專利名稱：：取代的*唑烷酮類和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的取代的噁唑烷酮類，涉及其制備方法，涉及其治療和/或預(yù)防疾病的用途和其在制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是血栓栓塞性病癥的藥物方面的用途。血液凝固是生物體的保護(hù)性機(jī)制，藉此可快速并可靠地"密封"血管壁中的缺陷。因此，失血能夠被避免或保持在最低限度。血管損傷之后的止血法主要受到凝固體系的影響，在該凝固體系中血漿蛋白的復(fù)雜反應(yīng)的酶促級(jí)聯(lián)被觸發(fā)。該過(guò)程涉及眾多的凝血因子，其中每種因子，一旦被活化，在每一情況下將最接近的非活性的前體轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚孕问?。在?jí)聯(lián)末期，發(fā)生可溶性纖維蛋白原向不溶性纖維蛋白的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致血塊形成。在血液凝固中，傳統(tǒng)上區(qū)分出內(nèi)在的和外來(lái)的體系，其終結(jié)于最終共同的反應(yīng)途徑。在此，由酶原因子X(jué)形成的因子X(jué)a具有關(guān)鍵作用，因?yàn)槠溥B接這兩條凝固途徑?；罨慕z氨酸蛋白酶Xa將凝血酶原分裂為凝血酶。就此而言，形成的凝血酶將纖維蛋白原分裂為纖維蛋白。該纖維蛋白單體隨后交聯(lián)導(dǎo)致形成血塊且由此止血。此外，凝血酶是血小板聚集的有效觸發(fā)劑，其也顯著促進(jìn)止血。止血受復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制支配。凝固體系不受控制的活化或活化過(guò)程的缺陷抑制可能導(dǎo)致形成局部血栓形成或脈管(動(dòng)脈、靜脈、淋巴管)或心室中的栓塞。這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的血栓栓塞病癥。此外，高凝固性可能全身性地(在消耗性凝血病的情況下)導(dǎo)致散布的血管內(nèi)凝固。血栓栓塞并發(fā)癥進(jìn)一步在微血管病的溶血性貧血、體外循環(huán)系統(tǒng)如血液透析、以及心臟瓣膜修復(fù)術(shù)中遇到。血栓栓塞病癥是大多數(shù)工業(yè)化國(guó)家中最常見(jiàn)的發(fā)病和死亡的起因[HeartDisease:ATextbookofCardiovascularMedicine,EugeneBraunwald，第5片反，1997，W.B.SaundersCompany,Philadelphia]。現(xiàn)有技術(shù)公知的抗凝血?jiǎng)?，即用于抑制或防止血液凝固的物質(zhì)，具有各種且常常重大的缺點(diǎn)。因此，在實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)很難且不能令人滿意地找到血栓栓塞病癥的有效治療方法或預(yù)防措施。對(duì)于血栓栓塞病癥的治療和預(yù)防，首先利用了肝素，其腸胃外或皮下給藥。由于更有利的藥物動(dòng)力學(xué)性能，目前日益優(yōu)選低分子量肝素；但是，這可能無(wú)法避免下文描述的肝素治療的公知缺點(diǎn)。因此，肝素是口服無(wú)效的并僅僅具有相對(duì)短的半衰期。由于肝素同時(shí)抑制凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的若干因素，該作用是沒(méi)有選擇性的。此外，存在出血的高風(fēng)險(xiǎn)，其中特別可能出現(xiàn)腦出血和胃腸道出血，并可能有血小板減少、藥物性脫發(fā)或骨質(zhì)疏松癥[Pschyrembel，KlinischesW6rterbuch[ClinicalDictionary],第257片反，1994，WalterdeGruyterVerlag，第610頁(yè)，keyword"heparin";RCmppLexikonChemie[R她ppChemicalEncyclopaedia]，1.5版本，1998，GeorgThiemeVerlagStuttgart,keyword"heparin"]。第二類抗凝血?jiǎng)┦蔷S生素K拮抗劑。這些包括例如，2，3-二氫-l，3-茚二酮，但特別是化合物如華法林、苯丙香豆素、雙羥香豆素和其它香豆素衍生物，其非選擇性地抑制肝臟中某些維生素K依賴性凝血因子的各種產(chǎn)物的合成。然而，由于作用的機(jī)理，活性起效非常緩慢(作用起效的等待時(shí)間36至48小時(shí))。所述化合物可口服給藥；但是，由于出血的高風(fēng)險(xiǎn)以及窄的治療指數(shù)，需要復(fù)雜的個(gè)體調(diào)整和觀察患者[J.Hirsch，J.Dalen，D.R.Anderson等，"Oralanticoagulants:Mechanismofaction,clinicaleffectiveness,andoptimaltherapeuticrange，，Chest2001，119，8S-21S;JAnsell，J.Hirsch，J.Dalen等，"Managingoralanticoagulantther鄰y，，Chest2001,119，22S-38S;P.S.Wells，A.M.Holbrook，N.R.Crowther等，"Interactionsofwarfarinwithdrugsandfood"Ann.Intern.Med.1994，121，676—683]。近來(lái)，已經(jīng)描述了治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病的新的療法。這一新的療法的目標(biāo)是抑制因子X(jué)a。根據(jù)因子X(jué)a在凝血級(jí)聯(lián)中起到的中心作用，因子X(jué)a是抗凝活性成分的最重要的革巴向之一[J.Hauptmann，J.Stiirzebecher，ThrombosisResearch1999,93，203;S.A.V.Raghavan，M.Dikshit，"Recentadvancesinthestatusandtargetsofantithromboticagents，，DrugsFut.2002，27，669-683;H.A.Wieland，V丄aux，D.Kozian，M.Lorenz，"Approachesinanticoagulation-Rationalesfortargetpositioning，，Curr.Opin.Investig.Drugs2003，4，264-271;U.J.Ries，W.Wienen，"Serineproteasesastargetsforantithrombotictherapy，，DrugsFut.2003，28，355-370丄._A.Linkins，J.I.Weitz，"Newanticoagulanttherapy，，A皿u.Rev.Med.2005，56，63-77;A.Casimiro-Garcia等，"ProgressinthediscoveryofFactorXainhibitors"ExpertOpin.Ther.Patents2006，15，119-145]。在此，已經(jīng)顯示了在動(dòng)物模型中有效作為因子X(jué)a抑制劑的各種化合物，既有肽的也有非肽的化合物。迄今為止，已知許多直接因子X(jué)a抑制劑[J.M.Walenga，W.P.Jeske，D.Hoppensteadt，J.Fareed，"FactorXaInhibitors:Todayandbeyond，，Curr.Opin.Investig.Drugs2003，4，272-281;J.Ruef，H.A.Katus，"Newantithromboticdrugsonthehorizon，，ExpertOpin.Investig.Drugs2003，12，781-797;M丄Qimn，J.M.Smallheer，"TheracetoanorallyactiveFactorXainhibitor:Recentadvances，，Curr.Opin.DrugDiscovery&Development2004，7，460-469]。在WO01/47919中描述了噁唑烷酮類作為非肽的低分子量因子X(jué)a抑制劑。對(duì)于抗血栓形成的藥物，治療廣度具有中心重要性用于凝固抑制的治療活性劑量與其中可能發(fā)生出血的劑量之間的區(qū)別應(yīng)該盡可能地大以使得在最低的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)實(shí)現(xiàn)最大治療活性。抗血栓形成活性成分的治療廣度取決于藥物給藥后的一天過(guò)程中活性成分的血漿水平變化。峰谷比，即藥物給藥后的最大水平和治療間隔終點(diǎn)的最小水平之間的比率，可以用作其量度。針對(duì)最佳的口服的抗血栓形成藥物，該峰谷比應(yīng)該盡可能小，使得可以通過(guò)減少的最大水平避免發(fā)生出血并且充分高的最小水平確保在整個(gè)治療間隔期間的抗血栓形成活性。因此，本發(fā)明的目的是提供新的供選擇的化合物，其對(duì)于控制人類和動(dòng)物的疾病，特別是血栓栓塞性病癥，具有可比較的或更好的活性和寬的治療學(xué)范圍。本發(fā)明提供下式的化合物8和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物，其中W表示下式的基團(tuán)其中#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，R4表示氫或C「Cf烷基，其中烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基、C「C^烷氧基和C3_C6-環(huán)烷基氧基，R5表示氫，羥基，C「Cf烷基，C「Cf烷氧基或C3_C6-環(huán)烷基氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C「Cf烷氧基和c3-c6-環(huán)烷基氧基，R6表示氫，羥基，C「Cf烷基，C「Cf烷氧基或C3_C6-環(huán)烷基氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C「Cf烷氧基和c3-c6-環(huán)烷基氧基，R7表示氫，C「Cf烷基或C3_C6-環(huán)烷基，其中C2_C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C「Cf烷氧基和c3-c6-環(huán)烷基氧基，R8表示氫，C「Cf烷基或C3_C6-環(huán)烷基，其中C2_C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C「Cf烷氧基和c3-c6-環(huán)烷基氧基，R9表示氫，C「Cf烷基或C3_C6-環(huán)烷基，其中C廠Cf烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，c3-c6-環(huán)烷基氧基，R1Q表示氫，CrC3_烷基或C3_C6-環(huán)烷基，其中C廠Cf烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，c3-c6-環(huán)烷基氧基，R11表示氫，羥基，CrC3-烷基，CrC3-烷氧基或C3_C6-環(huán)烷基氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，Cc3-c6-環(huán)烷基氧基，R12表示氫，CrC3_烷基或C3_C6-環(huán)烷基，其中C廠Cf烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，c3-c6-環(huán)烷基氧基，f表示氟，氯，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基，R3表示氫，氯，甲基，乙基，正丙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基甲基。如果式(I)所包括的下文提及的化合物并未已經(jīng)是鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物，則本發(fā)明化合物是式(I)的化合物和它們的鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物，式(I)所包括并具有下文提及的通式的化合物和它們的鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物，以及式(I)所包括并在下文中作為示例性實(shí)施方案提及的化合物和它們的鹽、溶劑合物和其鹽的溶劑合物。根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)形式(對(duì)映體、非對(duì)映體)存在。因此，本發(fā)明包括對(duì)映體或非對(duì)映體以及它們各自的混合物。從對(duì)映體和/或非對(duì)映體的此類混合物，可以以公知方式分離出立體異構(gòu)一致的組分。如果本發(fā)明化合物能夠以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形式。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還包括就其本身來(lái)說(shuō)并不適合于藥學(xué)應(yīng)用，但其可以例如用于分離或純化本發(fā)明化合物的^!.o本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸和苯甲酸的鹽。本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如且優(yōu)選，堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如f5鹽和鎂鹽)和銨鹽，衍生自氨或具有i-ie個(gè)碳原子的有機(jī)胺，例如且優(yōu)選，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。在本發(fā)明上下文中，溶劑合物是處于固體或液態(tài)的本發(fā)明化合物通過(guò)與溶劑分子配位形成配合物的那些形式。水合物是特定形式的溶劑合物，其中與水進(jìn)行配位。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的溶劑合物是水合物。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。術(shù)語(yǔ)"前藥"包括就其本身來(lái)說(shuō)可以是生物學(xué)活性的或非活性的，但在其于體內(nèi)停留時(shí)間期間轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物(例如以代謝t-c3-烷氧基和t-c3-烷氧基和「Cf烷氧基和t-c3-烷氧基和或水解方式)的化合物。本發(fā)明的范圍中，除非另外表示，取代基具有以下含義烷某本身和"烷(Alk)"和烷氧某中的"烷某"表示具有通常1至3個(gè)，優(yōu)選地1或2個(gè)碳原子的直鏈烷基，例如和優(yōu)選甲基，乙基和正丙基。^S^表示，例如和優(yōu)選甲氧基，乙氧基和正丙氧基。環(huán)烷某表示通常具有3-6個(gè)碳原子，優(yōu)選地3至5個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如和優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷某氧某表示通常具有3-6個(gè)碳原子，優(yōu)選地3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基氧基基團(tuán)，例如和優(yōu)選環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基和環(huán)己基氧基。在可能表示R1的基團(tuán)的式中，通過(guò)#標(biāo)記的線條終點(diǎn)不是碳原子或(^2基團(tuán)，而是結(jié)合到R1連接的原子的鍵的一部分。在碳原子的符號(hào)*是指該化合物關(guān)于在該碳原子處的構(gòu)型以對(duì)映體純的形式存在，其在本發(fā)明的范圍中被理解為指對(duì)映體過(guò)量大于90%(>90%ee)。優(yōu)選的是式(I)的化合物，和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物，其中R1表示下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，14表示氫，R5表示氫，羥基，C「Cf烷基或C「Cf烷氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和C「Cf烷氧基，R6表示氫，C「Cf烷基或C「Cf烷氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和C「Cf烷氧基，R8表示氫，C「Cf烷基或C3_C6-環(huán)烷基，其中C廠Cf烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和C「Cf烷氧基，R9表示氫，C「Cf烷基或C3_C6-環(huán)烷基，其中C廠Cf烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和C「Cf烷氧基，R1Q表示氫，CrC3_烷基或C3_C6-環(huán)烷基，其中C廠Cf烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和C「Cf烷氧基，R2表示氟或氯，R3表示氫，甲基或甲氧基甲基。還優(yōu)選的是式(I)的化合物，和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物，其中R1表示下式的基團(tuán)R10\N-或.0y射#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，w表示氫，R5表示氫，羥基或羥甲基，R6表示氫，甲基，羥甲基，2-羥基乙-1-基或2-羥基乙-1-氧基，Rs表示氫或甲基，R0表示氫或甲基，R1Q表示甲基，乙基或2-羥基乙-1-基，R2表示氟或氯，R3表示氫或甲基。還優(yōu)選的是式(I)的化合物，和其鹽、其溶劑合物和其鹽的溶劑合物，射R1表示下式的基團(tuán)FT、.0o射#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，R4是氫，R5是氫，羥基或羥甲基，Rs是羥甲基或2-羥基乙R2是氟或氯，N—#或N一弁12W是氫或甲基。還優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1表示下式的基團(tuán)其中#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，R4表示氫，R's表示氫，羥基或羥甲基，R6表示羥甲基，2-羥基乙-1-基或2-羥基乙-1-氧基。還優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1表示下式的基團(tuán)其中#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，14表示氫，RS表示氫，羥基或羥甲基。還優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1表示下式的基團(tuán)其中#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，R8表示氫或甲基，RS表示氫或甲基。還優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1表示下式的基團(tuán)射#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，Rw表示甲基，乙基或2-羥基乙-1-基，苯基]苯基]苯基]還優(yōu)選的是其中R2表示氟或氯的式(I)的化合物。特別優(yōu)選的是，其中R2表示氟的式(I)的化合物。還優(yōu)選的是其中R3表示氫的式(I)的化合物。還優(yōu)選的是其中R2表示氟和R3表示氫的式(I)的化合物。還特別優(yōu)選的是下式的化合物5-氯-N-({(5S)-3-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉_4_基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺,、、、\和其鹽，其溶劑合物和其鹽的溶劑合物?；衔锶鐚?shí)施例1中所述。還特別優(yōu)選的是下式的化合物5-氯-N-({(5S)-3-[2-氟-4-(2-氧代哌啶_1_基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺，>、、、\和其鹽，其溶劑合物和其鹽的溶劑合物?；衔锩枋鲇趯?shí)施例11中。還特別優(yōu)選的是下式的化合物5-氯-N-({(5S)-3-[2-氯-4-(3-氧代嗎啉_4_基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺，、、、、\代吡啶和其鹽，其溶劑合物和其鹽的溶劑合物?；衔锩枋鲇趯?shí)施例12中。還特別優(yōu)選的是下式的化合物5-氯-N-{[(5S)-3-{2-氟-4-[3-(羥甲基)-2-氧-1(2H)-基]苯基}_2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺、、、、\和其鹽，其溶劑合物和其鹽的溶劑合物?；衔锩枋鲇趯?shí)施例22中。在分開(kāi)給出的基團(tuán)定義中基團(tuán)的各個(gè)組合或優(yōu)選組合獨(dú)立于分別所給出的基團(tuán)14組合，也被其它組合的基團(tuán)定義替代。非常特別優(yōu)選的是，兩種或更多種上述優(yōu)選范圍的組合。本發(fā)明此外提供用于制備式(I)的化合物、或其鹽、溶劑合物或其鹽的溶劑合物的方法，其中在第一歩驟中，下式的化合物、、、、、\O與下式的化合物反應(yīng)(m)，其中R1、R2和R3具有以上給出的含義，以得到下式的化合物(IV)，其中W、I^和RS具有以上給出的含義，禾P，在第二歩驟中，該化合物在存在光氣或光氣等同物例如羰二咪唑(CDI)的情況下環(huán)化，以得到式(I)的化合物或下式的化合物(V),其中R1、R2禾口R3具有以上給出的含義，與下式的化合物反應(yīng)15CIG(VI),其中X表示鹵素，優(yōu)選地溴或氯，或羥基。如果羥基在所述方法過(guò)程中受到保護(hù)，例如通過(guò)甲硅烷基保護(hù)基保護(hù)，則這些保護(hù)基在所述方法[A]或[B]結(jié)束之后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法除去，例如通過(guò)與溶劑如四氫呋喃中的四丁基氟化銨反應(yīng)。通過(guò)使用乙腈/水梯度并添加有堿的反相柱上的色譜，特別是通過(guò)使用RP18PhenomenexLunaC18(2)柱和二乙胺作為堿，或者通過(guò)在有機(jī)溶劑中溶解所述鹽并用堿式鹽如碳酸氫鈉的水溶液提取(Ausschiltteln)，能夠獲得所述鹽的游離堿。本發(fā)明還提供了用于制備式(I)的化合物或其溶劑合物的方法，其中所述化合物的鹽或所述化合物的鹽的溶劑合物通過(guò)色譜法在向所述化合物添加堿的條件下轉(zhuǎn)化。方法[A]的第一步驟的反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在路易斯酸的存在下，優(yōu)選在室溫_溶劑回流的溫度范圍，在大氣壓下實(shí)施。惰性溶劑是例如極性非質(zhì)子溶劑，例如乙腈、丁腈、二氯甲烷或氯仿；優(yōu)選乙腈。路易斯酸是例如高氯酸鎂、三氟甲磺酸鐿(III)或三氯化鋁；優(yōu)選高氯酸鎂。方法[A]的第二步驟的反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在堿的存在下，優(yōu)選在室溫-溶劑回流的溫度范圍，在大氣壓下實(shí)施。惰性溶劑是例如極性非質(zhì)子溶劑，例如乙腈或丁腈。堿是例如強(qiáng)叔胺堿，例如4_N，N-二甲基氨基吡啶。優(yōu)選與N，N'-羰二咪唑作為碳酸等同物通過(guò)添加4_N，N-二甲基氨基吡啶作為堿反應(yīng)。如果在方法[B]中X是鹵素，則反應(yīng)通常在惰性溶劑中，任選地在堿的存在下，優(yōu)選在-3(TC至5(TC的溫度范圍，在大氣壓下實(shí)施。惰性溶劑是例如四氫呋喃，二氯甲烷，吡啶，二氧雜環(huán)己烷或二甲基甲酰胺，優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷。堿是例如三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉；優(yōu)選二異丙基乙胺。如果在方法[B]中X是羥基，則反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在脫水劑的存在下，任選地在堿的存在下，優(yōu)選在_301:至5(TC的溫度范圍，在大氣壓下實(shí)施。惰性溶劑是例如鹵代烴，如二氯甲烷或三氯甲烷，烴，如苯，硝基甲烷，二氧雜環(huán)己烷，二甲基甲酰胺或乙腈。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷或二甲基甲酰胺。在此，合適的脫水劑是例如，碳二亞胺，例如，N，N'-二乙基-，N，N，'-二丙基-，N，N'-二異丙基-，N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，N-環(huán)己基碳二亞胺-N'-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物，如羰二咪唑，或1，2-噁唑鎗化合物(Oxazoliumverbindung)，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎗(oxazolium)3_硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎗高氯酸鹽，或酰氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸轔，或0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽(HBTU)，2-(2-氧代+(2H)-吡啶基)_1，1，3，3-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(TPTU)或0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽(HATU)，或1-羥基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑_1_基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸轔(BOP)，或N-羥基琥珀酰亞胺，或它們與堿的混合物。堿是例如堿金屬碳酸鹽，例如，碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機(jī)堿，例如三烷基胺例如三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺。與HATU或與EDC的縮合優(yōu)選在HOBt存在下實(shí)施。通式(II)和(VI)的化合物是已知的或者能夠由已知的方法從相應(yīng)起始化合物合成。其中式R1的基團(tuán)經(jīng)氮原子連接至苯環(huán)的式(III)的化合物是已知的或可以通過(guò)如下來(lái)制備將下式的化合物(vn),其中R2和R3具有以上給出的含義，與下式的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R4，R5，R6，R10和R11具有以上給出的含義。反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在存在銅(I)鹽、堿和二胺配體的情況下，優(yōu)選地在60°C到溶劑回流的溫度范圍，在大氣壓下進(jìn)行。惰性溶劑例如是非質(zhì)子溶劑，如甲苯，二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃或二甲基甲酰胺；優(yōu)選的是二氧雜環(huán)己烷。銅(I)鹽例如是碘化銅(I)，氯化銅(I)或氧化銅(I);優(yōu)選的是碘化銅(I)。堿例如是磷酸鉀，碳酸鉀或碳酸銫；優(yōu)選的是磷酸鉀。二胺配體例如是1，2-二胺，如N，N'-二甲基亞乙基二胺或1，2-二氨基環(huán)己烷；優(yōu)選的是N，N'-二甲基亞乙基二胺。式(VII)，(Villa)，(VIIIb)，(VIIIc)，(VIIId)禾P(VIIIe)的化合物是已知的或可以通過(guò)已知的方法從相應(yīng)起始化合物合成?？晒┻x擇的方法中，上述合成中的式(VII)的化合物可以用下式的化合物替代其中I^和RS具有以上給出的含義。反應(yīng)后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件進(jìn)行芐基的氫解除去作用，以得到式(III)的化合物。反應(yīng)實(shí)例在實(shí)施例中給出。式(IX)的化合物是已知的或可以通過(guò)已知的方法從相應(yīng)起始化合物合成。其中式R1的基團(tuán)是飽和并且經(jīng)碳原子連接至苯環(huán)的式(III)的化合物是已知的或可以通過(guò)如下來(lái)制備在第一步驟中，將下式的化合物(V川f)(viiig)(viiih)其中17，18和112具有以上給出的含義與強(qiáng)堿和鋅鹽反應(yīng)，和，在第二步驟中，不進(jìn)行預(yù)先的分離，將該中間體與式(IX)的化合物和鈀配合物反應(yīng)，禾P，在第三步驟中，以氫解方式使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件除去芐基。第一步驟的反應(yīng)通常在惰性溶劑中，優(yōu)選地在-301:到ot:的溫度范圍，在大氣壓下進(jìn)行。第二步驟的反應(yīng)通常進(jìn)行在惰性溶劑中，優(yōu)選地在室溫到溶劑回流的溫度范圍，在大氣壓下進(jìn)行。用于這兩個(gè)反應(yīng)步驟的惰性溶劑例如是醚，如四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷或l，2-二甲氧基乙烷，任選地與烴例如己烷混合；優(yōu)選的是四氫呋喃。強(qiáng)堿例如是仲丁基鋰，叔丁基鋰，二異丙基氨基化鋰或六甲基二硅氮烷鋰；優(yōu)選的是仲丁基鋰。鋅鹽例如是氯化鋅。18鈀配合物從鈀化合物和配體原位形成。合適的鈀化合物例如是乙酸鈀(II)，氯化鈀(II)，雙(三苯膦)氯化鈀(II)，四(三苯膦)鈀(O)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(0);優(yōu)選的是雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)。配體例如是2-二環(huán)己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基，聯(lián)萘基或N-雜環(huán)碳烯配體；優(yōu)選的是2-二環(huán)己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基。式(VIIIf)，(VIIIg)和(VIIIh)的化合物是已知的或可以通過(guò)已知的方法從相應(yīng)起始化合物合成。其中式R1的基團(tuán)是不飽和的并且經(jīng)碳原子連接至苯環(huán)的式(III)的化合物是已知的或可以通過(guò)如下來(lái)制備在第一步驟中，將下式的化合物其中W具有以上給出的含義，和，在第二步驟中，除去芐氧基羰基保護(hù)基，以獲得式(III)的化合物。第一步驟的反應(yīng)通常在惰性溶劑中，任選地在存在少量水的情況下，在堿和鈀催化劑的存在下，和任選地在存在配體的情況下，優(yōu)選地從4(TC到溶劑回流的溫度范圍中在大氣壓下進(jìn)行。惰性溶劑例如是醚，如四氫呋喃，二氧雜環(huán)己烷或1，2-二甲氧基乙烷；優(yōu)選的是1，2-二甲氧基乙烷。堿例如是碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫；優(yōu)選的是2摩爾濃度的碳酸鈉水溶液。鈀化合物例如是乙酸鈀(II)，氯化鈀(II)，雙(三苯膦)氯化鈀(II)，四(三苯膦)鈀(0);優(yōu)選的是四(三苯膦)鈀(0)。配體例如是水解穩(wěn)定的膦配體，如三苯膦。第二步驟的反應(yīng)通常在惰性溶劑中，在酸的存在下，優(yōu)選地在從(TC到室溫的溫度范圍在大氣壓下進(jìn)行。惰性溶劑/酸混合物例如是二氧雜環(huán)己烷中的鹽酸或二氯甲烷中的三氟乙酸。優(yōu)選的是在室溫的二氧雜環(huán)己烷中的鹽酸。式(X)和(Villi)的化合物是已知的或可以通過(guò)已知的方法從相應(yīng)起始化合物合成。其中R2和R3具有以上給出的含義與下式的化合物反應(yīng)19可供選擇的方法中，式(III)的化合物可以通過(guò)如下來(lái)制備還原下式化合物中的硝基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中1^、12和13具有以上給出的含義。該反應(yīng)通常使用還原劑在惰性溶劑中，優(yōu)選在室溫至溶劑回流的溫度范圍，在大氣壓至3巴實(shí)施。還原劑是例如披鈀活性碳和氫氣、二氯化錫、或三氯化鈦；優(yōu)選披鈀活性碳和氫氣或二氯化錫。惰性溶劑是例如醚，如乙醚，甲基叔丁基醚，l，2-二甲氧基乙烷，二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇，烴，如苯，二甲苯，甲苯，己烷，環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或吡啶；優(yōu)選溶劑是甲醇，乙醇，異丙醇或在二氯化錫的情況下，二甲基甲酰胺。式(XI)的化合物是已知的或可以通過(guò)已知的方法從相應(yīng)起始化合物合成。式(V)的化合物是已知的或可以通過(guò)如下來(lái)制備除去下式化合物中的酞酰亞胺保護(hù)基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R、f和lf具有以上給出的含義。反應(yīng)通常使用甲胺水溶液或水合肼在乙醇中的溶液，優(yōu)選地使用甲胺水溶液在溶劑回流時(shí)在大氣壓下進(jìn)行。式(XII)的化合物是已知的，可以如以下方法[A]所述的從相應(yīng)環(huán)氧化物制備或可以通過(guò)已知方法從相應(yīng)起始化合物合成。根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備可以如以下合成方案闡述方案1根據(jù)本發(fā)明的化合物具有不可預(yù)見(jiàn)的有用的藥理學(xué)活性譜。因此它們適合于用作用于治療和/或預(yù)防人類和動(dòng)物疾病的藥物。根據(jù)本發(fā)明的化合物是凝血因子X(jué)a的抑制劑，特別是用作抗凝劑。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有有利的物理化學(xué)性能和大的治療學(xué)廣度，這有利于其治療學(xué)應(yīng)用。本發(fā)明此外提供根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防病癥，優(yōu)選地血栓栓塞性病癥和/或血栓栓塞性并發(fā)癥的用途。"血栓栓塞病癥"在本發(fā)明意義上特別地是病癥如伴隨著ST段抬高(STEMI)和沒(méi)有ST段抬高(非STEMI)的心肌梗死、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈介入如血管成形術(shù)或主冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再閉合(Reokklusion)和再狹窄、周邊動(dòng)脈阻塞疾病、肺栓塞、重度靜脈血栓形成和腎靜脈血栓形成、暫時(shí)的缺血性發(fā)病以及血栓形成的和血栓栓塞的中風(fēng)。因此，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)還適合于在具有急性、間歇性、或持續(xù)性心律不齊(例如心房纖維性顫動(dòng))的患者和正遭受心臟復(fù)律的患者以及具有心臟瓣膜病癥或具有人造心臟瓣膜的患者中預(yù)防和治療心原性的血栓栓塞，例如腦局部缺血、中風(fēng)和全身性血栓栓塞血栓栓塞并發(fā)癥還發(fā)生于微血管病的溶血性貧血、體外循環(huán)系統(tǒng)如血液透析和心臟瓣膜修復(fù)術(shù)中。此外，本發(fā)明化合物還適合于預(yù)防和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的血管病癥和炎性病癥，例如運(yùn)動(dòng)機(jī)構(gòu)的風(fēng)濕性病癥，并另外還用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏病。此外，本發(fā)明化合物可以用于抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的形成，用于微血管病、年齡相關(guān)的斑點(diǎn)退化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和其它微血管病癥，以及用于預(yù)防和治療血栓栓塞并發(fā)癥，例如靜脈血栓栓塞，用于腫瘤患者，特別是正經(jīng)歷大型外科手術(shù)或者化學(xué)或放射療法的那勝。此外，本發(fā)明化合物還適合于預(yù)防和/或治療肺動(dòng)脈高血壓。術(shù)語(yǔ)"肺動(dòng)脈高血壓"包括某些形式的肺動(dòng)脈高血壓。可被提及的實(shí)例是肺高動(dòng)脈壓，與左心病癥相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓，與肺部病癥相關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓和/或由于慢性血栓栓塞(CTEPH)的缺氧和肺動(dòng)脈高血壓。術(shù)語(yǔ)"肺動(dòng)脈高血壓"包括某些形式的肺動(dòng)脈高血壓，如通過(guò)WorldHealthOrganization(WHO)(ClinicalClassificationofPulmonaryHypertension,威尼斯2003)所確認(rèn)。"肺動(dòng)脈高血壓"包括自發(fā)的肺動(dòng)脈高血壓(IPAH，過(guò)去還稱為原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓)，家族性肺動(dòng)脈高血壓(FPAH)以及相關(guān)性肺動(dòng)脈高血壓(APAH)，其與膠原酶(Kollagenoses)有關(guān)，先天性的系統(tǒng)性肺Shuntvitien，門(mén)靜脈高壓癥，HIV感染，特定藥品和藥劑的攝取，伴隨著其它病癥(甲狀腺病癥、糖原儲(chǔ)存病癥、戈謝病(MorbusGaucher)、遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Teleangietasy)、血紅蛋白病(Hamoglobinopathien)、脊髓增生病、脾切除術(shù))，伴隨著具有顯著靜脈毛細(xì)管作用的病癥，例如肺靜脈閉塞病癥和肺毛細(xì)管血紅蛋白病，以及新生嬰兒的持續(xù)性肺動(dòng)脈高血壓。與左心病癥有關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓包括患病的左心房或心室以及二尖瓣的或主動(dòng)脈的瓣膜缺陷。與肺病癥和/或缺氧有關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓包括慢性梗阻性肺病癥、間質(zhì)肺病癥、睡眠呼吸暫停綜合征、肺泡換氣過(guò)低、慢性高山病和內(nèi)在缺陷。由于慢性血栓栓塞造成的肺動(dòng)脈高血壓(CTEPH)包括肺動(dòng)脈近端的血栓栓塞閉塞、肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端的血栓栓塞閉塞和非血栓形成的肺栓塞(腫瘤、寄生蟲(chóng)、外來(lái)體)。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防與結(jié)節(jié)病、組織細(xì)胞增多病X和淋巴管瘤病(Lymphangiomatosis)有關(guān)的肺動(dòng)脈高血壓。此外，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)還可以適合于治療肺和肝纖維組織形成。此外，本發(fā)明化合物還可以適用于治療和/或預(yù)防膿毒癥(或敗血病)、全身性炎性綜合征(SIRS)、膿毒性器官功能障礙、膿毒性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸困難綜合征(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、膿毒性休克、DIC(彌漫性血管內(nèi)凝血或消耗性凝血病)和/或膿毒性器官衰竭。"膿毒癥"定義為存在感染和全身性炎性響應(yīng)綜合征(以下稱為"SIRS")。SIRS發(fā)生與感染、以及其它狀態(tài)如損傷、燒傷、休克、手術(shù)、局部缺血、胰腺炎、復(fù)蘇(Reanimation)或腫瘤有關(guān)。ACCP/SCCMConsensusConferenceCommittee自1992的定義(CritCareMed221992;20:864-874)描述了診斷癥狀和用于診斷"SIRS"所需的測(cè)量參數(shù)(尤其是體溫變化、提高的心率、呼吸困難和變化的血像)。后來(lái)的(2001)SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SISInternationalS印sisDefinitionsConference基本上保留了所述標(biāo)準(zhǔn)，但進(jìn)行了細(xì)節(jié)的微調(diào)(Levy等，CritCareMed2003;31:1250-1256)。在膿毒癥的過(guò)程中，可能有伴隨著在不同器官中形成微血栓和繼發(fā)性出血性并發(fā)癥的凝固體系的泛發(fā)性活化(彌漫性血管內(nèi)凝血或消耗性凝血病，以下稱為"DIC")。此外，可能有伴隨著脈管增加的滲透性以及液體和蛋白滲出進(jìn)入血管外腔的內(nèi)皮損傷。隨著膿毒癥發(fā)展，可能有器官衰竭(例如腎衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)缺陷和/或心血管衰竭)或多器官衰竭。"膿毒性休克"表示需要治療的低血壓發(fā)作，該低血壓推動(dòng)其它器官損傷并且與預(yù)后惡化有關(guān)。病原體可以是細(xì)菌(Bakterien)(革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性)、真菌、病毒和/或真核生物。引入點(diǎn)或原發(fā)性感染可以是例如肺炎、尿路感染或腹膜炎。感染可能但并不一定地與菌血癥有關(guān)。DIC和/或SIRS可能在膿毒癥過(guò)程中，以及由于手術(shù)、腫瘤疾病、燒傷或其它損傷而出現(xiàn)，在DIC中，在受損內(nèi)皮細(xì)胞表面、外來(lái)體表面或受損的血管外組織的表面上存在凝血體系的大量活化。結(jié)果，在多個(gè)器官的小脈管中存在凝固，伴隨著相關(guān)的缺氧和后續(xù)的器官功能障礙。其次，存在凝血因子(例如因子X(jué)、凝血酶原和纖維蛋白原)和血小板消耗，這降低了血液凝固的能力并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的出血。膿毒癥的治療首先由隨后的消除感染性起因組成，例如通過(guò)手術(shù)的病灶改造和抗生作用。其次，其在于受影響器官系統(tǒng)的臨時(shí)性密集醫(yī)療援助。該疾病的多個(gè)階段的治療已經(jīng)例如描述于以下出版物中(Dellinger等人，CritCareMed2004;32:858-873)。對(duì)于DIC，沒(méi)有經(jīng)證實(shí)的奏效治療。本發(fā)明還提供了包括至少一種本發(fā)明化合物和一種或多種其它活性成分，特別是用于治療和/或預(yù)防上述病癥的其它活性成分的藥物。示例性和優(yōu)選的活性成分組合是抗生素治療多種抗生素或抗真菌藥劑組合是合適的，作為計(jì)劃的治療(在存在微生物診斷之前)或作為特異性治療。液體治療例如晶質(zhì)或膠態(tài)液體。*血管加壓藥例如正腎上腺素(Nor印in印hrin)、多巴胺或加壓素影響收縮力的治療例如多巴酚丁胺皮質(zhì)類固醇例如氫化可的松或氟氫可的松重組的人活化蛋白質(zhì)CXigris血液產(chǎn)品例如紅血球濃縮物、血小板濃縮物、促紅細(xì)胞生成因子或新鮮冰凍血漿在膿毒癥引起的急性肺損傷(ALI)或急性呼吸困難綜合征(ARDS)的情況下人工換氣例如允許性高碳酸血癥、降低的潮氣量鎮(zhèn)靜、止痛和神經(jīng)肌肉阻斷鎮(zhèn)靜例如地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖或丙泊酚。類阿片例如芬太尼、氫嗎啡酮、嗎啡、哌替啶或瑞芬太尼。NSAID:例如酮咯酸、布洛芬或?qū)σ阴０被?。神?jīng)肌肉阻斷例如泮庫(kù)溴銨(Pancuronium)葡萄糖控制例如胰島素、葡萄糖腎臟替代方法例如連續(xù)的靜脈-靜脈血液過(guò)濾(Hamofiltration)或間歇性的血液透析。用于腎保護(hù)的低劑量多巴胺?？鼓?jiǎng)├缬糜谘ㄐ纬深A(yù)防或腎臟替代方法，例如未分級(jí)的肝素、低分子量肝素、類肝素、水蛭素、比伐盧定或阿加曲班。碳酸氫鹽治療應(yīng)激性潰瘍預(yù)防例如H2-受體抑制劑、抗酸劑此外，本發(fā)明化合物還可以用于防止體外凝固，例如用于保存血液和血漿產(chǎn)品，用于清潔/預(yù)處理導(dǎo)液管和其它醫(yī)療輔助品和儀器，用于涂布體內(nèi)或體外使用的醫(yī)療輔助品和儀器的合成表面或用于包括因子X(jué)a的生物樣品。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物用來(lái)治療和/或預(yù)防病癥，特別是以上提及的病癥的用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防病癥(特別是以上提及的病癥)的藥物的用途。本發(fā)明還提供了使用抗凝固有效量的本發(fā)明化合物用來(lái)治療和/或預(yù)防病癥(特別是以上提及的病癥)的方法。本發(fā)明此外提供了預(yù)防體外血液，特別是庫(kù)血或包含因子X(jué)a的生物標(biāo)本，凝固的方法，該方法特征為添加抗凝有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。本發(fā)明此外提供如下的組合[(X301]A)式(I)的化合物與B)其它藥學(xué)活性成分，特別是血小板凝聚抑制劑，抗凝劑，溶血纖維蛋白藥，降脂物質(zhì)，冠狀動(dòng)脈治療劑和/或血管擴(kuò)張劑。"組合"在本發(fā)明范圍內(nèi)將被理解為不僅包括包含所有組分(所謂的固定組合)和組合包裝(包含彼此分開(kāi)的組分)的給藥形式，還包括同時(shí)地或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥的組分(當(dāng)它們用于預(yù)防和/或治療同樣疾病時(shí))。還可以彼此合并兩種或更多種活性成分，這些也均是兩種或多組分的組合。用于組合的單獨(dú)的活性成分是文獻(xiàn)中已知的，且大多數(shù)是市售可得的。血小板凝聚抑制劑例如是乙酰水楊酸(例如阿司匹林)，噻氯匹定(Ticlid)，氯吡格雷(Plavix)和普拉格雷，或整聯(lián)蛋白拮抗劑，例如糖蛋白_1113/1113拮抗齊1]，例如阿昔單抗，依替巴肽，替羅非班，拉米非班，來(lái)達(dá)非班和夫雷非班?？鼓挠行镔|(zhì)(抗凝劑)例如是肝素(UFH)，低分子量肝素(NMH)，例如亭扎肝素，舍托肝素，帕肝素，那屈肝素，阿地肝素，依諾肝素，瑞維肝素，達(dá)肝素，達(dá)那肝素，AVE5026(Sanofi-Aventis，CompanyPresentation2008，2月12日)，M118(MomentaPharmaceuticalsInc.，PressRelease2008，2月14日)，0RG42675(Orga麗InternationalInc.,CompanyWorldWideWebsite2007，四月)，和直接凝血酶抑制因子(DTI)直接凝血酶抑制因子是，例如Exanta(希美加群)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>Rendix(達(dá)比加群)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>AZD_0837[AstraZenecaAnnualR印ort2006，2007年3月19日]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>SSR-182289A[JLorrain等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2003，304，567-574;J-MAltenburger等人，Bioorg.Med.Chem.2004，12，1713-1730]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>TGN-167[S.Combe等人，Blood2005，106，摘要1863(ASH2005)]*N_[(芐氧基)羰基]-L-苯丙氨酰-N-[(lS)-l-(二羥基(dihydroxylboryl))-4-甲氧基丁基]_D_脯氨酸酰胺[WO2005/084685]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>索非加群[WHODrugInformation2007，21，77]H2N,MCC-977[MitsubishiPharmawebsitepipeline2006,2006-7-25]MPC-0920[PressRelease:"MyriadGeneticsBeginsPhase1TrialofAnti_ThrombinDrugMPC_0920，，，MyriadGeneticsInc，2006_5_02]血纖維蛋白溶解酶原活化劑(溶栓劑/溶解血纖維蛋白劑)例如是組織血纖維蛋白溶解酶原活化劑(t-PA)，鏈激酶，瑞替普酶和尿激酶。降脂物質(zhì)特別地為服6-&^(3-羥基-3_甲基戊二?；?輔酶A)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀(美降脂；US4，231，938)，辛伐他汀(舒降之；US4，444，784)，普伐他汀(普拉固；US4，346，227)，氟伐他汀(來(lái)適可；US5，354，772)和阿托伐他汀(立普妥；US5，273，995)。冠狀動(dòng)脈治療劑/血管擴(kuò)張劑特別地為ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如卡托普利，賴諾普利，依那普利，雷米普利，西拉普利，貝那普利，福辛普利，喹那普利和培哚普利，或All(血管緊張素II)受體拮抗體，例如恩布沙坦(US5，863，930)，氯沙坦，纈沙坦，厄貝沙坦，坎地沙坦，依普羅沙坦和替米沙坦，或P-腎上腺素能受體拮抗劑，例如卡維地洛，阿普洛爾，比索洛爾，醋丁洛爾，阿替洛爾，倍他洛爾，卡替洛爾，美托洛爾，納多洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，心得安和噻嗎洛爾，或a-卜腎上腺素能受體拮抗劑，例如哌唑嗪，布那唑嗪，多沙唑嗪和特拉唑嗪，或利尿劑，例如氫氯噻嗪，腹安酸，布美他尼，吡咯他尼，托拉塞米，阿米洛利和雙肼屈嗪，或鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米和地爾硫卓，或二氫吡啶衍生物，例如彌新平(心痛定)和尼群地平(Bayotensin)，或硝基制劑，例如異山梨醇5-單硝酸酯，二硝酸異山梨酯和甘油三硝酸酯，或引起增加環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的物質(zhì)，例如可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的剌激劑(W098/16223，W098/16507，W098/23619，W000/06567，W000/06568，W000/06569，W000/21954，W000/66582，W001/17998，W001/19776，W001/19355，W001/19780，W001/19778，W007/045366，W007/045367，W007/045369，W007/045370，W007/045433)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物，其包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，通常連同一種或多種惰性無(wú)毒的、藥學(xué)上合適的助劑，和涉及其用于上述目的的用途。本發(fā)明此外提供藥物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種用于上述組合的其它活性成分，特別地用于治療和/或預(yù)防上述病癥。本發(fā)明化合物可以全身地和/或局部地作用。為此目的，它們可以以合適的方式給藥，例如，通過(guò)日服的、腸胃外的、經(jīng)肺的、經(jīng)鼻的、舌下的、經(jīng)舌的、經(jīng)面頰的、直腸的、真皮的、透皮的、結(jié)膜的、耳部的途徑或者作為植入物或移植片固定模。本發(fā)明化合物可以以適用于這些給藥途徑的給藥形式給藥。適合于口服給藥的是按照現(xiàn)有技術(shù)起作用并迅速地和/或以改性的方式遞送本發(fā)明化合物的給藥形式，其含有處于晶體和/或非晶態(tài)和/或溶解形式的本發(fā)明化合物，例如，片劑(未包衣或包衣片劑，例如具有腸溶包衣或者不能溶解或延遲溶解并控制本發(fā)明化合物釋放的包衣)、在口中迅速崩解的片劑、或薄膜/糯米紙囊劑(Oblate)、薄膜/凍干劑(Lyophilisate)、膠囊(例如硬的或軟的明膠膠囊)、糖衣片劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。可以進(jìn)行腸胃外給藥而繞開(kāi)吸收步驟(例如靜脈內(nèi)的、動(dòng)脈內(nèi)的、心內(nèi)的、脊柱內(nèi)的或者腰髓內(nèi)的)或者包括吸收步驟(例如肌內(nèi)的、皮下的、皮內(nèi)的、透皮的或者腹內(nèi)的)。適合于腸胃外給藥的給藥形式尤其是為溶液、懸浮液、乳劑、凍干劑或無(wú)菌粉劑形式的用于注射和輸注的制劑。例如，適合于其它給藥途徑的是用于吸入的藥物形式(尤其是粉劑吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑；經(jīng)舌、舌下或經(jīng)面頰給藥的片劑、薄膜/糯米紙囊劑或膠囊、栓劑、用于耳朵或眼睛的制劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、振蕩合劑(Schilttelmixture))、親脂性懸浮液、軟膏、霜?jiǎng)?、?jīng)皮治療體系(例如貼劑)、乳液、糊劑、泡沫、撲粉、植入物或移植片固定模。優(yōu)選口服或腸胃外給藥，尤其是口服給藥。本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼋o藥形式。這可以以其本身已知的方式，通過(guò)與惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上適合的助劑混合而進(jìn)行。這些助劑尤其包括載體(例如且優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑(例如且優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨聚糖油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、色料(Farbstoffe)(例如無(wú)機(jī)顏料，例如氧化鐵)和味道和/或氣味遮蔽劑。通常證明有利的腸胃外給藥的給藥量是大約0.00l-5mg/kg體重，優(yōu)選大約0.01-lmg/kg體重，以實(shí)現(xiàn)有效的結(jié)果。口服給藥劑量為大約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選大約0.01-20mg/kg體重，且非常特別優(yōu)選0.l-10mg/kg體重。然而在合適時(shí)，背離所述量可能是必要的，特別是隨體重、給藥途徑、個(gè)體對(duì)于活性成分的響應(yīng)、制劑的性質(zhì)和進(jìn)行給藥的時(shí)間或間隔而變化。因此，在有些情況中小于上述最低量可能就是足夠的，而在其它情況下必須超過(guò)所述上限。倘若給藥較大的量，可能可取的是將其在一天中分為多個(gè)單獨(dú)劑量。以下示例性實(shí)施方案舉例說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明并不局限于所述實(shí)施例。除非另外指出，否則在以下測(cè)試和實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)是重量百分比；份數(shù)是重量份數(shù)。用于液體/液體溶液的溶劑比率、稀釋比率和濃度數(shù)據(jù)在每一情況下基于體積。A.實(shí)施例DCDCIDMFDMS0dd.Th.EDC66eq.ESIhHATUHPLC1X-MSminMS薄層色譜法直接化學(xué)離子化(在MS中)N，N-二甲基甲酰胺二甲基亞砜天理論(產(chǎn)率的)N'-(3-二甲基氨基丙基)-^乙基碳二亞胺XHC1對(duì)映體過(guò)量電噴射離子化(在MS中)小時(shí)0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'高壓高效液相色譜液相色譜偶聯(lián)的質(zhì)譜分鐘質(zhì)譜四甲基脲鎗六氟磷酸鹽28NMR核磁共振譜法RP反相(HPLC中)RT室溫Rt保留時(shí)間(HPLC中)THF四氫呋喃LC-MS和HPLC法方法1:儀器HP1100，具有DAD探測(cè)；柱:Kromasil100RP_18，60毫米x2.1毫米，3.5微米；流動(dòng)相A:5毫升的高氯酸(70%)/升的水，流動(dòng)相B:乙腈；梯度0分鐘2%B—0.5分鐘2%B—4.5分鐘90%B—6.5分鐘90%B—6.7分鐘2%B—7.5分鐘2%B;流速0.75毫升/分鐘；柱溫:30。C;UV探測(cè):210納米。方法2:儀器HP1100，具有DAD探測(cè)；柱Kromasil100RP_18，60毫米x2.1毫米，3.5微米；流動(dòng)相A:5毫升的高氯酸(70%)/升的水，流動(dòng)相B:乙腈；梯度0分鐘2%B—0.5分鐘2%B—4.5分鐘90%B—9分鐘0%B—9.2分鐘2%B—10分鐘2%B;流速0.75毫升/分鐘；柱溫:30。C;UV探測(cè):210納米。方法3:MS儀器類型MicromassZQ;HPLC儀器類型WatersAlliance2795;柱Phe謹(jǐn)e證Sy證gi2uHydro-RPMercury20毫米x4毫米；流動(dòng)相A:1升的水+0.5毫升的50%甲酸，流動(dòng)相B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘90%A—2.5分鐘30%A—3.0分鐘5%A—4.5分鐘5%A;流速0.0分鐘1毫升/分鐘，2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐5(TC;UV探測(cè)210納米。方法4:MS儀器類型MicromassZQ;HPLC儀器類型HPIIOO系列；UVDAD;柱PhenomenexGemini3y30毫米x3.00毫米；流動(dòng)相A:1升的水+0.5毫升的50%甲酸，流動(dòng)相B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘90%A—2.5分鐘30%A—3.0分鐘5%A—4.5分鐘5%A;流速0.0分鐘1毫升/分鐘，2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐:50。C;UV探測(cè):210納米。方法5:儀器MicromassQuattroLCZ，具有HPLCAgilent系歹lj1100;柱PhenomenexGemini3y30毫米x3.00毫米；流動(dòng)相A:1升的水+0.5毫升的50%甲酸，流動(dòng)相B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘90%A—2.5分鐘30%A—3.0分鐘5%A—4.5分鐘5%A;流速0.0分鐘1毫升/分鐘，2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐5(TC;UV探測(cè)208-400納米。方法6:儀器MicromassPlatformLCZ，具有HPLCAgilent系列1100;柱ThermoHyPURITYAquastar3ii50毫米x2.1毫米；流動(dòng)相A:1升的水+0.5毫升的50%甲酸，流動(dòng)相B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘100%A—0.2分鐘100%A—2.9分鐘30%A—3.1分鐘10%A—5.5分鐘10%A;爐5(TC;流速0.8毫升/分鐘；UV探測(cè)210納米。方法7:儀器HP1100，具有DAD探測(cè)；柱Kromasil100RP_18，60毫米x2.1毫米，3.5微米；流動(dòng)相A:5毫升的高氯酸(70%)/升的水，流動(dòng)相B:乙腈；梯度Omin2%B—0.5min2%B—4.5min90%B—15min90%B—15.2min2%B—16min2%B;流速0.75毫升/分鐘；柱溫:30。C;UV探測(cè):210納米。方法8:MS儀器類型WatersZQ;HPLC儀器類型WatersAlliance2795;柱PhenomenexOnyxMonolithicC18，100毫米x3毫米；流動(dòng)相A:1升的水+0.5毫升的50%甲酸，流動(dòng)相B:1升的乙腈+0.5毫升的50%甲酸；梯度0.0分鐘90%A—2分鐘65%A—4.5分鐘5%A—6分鐘5%A;流速:2毫升/分鐘；爐40。C;UV探測(cè):210納米。方法9:儀器MicromassGCT，GC6890;柱RestekRTX-35MS，30米x250微米X0.25微米；恒定的氦流量0.88毫升/分鐘；爐6(TC;入口25(TC;梯度6(TC(保持0.30分鐘)，50°C/分鐘一120°C，16°C/分鐘一250°C，30°C/分鐘一300°C(保持1.7分鐘)。方法IO:儀器:MicromassGCT，GC6890;柱:RestekRTX-35,15米x200微米x0.33微米；恒定的氦流量0.88毫升/分鐘；爐7(TC;入口25(TC;梯度7(TC，30°C/分鐘—310°C(保持3分鐘)。方法11:柱GROM-SIL1200DS-4HE，10iiM，250毫米x30毫米；流速50毫升/分鐘；流動(dòng)相和梯度程序乙腈/0.1%含水甲酸10:90(0-3分鐘)，乙腈/0.1%含水甲酸10:90—95:5(3-27分鐘)，乙腈/0.1%含水甲酸95:5(27-34分鐘)，乙腈/0.1%含水甲酸10:90(34-38分鐘);溫度:22。C;UV探測(cè):254納米。原材料實(shí)施例1A5-氯噻吩-2-甲酰氯137毫升(1.57摩爾)的草酰二氯被添加到51.2克(0.315毫摩爾)的5-氯噻吩_2-羧酸在307毫升二氯甲烷中的懸浮體。在添加2滴DMF以后，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5小時(shí)。溶劑和過(guò)量草酰氯然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去。殘余物在減壓下蒸餾。產(chǎn)物在74-7『C和4-5毫巴壓力沸騰。這產(chǎn)生50.5克(理論值的87%)的油，其在冷凍機(jī)中存儲(chǔ)時(shí)固化。力-NMR(400MHz，CDC13，S/卯m):7.79(d，1H)，703(d，1H)。GC/MS(方法9):Rt=5.18分鐘。MS(EI+，m/z):180/182/184(235C1/37C1)M+。實(shí)例例2A5-氯噻吩-2-羧酸-((S)-2，3-二羥基丙基)_酰胺(來(lái)自C.R.Thomas，BayerHealthCareAG，DE-10300111-A1(2004))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在13_15°C，461克(4.35摩爾)的碳酸氫鈉和350克(3.85摩爾)的(2S)_3_氨基丙烷-l，2-二醇鹽酸鹽最初裝入2.1升的水中并且添加950毫升的2-甲基四氫呋喃。通過(guò)在15-18t:冷卻，在180毫升的甲苯中535克(2.95摩爾)的5-氯噻吩-2-甲酰氯(來(lái)自實(shí)施例1A的化合物)在兩小時(shí)期間內(nèi)滴加到該混合物。用于后處理，分離各相和總共1.5升的甲苯在多個(gè)步驟中添加至有機(jī)相。沉淀物產(chǎn)物抽吸濾出，用乙酸乙酯洗滌和干燥。這產(chǎn)生593.8克(理論值的92%)的產(chǎn)物。實(shí)施例3A5-氯噻吩-2-羧酸-((S)-3-溴_2_羥丙基)-酰胺(來(lái)自C.R.Thomas,BayerHealthCareAG，DE-10300111-A1(2004))在21_26°C，301.7毫升的33%的溴化氫在乙酸中的溶液在30分鐘期間內(nèi)添加到100克(0.423摩爾)來(lái)自實(shí)施例2A的化合物在250毫升的冰醋酸中的懸浮液。然后添加40毫升的乙酸酐和在60-65t:攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。然后在20-25°C，在30分鐘期間內(nèi)添加960毫升的甲醇。反應(yīng)混合物在回流條件下攪拌2.5小時(shí)然后在20-25t:過(guò)夜。用于后處理，在減壓下在大約95mbar蒸餾出溶劑。50毫升的正丁醇和350毫升的水被添加到剩余懸浮體。沉淀物產(chǎn)物抽吸濾出，用水洗滌和干燥。這產(chǎn)生89.8克(理論值的71%)的產(chǎn)物。實(shí)施例4A5-氯-N-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基]噻吩_2_甲酰胺155克(1.12摩爾)的粉末碳酸鉀被添加到來(lái)自實(shí)施例3A的50克(0.167摩爾)化合物在500毫升無(wú)水THF中的溶液和在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?天。然后抽吸通過(guò)硅藻土層濾出無(wú)機(jī)鹽，各用100毫升THF洗滌濾餅兩次和在室溫在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液。這產(chǎn)生36克(理論值的81%)的產(chǎn)物。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.81(t，1H)，7.68(d，1H)，7.19(d，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，2.75-2.72(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)。HPLC(方法1):Rt=3.52分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):(35C1/37C1)218/220(M+H)+，235/237(M+NH4)+。實(shí)施例5AN，N-二芐基-2-氟-4-碘代苯胺在100毫升的水和200毫升的二氯甲烷的混合物中，24.37克(0.103摩爾)的2-氟-4-碘代苯胺，31.8毫升(0.267摩爾)的溴化芐，23.98克(0.226摩爾)的碳酸鈉和1.9克(5.14毫摩爾)的四正丁基碘化銨在回流加熱六天。冷卻至室溫后，分離各相。有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌和經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。通過(guò)硅藻土抽吸過(guò)濾，使用環(huán)己烷作為流動(dòng)相，來(lái)純化獲得的殘余物。這產(chǎn)生35克(理論值的82%)的標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):7.48(1H，dd)，7.32-7.21(m，11H)，6.69(dd，1H)，4.33(s，4H)。HPLC(方法1):Rt=5.87分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):418(M+H)+。實(shí)施例6A4-[4-(二芐基氨基)-3-氟苯基]嗎啉-3-酮0N1.5克(3.59毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例5A的化合物溶解于20毫升的無(wú)水的二氧雜環(huán)己烷，順序添加0.45克(4.49毫摩爾)的嗎啉酮，137毫克(0.719毫摩爾)的碘化銅(工)，1.53克(7.19毫摩爾)的磷酸鉀和153iiL(1.44毫摩爾)的N，N'-二甲基乙二胺。通過(guò)反復(fù)地施加輕度真空并用氬氣通風(fēng)，使得回流裝置惰性。反應(yīng)混合物在回流加熱15小時(shí)。此時(shí)期后，使混合物冷卻至室溫。添加水，用乙酸乙酯提取混合物。有機(jī)提取物依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。提取物經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥然后過(guò)濾，且該濾液在降壓下除去溶劑。殘余物通過(guò)硅膠抽吸過(guò)濾而純化(使用環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l作為流動(dòng)相)。這產(chǎn)生1.38克(理論值的98%)的標(biāo)題化合物。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.32-7.28(m，9H)，7.26-7.20(m，2H)，7.00-6.92(m，2H)，4.33(s，4H)，4.15(s，2H)，3.91(dd，2H)，3.55(dd，2H)。HPLC(方法1):Rt=4.78分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):391(M+H)+。實(shí)施例7A4-(4-氨基-3-氟苯基)嗎啉-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方法1:700毫克(1.79毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例6A的化合物溶解于70毫升的乙醇，和添加95毫克的披鈀活性碳(10%)。在室溫和1巴氫壓，混合物氫化1小時(shí)。催化劑然后通過(guò)少量硅藻土濾出，和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液。這產(chǎn)生378毫克(理論值的95%)的標(biāo)題化合物。力-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.04(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.73(dd，1H)，5.17(s，寬，2H)，4.12(s，2H)，3.91(dd，2H)，3.62(dd，2H)。HPLC(方法1):Rt=0.93分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):211(M+H)+，228(M+NH4)+。方法2:在氬氣下，29.6克(125毫摩爾)的2_氟-4_碘代苯胺，15.8克(156毫摩爾，1.25當(dāng)量)的嗎啉-3-酮[J.-M.Lehn，F(xiàn).Montavon，Helv.Chim.Actal976，59，1566-1583]，9.5克(50毫摩爾，O.4當(dāng)量)的碘化銅(I)，53.1克(250毫摩爾，2當(dāng)量)的磷酸鉀和8.0毫升(75毫摩爾，0.6當(dāng)量)的N，N'-二甲基亞乙基二胺在300毫升的二氧雜環(huán)己烷中的懸浮體在回流條件下攪拌過(guò)夜。冷卻至RT后，反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土層，且殘余物用二氧雜環(huán)己烷洗滌。合并的濾液在減壓下濃縮。通過(guò)快速色譜法(硅膠60，二氯甲烷/甲醇100:1—100:3)純化粗產(chǎn)物。這產(chǎn)生24克(理論值的74%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法4):Rt=0.87分鐘；MS(ESIpos):m/z=211[M+H]+;力_腿(500MHz，DMS0_d6):S=7.05(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.74(dd，1H)，5.14(s，2H)，4.11(s，2H)，3.92(dd，2H)，3.63(dd，2H)。實(shí)施例8A5-氯-N-[(2R)_3_{[2-氟_4_(3-氧代嗎啉_4_基)苯基]氨基}_2_羥丙基]噻吩-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>600毫克(2.69毫摩爾)的高氯酸鎂被添加到376毫克(1.79毫摩爾)來(lái)自實(shí)施例7A的產(chǎn)物和429毫克(1.97毫摩爾)來(lái)自實(shí)施例4A的化合物在10毫升的乙腈中的溶液，和在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5小時(shí)。添加水，用乙酸乙酯提取混合物。有機(jī)提取物依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌且經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物由制備HPLC純化(方法11)。這產(chǎn)生503毫克(理論值的64%)的標(biāo)題化合物。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.61(t，1H)，7.68(d，1H)，7.18(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.73(dd，1H)，5.33(t，1H)，5.14(d，1H)，4.13(s，2H)，3.92(dd，2H)，3.87-3.79(m，1H)，3.63(dd，2H)，3.39-3.22(m，2H，與水的信號(hào)部分重疊)，3.21-3.15(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)。HPLC(方法1):Rt=3.75分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):428/430(35C1/37C1)(M+H)+，445/447(M+NH4)+。實(shí)施例9A外消旋-l-(4_氨基-3-氟苯基)-3-羥基哌啶-2-酮類似于在實(shí)施例6A描述的方法，823毫克(3.47毫摩爾)的2_氟_4_碘代苯胺和500毫克(4.34毫摩爾)的外消旋3-羥基哌啶(CAS編號(hào)116908-80-6)產(chǎn)生703毫克(理論值的90%)的標(biāo)題化合物。力-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):6.93(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.72(dd，1H)，5.11(s，寬，2H)，5.10(d，1H)，4.02—3.97(m，1H)，3.59—3.52(m，1H)，3.48—3.42(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.97-1.78(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)。LC/MS(方法3):Rt=0.82分鐘。MS(ES+，m/z):225(M+H)+。實(shí)施例10A外消旋-1-(4-氨基-3-氟苯基)-3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶_2-酮543毫克(3.60毫摩爾)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和306毫克(4.50毫摩爾)的咪唑被添加到673毫克(3.00毫摩爾)來(lái)自實(shí)施例9A的化合物在10毫升無(wú)水匿F中的溶液，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔铩Ｔ趦尚r(shí)以后，大部分DMF在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去，殘余物吸收于二氯甲烷和用水洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮產(chǎn)生963毫克(理論值的95%)的標(biāo)題化合物。力-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):6.91(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.72(dd，1H)，5.10(s，寬，2H)，4.18(dd，1H)，3.59—3.52(m，1H)，3.47—3.41(m，1H)，2.08—2.02(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.87-1.80(m，2H)，0.87(s，9H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)。LC/MS(方法4):Rt=2.71分鐘。MS(ES+，m/z):339(M+H)+。實(shí)施例11A5-氯-N-[(2R)-3-([4-(3-([二甲基(1-甲基-l-甲硅烷基乙基)甲硅烷基]氧基}-2-氧代哌啶-1-基)-2_氟苯基]氨基}-2_羥丙基]噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體的混合物)類似于在實(shí)施例8A描述的方法，960毫克(2.84毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例10A的產(chǎn)物和679毫克(3.12毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生902毫克(理論值的57%)的標(biāo)題化合物。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.61(t，1H)，7.68(d，1H)，7.18(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.71(dd，1H)，5.27(t，1H)，5.13(d，1H)，4.19(dd，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.38-3.23(m，2H，與水的信號(hào)部分重疊)，3.20-3.14(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.88-1.80(m，2H)，0.87(s，9H)，0.09(s，3H)，0.07(s，3H)。HPLC(方法1):Rt=5.18分鐘。MS(ES+，m/z):556/558(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例12AN-({(5S)-3-[4-(3_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}_2_氧代哌啶-1-基)-2-氟苯基]_2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)_5-氯噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體的混合物)0類似于在實(shí)施例1描述的方法，879毫克(1.58毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例11A的化合物和512毫克(3.16毫摩爾)的羰二咪唑產(chǎn)生675毫克(理論值的73%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是15小時(shí)。4-畫(huà)R(400MHz，DMSO-d6，S/ppm):8.99(t，1H)，7.70(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.17(dd，1H)，4.90—4.83(m，1H)，4.25(dd，1H)，4.11(t，1H)，3.80(dd，2H)，3.72-3.66(m，1H)，3.63-3.60(m，2H)，3.58-3.51(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，2.01-1.79(m，3H)，0.88(s，9H)，0.11(s，3H)，0.08(s，3H)。HPLC(方法3):Rt=2.84分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):599/601(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例13A外消旋_3-[4-(二芐基氨基)-3-氟苯基]-l-甲基哌啶-2-酮35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在0t:，5.14毫升(7.19毫摩爾)的1.4摩爾濃度仲丁基鋰在環(huán)己烷中的溶液慢慢地添加到895毫克(7.91毫摩爾)的N-甲基哌啶-2-酮在16毫升的無(wú)水THF中的溶液。添加結(jié)束后，在Ot:攪拌該混合物30分鐘。然后慢慢地添加15.8毫升的0.5摩爾濃度二氯化鋅在THF中的溶液。在Ot:進(jìn)一步的30分鐘以后，該烯醇化鋅溶液借助于注射器轉(zhuǎn)移入另一個(gè)燒瓶，該燒瓶包含1.50克(3.60毫摩爾)，103毫克(0.180毫摩爾)的雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)和106毫克(0.270毫摩爾)的2-二環(huán)己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基在8毫升的無(wú)水THF中的溶液。反應(yīng)混合物在回流加熱19小時(shí)。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF，殘余物吸收于乙酸乙酯和依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器過(guò)濾和濃縮，產(chǎn)物通過(guò)使用環(huán)己烷/乙酸乙酯l:l作為流動(dòng)相的在硅膠上的快速色譜法純化。這產(chǎn)生1.12克(理論值的78%)的標(biāo)題化合物。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.32-7.28(m，8H)，7.24-7.19(m，2H)，7.93(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.73(dd，1H)，4.27(s，4H)，3.46(dd，1H)，3.40-3.33(m，1H)，3.31-3.24(m，1H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.83(s，3H)，2.01-1.94(m，1H)，1.85-1.69(m，3H)。HPLC(方法1):Rt=4.88分鐘。MS(ES+，m/z):403(M+H)+。實(shí)施例14A外消旋-3-(4-氨基-3-氟苯基)-l-甲基哌啶-2-酮類似于在實(shí)施例7A描述的方法，1.097克(2.72毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例13A的化合物產(chǎn)生605毫克(理論值的99%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):6.77(d，1H)，6.67(d，1H)，6.65(s，1H)，4.93(s，寬，2H)，3.41-3.25(m，3H)，2.84(s，3H)，2.00-1.93(m，1H)，1.83-1.69(m，3H)。HPLC(方法1):Rt=2.68分鐘。MS(ES+，m/z):223(M+H)+。實(shí)施例15A5-氯-N-[(2R)-3-([2-氟-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)苯基]氨基卜2-羥丙基]-噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體的混合物)類似于在實(shí)施例8A描述的方法，600毫克(2.70毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例14A的產(chǎn)物和646毫克(2.97毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生758毫克(理論值的64%)的標(biāo)題化合物。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.60(t，1H)，7.68(d，1H)，7.18(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.64(dd，1H)，5.12(d，1H)，5.07(t，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.43-3.34(m，3H)，3.33-3.23(m，2H，與水的信號(hào)部分重疊)，3.18-3.12(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.85(s，3H)，2.01-1.94(m，1H)，1.86-1.69(m，3H)。HPLC(方法1):Rt=3.82分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):440/442(35C1/37C1)(M+H)+，457/459(M+NH4)+。實(shí)施例16A外消旋-3_({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶-2-酮3.16克(46.5毫摩爾)的咪唑和逐滴的11毫升(42.6毫摩爾)的叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯化物接連添加到5.0克(38.7毫摩爾)的外消旋3-羥基甲基哌啶-2-酮(CAS編號(hào)25219-43-6)在40毫升DMF中的溶液中。在室溫?cái)嚢枞r(shí)以后，添加約400毫升的水，混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)提取物依次用飽和氯化銨溶液，水和飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，過(guò)濾混合物且該濾液在減壓下除去溶劑。獲得的殘余物通過(guò)抽吸通過(guò)硅膠過(guò)濾純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯20:1—1:l作為流動(dòng)相。這產(chǎn)生9.43克(理論值的66%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，CDCl3，S/ppm):7.69-7.65(m，4H)，7.42-7.34(m，6H)，5.82(s，寬，1H)，4.03(dd，1H)，3.93(dd，1H)，3.32—3.28(m，2H)，2.53—2.48(m，1H)，2.07—1.99(m，1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.78—1.68(m，1H)，1.04(s，9H)。HPLC(方法3):Rt=2.79分鐘。MS(ESIpos，m/z):368(M+H)+。實(shí)施例17A外消旋-3_({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-l-[4-(二節(jié)基氨基)-3-氟苯基]哌啶-2-酮37類似于在實(shí)施例6A描述的方法，1.0克(2.40毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例5A的化合物和1.1克(3.0毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例16A的化合物產(chǎn)生1.31克(理論值的83%)的標(biāo)題化合物。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.62-7.60(m，4H)，7.47-7.38(m，6H)，7.32-7.28(m，8H)，7.24—7.19(m，2H)，7.08(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.83(dd，1H)，4.31(s，4H)，4.03(dd，1H)，3.80(dd，1H)，3.57—3.53(m，2H)，2.60—2.54(m，1H)，2.07—1.92(m，3H)，1.88-1.81(m，lH)，1.00(s，9H)。LC/MS(方法2):Rt=6.88分鐘。MS(ES+，m/z):657(M+H)+。實(shí)施例18A外消旋-1_(4-氨基-3-氟苯基)-3-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)哌啶_2-酮類似于在實(shí)施例7A描述的方法，1.256克(1.91毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例17A的化合物產(chǎn)生869毫克(理論值的95%)的標(biāo)題化合物。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.65-7.63(m，4H)，7.48-7.40(m，6H)，6.87(dd，1H)，6.72(dd，1H)，6.70(dd，1H)，5.09(s，寬，2H)，4.05(dd，1H)，3.80(dd，1H)，3.56-3.51(m，2H)，2.58-2.52(m，1H)，2.09-1.93(m，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.00(s，9H)。HPLC(方法7):Rt=5.37分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):477(M+H)+。實(shí)施例19AN-[(2R)-3-((4-[3-(([叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代哌啶-1-基]_2-氟苯基}_氨基)_2-羥丙基]-5-氯噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體的混合物)38類似于在實(shí)施例8A描述的方法，854毫克(1.79毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例18A的產(chǎn)物和429毫克(1.97毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生785毫克(理論值的63%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是2天。^-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):8.62(t，1H)，7.68(d，1H)，7.66—7.62(m，4H)，7.48-7.40(m，6H)，7.17(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.70(dd，1H)，5.28(t，1H)，5.15(d，1H)，4.07(dd，1H)，3.84-3.78(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.38-3.23(m，2H，與水的信號(hào)部分重疊)，3.20-3.14(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.09-1.94(m，3H)，1.90-1.82(m，1H)，1.00(s，9H)。HPLC(方法2):Rt=5.76分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):694/696(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例20AN-([(5S)-3-(4-[3-(([叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氧代哌啶-1-基]-2-氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}_5-氯噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體的混合物)類似于在實(shí)施例1描述的方法，763毫克(1.10毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例19A的化合物和356毫克(2.20毫摩爾)的羰二咪唑產(chǎn)生577毫克(理論值的73%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是36小時(shí)。4-畫(huà)R(400MHz，DMSO-d6，S/ppm):8.97(t，1H)，7.70(d，1H)，7.64-7.62(m，4H)，7.50-7.40(m，7H)，7.27(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.14(dd，1H)，4.90—4.83(m，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.67-3.59(m，4H)，2.67-2.61(m，1H)，2.11-1.99(m，3H)，1.96-1.86(m，1H)，1.00(s，9H)。HPLC(方法2):Rt=5.78分鐘。MS(ES+，m/z):720/722(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例21A391-[4-(二芐基氨基)_3-氟苯基]哌啶-2-酮,0F類似于在實(shí)施例6A描述的方法，1.50克(3.59毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例5A的化合物和445毫克(4.49毫摩爾)的S-戊內(nèi)酰胺產(chǎn)生1.33克(理論值的95%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是24小時(shí)。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):7.32-7.28(m，8H)，7.25-7.20(m，2H)，7.11(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.86(dd，1H)，4.30(s，4H)，3.52(dd，2H)，2.33(dd，2H)，1.83—1.75(m，4H)。LC/MS(方法1):Rt=4.92分鐘。MS(ES+，m/z):389(M+H)+。實(shí)施例22A1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮類似于在實(shí)施例7A描述的方法，1.293克(3.33毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例21A的化合物產(chǎn)生692毫克(理論值的99%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):6.91(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.70(dd，1H)，5.09(s，寬，2H)，3.49(dd，2H)，2.32(dd，2H)，1.84-1.76(m，4H)。HPLC(方法1):Rt=2.66分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):209(M+H)+，226(M+NH4)+。實(shí)施例23A5-氯-N-[(2R)_3_{[2_氟_4_(2_氧代哌啶_1_基)苯基]氨基}_2_羥丙基]噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例8A描述的方法，682毫克(3.27毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例22A的產(chǎn)物和784毫克(3.60毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生1.22克(理論值的87%)的標(biāo)題化合物。4_腿(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.60(t，1H)，7.67(d，1H)，7.17(d，1H)，406.98(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.70(dd，1H)，5.23(t，1H)，5.14(d，1H)，3.86—3.79(m，1H)，3.50(dd，2H)，3.38-3.23(m，2H，與水的信號(hào)部分重疊)，3.20-3.14(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.32(dd，2H)，1.84-1.76(m，4H)。HPLC(方法1):Rt=3.90分鐘。MS(ES+，m/z):426/428(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例24A4-(4-氨基-3-氯苯基)嗎啉-3-酮類似于在實(shí)施例6A描述的方法，500毫克(1.97毫摩爾)的2_氯_4_碘代苯胺和249毫克(2.46毫摩爾)的嗎啉酮產(chǎn)生410毫克(理論值的92%)的標(biāo)題化合物。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.22(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.41(s，寬，2H)，4.13(s，2H)，3.91(dd，2H)，3.61(dd，2H)。HPLC(方法1):Rt=2.48分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):227/229(35C1/37C1)(M+H)+，244/246(M+NH4)+。實(shí)施例25A5-氯-N-[(2R)-3-{[2-氯-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]氨基}-2-羥丙基]噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例8A描述的方法，400毫克(1.77毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例24A的產(chǎn)物和422毫克(1.94毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生424毫克(理論值的54%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。力-NMR(500MHz，DMS0-d6，S/ppm):8.67(t，1H)，7.68(d，1H)，7.31(d，1H)，7.19(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.76(d，1H)，5.35(t，1H)，5.27(d，1H)，4.13(s，2H)，3.92(dd，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.63(dd，2H)，3.36-3.27(m，2H，與水的信號(hào)部分重疊)，3.26-3.20(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)。HPLC(方法1):Rt=3.84分鐘。MS(ES+，m/z):444/446/448(Cl2，35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例26A2-氟-4-碘-5-甲基苯胺41在0°C的溫度下，1.0克(7.99毫摩爾)的2_氟_3_甲基苯胺和1.34克(15.98毫摩爾)的碳酸氫鈉在各情況下5毫升的二氯甲烷和甲醇的混合物中的懸浮體排空三次直到溶劑開(kāi)始沸騰且用氬氣排出。然后添加逐滴的(在約5分鐘時(shí)期內(nèi))3.12克(7.99毫摩爾)的芐基三乙基二氯碘酸銨(+1)(J.M.Tour等，Org.Lett.3(7)，991-992(2001).)在5毫升的二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物隨后在室溫?cái)嚢?0分鐘。適度放出氣體。然后添加20毫升的水，分離有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾和使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。粗產(chǎn)物抽吸通過(guò)硅膠過(guò)濾而純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯4:1作為流動(dòng)相。這產(chǎn)生1.75克(理論值的84%)的液體。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):7.34(d，1H)，6.73(d，1H)，5.23(s，寬，2H)，2.19(s，3H)。LC/MS(方法4):Rt=2.27分鐘。MS(ES+，m/z):252(M+H)+。實(shí)施例27A4-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)嗎啉_3_酮類似于在實(shí)施例6A描述的方法，250毫克(0.996毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例26A的化合物和242毫克(2.39毫摩爾)的嗎啉酮產(chǎn)生163毫克(理論值的68%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):6.91(d，1H)，6.63(d，1H)，5.12(s，寬，2H)，4.15(2H)，3.92(2H)，寬的水信號(hào)，1.97(s，3H)。HPLC(方法1):Rt=1.40分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):225(M+H)+，242(M+NH4)+。實(shí)施例28A5-氯-N-[(2R)_3_{[2_氟_5_甲基_4_(3_氧代嗎啉_4_基)苯基]氨基}_2_羥丙基]噻吩_2-甲酰胺H3C類似于在實(shí)施例8A描述的方法，161毫克(0.718毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例27A的產(chǎn)物和259毫克(1.15毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生212毫克(理論值的65%)42的標(biāo)題化合物，同時(shí)，回收27毫克(理論值的17%)的來(lái)自實(shí)施例27A的化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.63(t，1H)，7.69(d，1H)，7.19(d，1H)，6.97(d，1H)，6.60(d，1H)，5.32(t，1H)，5.15(d，1H)，4.16—4.16(m，2H)，3.94—3.92(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.43-3.25(m，2H，與水的信號(hào)部分重疊)，3.26-3.16(m，2H)，3.07-3.01(m，1H)，1.98(s，3H)。HPLC(方法1):Rt=3.73分鐘。MS(ES+，m/z):442/444(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例29A1-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-2-酮類似于在實(shí)施例6A描述的方法，250毫克(0.996毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例26A的化合物和237毫克(2.39毫摩爾)的S-戊內(nèi)酰胺產(chǎn)生195毫克(理論值的63%)的標(biāo)題化合物，其盡管由制備HPLC純化，仍被戊內(nèi)酰胺污染且具有僅僅72摩爾％的含量。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):6.80(d，1H)，6.59(d，1H)，5.03(s，寬，2H)，3.49-3.43(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，2.37-2.27(m，2H)，1.91(s，3H)，1.87-1.75(m，4H)。HPLC(方法1):Rt=2.74分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):223(M+H)+，240(M+NH4)+。實(shí)施例30A5-氯-^[(21)-3-{[2-氟-5-甲基-4-(2-氧代哌啶-l-基)苯基]氨基}_2-羥丙基]-噻吩-2_甲酰胺類似于在實(shí)施例8A描述的方法，192毫克(0.622毫摩爾，純度72%)的來(lái)自實(shí)施例29A的產(chǎn)物和207毫克(0.95毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生191毫克(理論值的70%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):8.64(t，1H)，7.68(d，1H)，7.18(d，1H)，6.86(d，1H)，6.57(d，1H)，5.22-5.19(m，2H)，3.86-3.80(m，1H)，寬的水信號(hào)，3.08-2.99(m，1H)，2.37-2.28(m，2H)，1.93(s，3H)，1.87—1.77(m，4H)。HPLC(方法1):Rt=3.89分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):440/442(35C1/37C1)(M+H)+，457/459(M+NH4)+。43實(shí)施例31Al-[4-(二節(jié)基氨基)-3氟苯基]-3-甲基四氫嘧啶-2(lH)-酮類似于在實(shí)施例6A描述的方法，1.5克(3.59毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例5A的化合物和0.77克(6.74毫摩爾)的1-甲基四氫嘧啶_2(1H)-酮(CAS編號(hào)10166-54-8)轉(zhuǎn)化成為1.28克(理論值的88%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):7.32-7.27(m，8H)，7.23-7.18(m，2H)，7.08(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.80(dd，1H)，4.24(s，4H)，3.54(dd，2H)，3.28(dd，2H)，2.81(s，3H)，1.99-1.93(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=4.72分鐘。MS(ES+，m/z):404(M+H)+。實(shí)施例32A1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-甲基四氫嘧啶_2(1H)-酮類似于在實(shí)施例7A描述的方法，1.22克(3.03毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例31A的化合物產(chǎn)生657毫克(理論值的97%)的標(biāo)題化合物。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):6.88(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.66(dd，1H)，4.97(s，寬，2H)，3.51(dd，2H)，3.29(dd，2H，與水的信號(hào)部分重疊)，2.80(s，3H)，2.00-1.95(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=2.67分鐘。MS(ES+，m/z):224(M+H)+。實(shí)施例33A5-氯-N-[(2R)_3_{[2-氟_4_(3-甲基_2_氧代四氫嘧啶_1(2H)-基)苯基]氨基}_2-羥丙基]噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例8A描述的方法，649毫克(2.91毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例32A的產(chǎn)物和696毫克(3.198毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生1.15克(理論值的90%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是6小時(shí)。一些產(chǎn)物(895毫克，在過(guò)濾、洗滌且干燥后)甚至在反應(yīng)期間作為固體沉淀；其余由制備HPLC(方法ll)離析。丄H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.62(t，1H)，7.68(d，1H)，7.18(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.67(dd，1H)，5.14(d，1H)，5.11(t，1H)，3.85—3.78(m，1H)，3.53(dd，2H)，3.37-3.23(m，4H，與水的信號(hào)部分重i1H)，2.82(s，3H)，2.02—1.97(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=3.79分鐘。MS(ES+，m/z):441/443(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例34A1-(2_{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基)，3.19-3.13(m，1H)，3.04-2.98(m，乙基)四氫嘧啶-2(lH)-酮類似于在實(shí)施例16A描述的方法，40.0克(0.277摩爾)的1_(2_羥乙基)四氫嘧啶-2(lH)-酮(CAS編號(hào)53386-63-3)和92毫升(0.361摩爾)的叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物轉(zhuǎn)化成為80.11克(理論值的75%)的標(biāo)題化合物。產(chǎn)物通過(guò)從乙腈重結(jié)晶而純化。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):7.63-7.60(m，4H)，7.49-7.41(m，6H)，6.17(s，寬，1H)，3.69(t，2H)，3.35(t，2H)，3.29(t，2H)，3.10-3.07(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=5.20分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):383(M+H)+。實(shí)施例35A1_(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-[4-(二芐基氨基)-3-氟苯基]四氫嘧啶-2(lH)-酮45類似于描述于實(shí)施例6A中的方法，1.72克(4.49毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例34A的化合物和1.5克(3.59毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例5A的化合物轉(zhuǎn)化成為1.35克(理論值的56%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是3天，粗產(chǎn)物抽吸通過(guò)硅膠過(guò)濾而純化，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯io:i—2:i。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.63-7.61(m，4H)，7.47-7.40(m，6H)，7.33-7.28(m，8H)，7.24—7.19(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.81(dd，1H)，4.27(s，4H)，3.75(dd，2H)，3.54(dd，2H)，3.44-3.40(m，4H)，1.98-1.92(m，2H)，0.99(s，9H)。HPLC(方法2):Rt=6.87分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):672(M+H)+，689(M+NH4)+。實(shí)施例36A1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)四氫嘧啶-2(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>類似于在實(shí)施例7A描述的方法，1.30克(1.93毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例35A的化合物產(chǎn)生915毫克(理論值的96%)的標(biāo)題化合物。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.64-7.62(m，4H)，7.49-7.41(m，6H)，6.88(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.67(dd，1H)，4.97(s，寬，2H)，3.75(dd，2H)，3.51(dd，2H)，3.43-3.40(m，4H)，1.99-1.93(m，2H)，1.00(s，9H)。HPLC(方法2):Rt=5.03分鐘。MS(ES+，m/z):492(M+H)+。實(shí)施例37AN-[(2R)-3-((4-[3-(2-([叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)_2_氧代四氫嘧啶-1(2H)_基]-2-氟苯基}氨基)_2-羥丙基]_5-氯噻吩-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>類似于在實(shí)施例8A描述的方法，909毫克(1.85毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例36A的產(chǎn)物和443毫克(2.03毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生770毫克(理論值的57%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。4_腿(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.61(t，1H)，7.68(d，1H)，7.64-7.62(m，4H)，7.49-7.42(m，6H)，7.18(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.67(dd，1H)，5.13(d，1H)，5.11(t，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.76(dd，2H)，3.53(dd，2H)，3.43—3.41(m，4H)，3.38-3.23(m，2H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，3.20-3.13(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.00-1.94(m，2H)，1.OO(s，1H)。HPLC(方法2):Rt=5.58分鐘。MS(ES+，m/z):709/711(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例38AN-([(5S)-3-(4-[3-(2-([叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-1(2H)-基]-2-氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基乙基)-2-氧代四-5-氯噻吩-2-甲酰胺'、、、、\O類似于在實(shí)施例1描述的方法，750毫克(1.06毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例37A的化合物和343毫克(2.12毫摩爾)的羰二咪唑產(chǎn)生628毫克(理論值的81%)的標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.71(d，1H)，7.64—7.62(m，4H)，7.49-7.42(m，6H)，7.38(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.89—4.83(m，1H)，4.08(t，1H)，3.80-3.75(m，3H)，3.67—3.55(m，4H)，3.48—3.43(m，4H)，2.02—1.98(m，2H)，1.01(s，9H)。HPLC(方法2):Rt=5.67分鐘。MS(ES+，m/z):735/737(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例39A3-溴-l-甲基吡啶-2(lH)-酮H，C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在4(TC，5.0克(28.7毫摩爾)的3-溴-2-羥基吡啶，17.9毫升(0.287摩爾)的碘代甲烷，1.06克(2.87毫摩爾)的四正丁基碘化銨和19.9克(0.144摩爾)的碳酸鉀的混合物在60毫升的甲苯中攪拌15小時(shí)。然后添加250毫升的水，和用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。有機(jī)提取物用飽和氯化鈉溶液洗滌和經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，產(chǎn)物通過(guò)抽吸通過(guò)硅膠過(guò)濾而分離，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯i:l—i:3作為流動(dòng)相。這產(chǎn)生4.97克(理論值的92%)的標(biāo)題化合物。"H-畫(huà)R(400MHz，CDC13，S/ppm):7.73(dd，1H)，7.30(dd，1H)，6.06(dd，1H)，3.61(s，3H)。GC/MS(方法10):Rt=5.62分鐘。MS(ES+，m/z):187/189(79Br/81Br)(M)+。實(shí)施例40AN-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基)苯基]氨基甲酸-0-[叔丁基]酯700毫克(3.72毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例39A的化合物，1044毫克(4.09毫摩爾)的{4_[(叔丁氧羰基)氨基]_3-氟苯基}硼酸，4.6毫升(9.31毫摩爾)的2摩爾濃度的碳酸鈉水溶液和215毫克(0.186毫摩爾)的四(三苯膦)鈀(0)在15毫升的l，2-二甲氧基乙烷中的混合物在回流加熱15小時(shí)。然后添加水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物用飽和氯化鈉溶液洗滌和經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，產(chǎn)物通過(guò)抽吸通過(guò)硅膠過(guò)濾而分離，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯5:l作為流動(dòng)相。這產(chǎn)生933毫克(理論值的79%)的標(biāo)題化合物。MS(DCI，NH3，m/z):319(M+H)+，336(M+NH4)+。實(shí)施例41A3-(4-氨基-3-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽HCI900毫克(2.83毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例40A的化合物懸浮在75毫升的4摩爾濃度的氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液中。原材料隨時(shí)間完全溶解。在三小時(shí)以后，全部易揮發(fā)的組分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去。獲得的殘余物懸浮在少量二氯甲烷中，攪拌30分鐘然后濾出和干燥。這產(chǎn)生521毫克(理論值的72%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(500MHz，DMS0-d6，S/ppm):7.71(dd，1H)，7.67—7.61(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.30(dd，1H)，3.49(s，3H)。LC/MS(方法5):Rt=1.33分鐘。MS(ES+，m/z):219(M+H)+。實(shí)施例42A5-氯-N-[(2R)-3-([2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基)苯基]氨基}_2-羥丙基]噻吩_2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>最初，400毫克(1.57毫摩爾)來(lái)自實(shí)施例41A的鹽酸鹽通過(guò)將該鹽酸鹽溶解在200毫升的飽和碳酸氫鈉溶液中而轉(zhuǎn)化成為游離堿，隨后用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。類似于在實(shí)施例8A描述的方法，將如此獲得的苯胺與376毫克(1.73毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物反應(yīng)以得到381毫克(理論值的56%)的標(biāo)題化合物。4-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):8.64(t，1H)，7.69(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.19(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.41(t，1H)，5.18(d，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.49(s，3H)，3.40-3.24(m，2H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，3.23-3.18(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)。LC/MS(方法3):Rt=1.85分鐘。MS(ES+，m/z):436/438(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例43AN-[2-氟-4-(2-羥基吡啶-3-基)苯基]氨基甲酸-0-[叔丁基]酯〇H類似于在實(shí)施例40A描述的方法，618毫克(3.55毫摩爾)的3_溴_2_羥基妣啶和996毫克(3.91毫摩爾)的{4-[(叔丁氧羰基)氨基]_3-氟苯基}-硼酸轉(zhuǎn)化成為179毫克(理論值的17%)的標(biāo)題化合物。通過(guò)添加水和少量乙酸乙酯于反應(yīng)混合物而沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，洗滌和干燥。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/卯m):11.83(s，寬，1H)，8.97(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.39(dd，1H)，6.30(dd，1H)，1.47(s，9H)。LC/MS(方法1):Rt=4.06分鐘。MS(ES+，m/z):305(M+H)+。實(shí)施例44A3_(4-氨基-3-氟苯基)吡啶-2-醇鹽酸鹽HHCI類似于在實(shí)施例41A描述的方法，420毫克(1.38毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例43A的化49合物轉(zhuǎn)化成為255毫克(理論值的82%)的標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):11.78(寬，1H)，7.70(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.44(dd，IH)，7.34(dd，1H)，7.02(dd，1H)，6.27(dd，IH)。LC/MS(方法6):Rt=2.34分鐘。MS(ES+，m/z):205(M+H)+。實(shí)施例45A5-氯-N-[(2R)-3-{[2_氟_4_(2_羥基吡啶_3_基)苯基]氨基}_2_羥丙基]噻吩-2-甲酰胺最初，109毫克(0.453毫摩爾)來(lái)自實(shí)施例44A的鹽酸鹽如實(shí)施例42A所述被轉(zhuǎn)化成為游離堿。如此獲得的苯胺然后類似于在實(shí)施例8A描述的方法與109毫克(0.498毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物反應(yīng)以得到110毫克(理論值的57%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/卯m):11.66(s，寬，1H)，8.61(t，1H)，7.67(d，1H)，7.62(dd，IH)，7.59(dd，IH)，7.41(dd，IH)，7.29(dd，1H)，7.17(d，IH)，6.73(dd，1H)，6.23(dd，IH)，5.38(t，1H)，5.16(d，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.39-3.24(m，2H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，3.23-3.18(m，1H)，3.10-3.03(m，IH)。HPLC(方法1):Rt=3.77分鐘。MS(ES+，m/z):422/424(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例46A1-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶-2(IH)-酮類似于在實(shí)施例6A描述的方法，1000.0毫克(4.22毫摩爾)的2_氟_4_碘代苯胺和502毫克(5.27毫摩爾)的2-羥基吡啶轉(zhuǎn)化成為817毫克(理論值的95%)的標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物抽吸通過(guò)硅膠過(guò)濾而純化，使用二氯甲烷/甲醇IO:1。力-畫(huà)R(500MHz，DMS0-d6，S/ppm):7.57(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.89(dd，IH)，6.81(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.26(dd，1H)，5.40(s，寬，2H)。HPLC(方法1):Rt=2.47分鐘。MS(ES+，m/z):205(M+H)+。實(shí)施例47A5-氯-N-[(2R)-3-([2-氟-4-(2-氧代妣啶-l(2H)-基)苯基]氨基}_2-羥丙基]噻吩_2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>類似于在實(shí)施例8A描述的方法，800毫克(3.92毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例46A的產(chǎn)物和938毫克(4.31毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生770毫克(理論值的47%)的標(biāo)題化合物。力-匪R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.62(t，1H)，7.69(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.99(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.26(dd，1H)，5.55(t，1H)，5.17(d，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.40-3.33(m，1H)，3.30-3.19(m，2H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，3.12-3.07(m，1H)。HPLC(方法1):Rt=3.84分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):422/424(35C1/37C1)(M+H)+，439/441(M+NH4)+。實(shí)施例48A1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-羥基吡啶-2(1H)-酮類似于在實(shí)施例6A描述的方法，1000.0毫克(4.22毫摩爾)的2_氟_4_碘代苯胺和586毫克(5.27毫摩爾)的2，3-二羥基吡啶轉(zhuǎn)化成為290毫克(理論值的31%)的標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物抽吸通過(guò)硅膠過(guò)濾而純化，使用二氯甲烷/甲醇50:0—50:l，其也使得回收163毫克(理論值的35%)的2，3-二羥基吡啶。力-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):9.09(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.74(dd，1H)，6.14(dd，1H)，5.39(s，2H)。HPLC(方法1):Rt=2.56分鐘。MS(ES+，m/z):221(M+H)+。實(shí)施例49A1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-(2_{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶-2(lH)-酮359毫克(2.60毫摩爾)的碳酸鉀被添加到286毫克(1.30毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例48A的產(chǎn)物在5毫升無(wú)水DMF中的溶液，和在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。然后添加418iiL(1.95毫摩爾)的(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷。在6(TC攪拌反應(yīng)混合物五個(gè)小時(shí)。冷卻后，添加20毫升水，用乙酸乙酯提取混合物。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)提取物。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥和過(guò)濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。通過(guò)在硅膠上的快速色譜法純化產(chǎn)物，使用二氯甲烷/甲醇50:0—50:l作為流動(dòng)相。這產(chǎn)生379毫克(理論值的76%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):7.13(dd，1H)，7.07(dd，1H)，6.87-6.79(m，3H)，6.15(dd，1H)，5.39(s，2H)，3.96(t，2H)，3.91(t，2H)，0.86(s，9H)，0.07(s，6H)。LC/MS(方法8):Rt=3.57分鐘。MS(ES+，m/z):379(M+H)+。實(shí)施例50AN-[(2R)-3-((4-[3-(2-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)_2_氧代吡啶-1(2H)_基]-2-氟苯基}氨基)_2-羥丙基]_5-氯噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例8A描述的方法，358毫克(0.946毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例49A的產(chǎn)物和227毫克(1.04毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生168毫克(理論值的30%)的標(biāo)題化合物。4-畫(huà)R(400MHz，DMSO-d6，S/ppm):8.64(t，1H)，7.68(d，1H)，7.18(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.81(dd，1H)，6.15(dd，1H)，5.57(t，1H)，5.19(d，1H)，3.97-3.89(m，4H)，3.88-3.82(m，1H)，3.40-3.19(m，4H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，3.12-3.06(m，1H)，0.87(s，9H)，0.08(s，6H)。LC/MS(方法8):Rt=3.88分鐘。MS(EI+，m/z):596/598(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例51AN-([(5S)-3-(4-[3-(2-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)_2_氧代吡啶-1(2H)-基]-2-氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}_5-氯噻吩-2-甲酰胺〇類似于在實(shí)施例1描述的方法，165毫克(0.277毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例50A的化合物和90毫克(0.554毫摩爾)的羰二咪唑產(chǎn)生63毫克(理論值的36%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。4_腿(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.99(t，1H)，7.71(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.23(dd，1H)，4.93-4.87(m，1H)，4.17(t，1H)，3.98(t，2H)，3.91(t，2H)，3.86(dd，1H)，3.66—3.62(m，2H)，0.86(s，9H)，0.08(s，6H)。LC/MS(方法8):Rt=3.87分鐘。MS(ES+，m/z):622/624(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例52A3-溴-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮在0t:，1.94克(17.2毫摩爾)的叔丁醇鉀被添加到2.5克(14.4毫摩爾)的3-溴-2-羥基吡啶在30毫升無(wú)水DMF中的溶液，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘。此時(shí)期后，2.51克(15.8毫摩爾)的2，4-二氟硝基苯在10毫升無(wú)水DMF中的溶液滴加于反應(yīng)混合物。在室溫繼續(xù)攪拌15小時(shí)。然后添加120毫升的水，混合物用乙酸乙酯提取。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)提取物。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾混合物且濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。粗產(chǎn)物最初通過(guò)抽吸通過(guò)硅膠過(guò)濾而除去粗雜質(zhì)，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯5:1—1:l作為流動(dòng)相。然后由制備HPLC分離產(chǎn)物。為此，將所獲得的2.l克粗產(chǎn)物溶解在5毫升的乙腈中且以10份進(jìn)行色譜分離。色譜法柱Kromasil100C18,5微米，250x20毫米；流速25毫升/分鐘；溫度40°C;UV探測(cè):210納米；流動(dòng)相水/乙月青68:32。這產(chǎn)生367毫克(理論值的8%)的標(biāo)題化合物。力-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):8.31(dd，1H)，8.07(dd，1H)，7.93(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.61(dd，1H)，6.34(dd，1H)。LC/MS(方法4):Rt=1.93分鐘。MS(ES+，m/z):313/315(79Br/81Br)(M+H)+。實(shí)施例53A3-烯丙基1-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮323iiL(1.73毫摩爾)的2_烯丙基_4，4，5，5_四甲基_1，3，2-二氧雜戊硼烷(dioxaboralan)滴加到360毫克(1.15毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例52A的化合物，349毫克(2.30毫摩爾)的氟化銫和42毫克(0.057毫摩爾)的[l，l'-雙(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂鐵]二氯化鈀(II)在6.6毫升的無(wú)水1，2_二甲氧基乙烷中的混合物。反應(yīng)混合物然后在8(TC加熱15小時(shí)。冷卻后，添加飽和碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)濾液后，產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(方法11)分離。這產(chǎn)生243毫克(理論值的77%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.29(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.35(dd，1H)，6.01—5.90(m，1H)，5.16—5.07(m，2H)，3.20(d，2H)。HPLC(方法1):Rt=4.13分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):275(M+H)+，292(M+NH4)+。實(shí)施例54A3-烯丙基-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮237毫克(0.864毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例53A的化合物和975毫克(4.32毫摩爾)的氯化錫(II)二水合物在10毫升的甲醇中的混合物在回流加熱兩小時(shí)。然后添加250毫升的水，使用l摩爾濃度氫氧化鈉水溶液堿化混合物且用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑產(chǎn)生215毫克(理論值的97%)的標(biāo)題化合物。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.45(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.21(dd，1H)，6.00-5.89(m，1H)，5.35(s，寬，2H)，5.12-5.03(m，2H)，3.17(d，2H)。LC/MS(方法3):Rt=1.61分鐘。MS(ES+，m/z):245(M+H)+。實(shí)施例55AN-[(2R)-3-{[4-(3-烯丙基_2_氧代吡啶_1(2H)_基)_2_氟苯基]氨基}_2_羥丙基]-5-氯噻吩_2-甲酰胺類似于在實(shí)施例8A描述的方法，213毫克(0.872毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例54A的產(chǎn)物和209毫克(0.959毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物產(chǎn)生224毫克(理論值的56%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。4-畫(huà)R(400MHz，DMSO-d6，S/ppm):8.65(t，1H)，7.68(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.81(dd，1H)，6.22(dd，1H)，6.00-5.90(m，1H)，5.56(t，1H)，5.19(d，1H)，5.13-5.04(m，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.40-3.17(m，3H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，3.18(d，2H)，3.12-3.07(m，1H)。HPLC(方法1):Rt=4.27分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):462/464(35C1/37C1)(M+H)+479/481(M+NH4)+。實(shí)施例56AN-({(5S)-3-[4-(3-烯丙基_2_氧代吡啶_1(2H)_基)_2_氟苯基]_2_氧代_1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例1描述的方法，220毫克(0.476毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例55A的化合物和154毫克(0.952毫摩爾)的羰二咪唑產(chǎn)生120毫克(理論值的52%)的標(biāo)題化合物。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):9.00(t，1H)，7.71(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.34—7.30(m，2H)，7.20(d，1H)，6.30(dd，1H)，6.00-5.90(m，1H)，5.15-5.06(m，2H)，4.93—4.87(m，1H)，4.18(t，1H)，3.86(dd，1H)，3.68—3.59(m，2H)，3.19(d，2H)。LC/MS(方法4):Rt=2.24分鐘。MS(ES+，m/z):488/490(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例57A3-甲基-1-(3-氯-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮類似于在實(shí)施例52A描述的方法，500毫克(4.58毫摩爾)的2_羥基_3_甲基妣啶和885毫克(5.04毫摩爾)的2-氯-4-氟硝基苯產(chǎn)生780毫克(理論值的63%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是兩小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速色譜法分離，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯2:l作為流動(dòng)相。"H-畫(huà)R(300MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.23(d，1H)，7.99(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.43(dd，1H)，6.30(dd，1H)，2.04(s，3H)。HPLC(方法2):Rt=4.08分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):265/267(35C1/37C1)(M+H)+，282/284(M+NH4+)。實(shí)施例58A3-甲基-1-(4-氨基-3-氯苯基)吡啶-2(1H)-酮類似于描述于實(shí)施例54A中的方法，250毫克(0.94毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例57A的產(chǎn)物的還原產(chǎn)生252毫克(理論值的97%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)在乙醇中進(jìn)行。力-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):7.42(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.17(dd，1H)，5.59(s，寬，2H)，2.01(s，3H)。HPLC(方法1):Rt=3.62分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):235/237(35C1/37C1)(M+H)+，252/254(M+NH4+)。實(shí)施例59A2-[(2S)_環(huán)氧乙烷-2-基甲基]-1H-異吲哚_1，3(2H)-二酮類似于文獻(xiàn)已知的方法[A.Gutcait等，TetrahedronAsym.1996，7，1641]制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例60A2-[(2R)-3-{[2-氟_4_(3-氧代嗎啉_4_基)苯基]氨基}-2-羥丙基]_1H_異口引哚-l，3(2H)-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>24.4克(116毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例7A的化合物和23.5克(116毫摩爾，1當(dāng)量)的來(lái)自實(shí)施例59A的化合物在500毫升乙醇和水的9:1的混合物中的溶液在75t:過(guò)夜攪拌。添加額外部分的7.l克(35毫摩爾，0.3當(dāng)量)，3.5克(17毫摩爾，0.15當(dāng)量)和4.7克(23毫摩爾，O.2當(dāng)量)的來(lái)自實(shí)施例59A的化合物，在每次添加以后在75。C攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用乙腈研制，過(guò)濾和在減壓下干燥，產(chǎn)生21.4克(理論值的43%)的標(biāo)題化合物。合并的母液在減壓下濃縮，殘余物通過(guò)快速色譜法純化(硅膠60，二氯甲烷/甲醇ioo:I—loo:2)。這產(chǎn)生進(jìn)一步的7.i克(理論值的14%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):Rt=2.18分鐘;MS(ESIpos):m/z=414[M+H]+。實(shí)施例61A2-({(5S)-3-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉_4_基)苯基]_2_氧代_1，3_噁唑烷_(kāi)5_基}甲基)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮,o「Q〇21.4克(52毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例60A的化合物，12.6克(78毫摩爾，1.5當(dāng)量)的l，l'_羰二咪唑和3.2克(26毫摩爾，0.5當(dāng)量)的4-二甲基氨基吡啶在750毫升的四氫呋喃中的溶液在6(TC攪拌過(guò)夜。冷卻反應(yīng)混合物后，濾出形成的沉淀物(期望的產(chǎn)物)和在減壓下干燥；進(jìn)一步的1.3克(10毫摩爾，0.2當(dāng)量)的4-二甲基氨基吡啶被添加到濾液，其在6(TC再攪拌一夜。該步驟再重復(fù)三次，產(chǎn)生總共17克(理論值的73%)的標(biāo)題化合物。最后的濾液在減壓下濃縮和殘余物用乙腈研制，過(guò)濾和在減壓下干燥，其產(chǎn)生進(jìn)一步的5.9克(理論值的25%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法8):Rt=2.20分鐘;MS(ESIpos):m/z=440[M+H]+。實(shí)施例62A4-(4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-l，3-噁唑烷-3-基]-3-氟苯基)嗎啉-3-酮O43毫升的甲胺(在水中40%，498毫摩爾，14當(dāng)量)被添加到16.2克(37毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例61A的化合物在220毫升乙醇中的溶液，在回流條件下攪拌該混合物45分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙腈研制，過(guò)濾且在減壓下干燥。這產(chǎn)生12克(理論值的95%)的標(biāo)題化合物。LC-MS(方法6):Rt=1.70分鐘;MS(ESIpos):m/z=310[M+H]+。工作實(shí)施例實(shí)施例15-氯-N-(K5S)-3-[2-氟-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]_2_氧代_1，3_噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺O57方法1:2.7毫克(0.022毫摩爾)的4_二甲基氨基吡啶被添加到478毫克(1.12毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例8A的產(chǎn)物和363毫克(2.24毫摩爾)的羰二咪唑在10毫升的丁腈中的溶液，該混合物在7(TC加熱。在三天以后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。通過(guò)制備HPLC(方法ll)從殘余物分離產(chǎn)物。這產(chǎn)生344毫克(理論值的68%)的標(biāo)題化合物。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.70(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.21(d，1H)，4.91—4.84(m，1H)，4.21(s，2H)，4.12(t，1H)，3.98(dd，2H)，3.80(dd，1H)，3.76(dd，2H)，3.68-3.57(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=3.82分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):471/473(35C1/37C1)(M+NH4)+。方法2:在0°C，7.9克(43毫摩爾，1.2當(dāng)量)的來(lái)自實(shí)施例1A的化合物被添加到11.2克(36毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例62A的化合物在224毫升吡啶中的溶液。在30分鐘以后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物且殘余物吸收于水和二氯甲烷中。在相分離以后，含水相用二氯甲烷提取兩次。用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)物相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和在減壓下濃縮。殘余物用二氯甲烷研制，過(guò)濾和在減壓下干燥，其產(chǎn)生7.4克(理論值的45%)的標(biāo)題化合物。在減壓下濃縮該濾液和殘余物通過(guò)快速色譜法純化(硅膠60，二氯甲烷/甲醇ioo:i—ioo:2)，其產(chǎn)生進(jìn)一步的i.9克(理論值的12%)的標(biāo)題化合物。HPLC(方法2):Rt=3.74分鐘;MS(ESIpos):m/z=454[M+H]+;'H-NMR(500MHz，DMS0-d6):S=8.94(t，1H)，7.69(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.20(d，1H)，4.92—4.84(m，1H)，4.21(s，2H)，4.12(t，1H)，3.97(t，2H)，3.81(dd，1H)，3.76(t，2H)，3.67—3.56(m，2H);熔點(diǎn)177。C，AH84Jg—1和183°C，AH7Jg-、實(shí)施例25-氯-N-(K5S)-3-[2-氟-4-(3-羥基-2-氧代哌啶-l-基)苯基]-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體的混合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在0°C，1.17毫升(1.17毫摩爾)的1摩爾濃度的四正丁基氟化銨在THF中的溶液被添加到648毫克(1.11毫摩爾)來(lái)自實(shí)施例12A的化合物在20毫升THF中的溶液。在室溫1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水稀釋和用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，過(guò)濾和使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC(方法11)純化。這產(chǎn)生421毫克(理論值的81%)的標(biāo)題化合物。4-畫(huà)R(400MHz，DMSO-d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.70(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.18(dd，1H)，5.32(d，1H)，4.90—4.84(m，1H)，4.14—4.05(m，2H)，3.80(dd，2H)，3.72-3.66(m，1H)，3.63-3.60(m，2H)，3.58-3.52(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.99-1.83(m，2H)，1.79-1.69(m，1H)。HPLC(方法1):Rt=3.76分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):485/487(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例35-氯-N-(K5S)-3-[2-氟-4-(3-羥基-2-氧代哌啶-l-基)苯基]-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體1)〇來(lái)自實(shí)施例2的非對(duì)映體的混合物以制備級(jí)(inpr印arativeMaPstab)色譜分離為純的非對(duì)映體。為此，390毫克的來(lái)自實(shí)施例2的化合物溶解于30毫升的流動(dòng)相并且以75份色譜分離。這產(chǎn)生161毫克(理論值的41%)的標(biāo)題化合物(非對(duì)映體1)和169毫克(理論值的43%)的非對(duì)映體2。方法柱DaicelChiralpakIA_H，5微米，250毫米x20毫米；流速15毫升/分鐘；溫度3(TC;UV探測(cè)220納米；流動(dòng)相叔丁基甲基醚/甲醇1:1。保留時(shí)間7.28分鐘(非對(duì)映體1)，8.20分鐘(非對(duì)映體2)4-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.70(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.19(dd，1H)，5.32(d，1H)，4.90—4.83(m，1H)，4.13—4.05(m，2H)，3.80(dd，2H)，3.72-3.66(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，2.12-2.06(m，1H)，2.00-1.82(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)。HPLC(方法1):Rt=3.72分鐘。MS(ESIpos，m/z):468/470(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例45-氯-N-(K5S)-3-[2-氟-4-(3-羥基-2-氧代哌啶-l-基)苯基]_2-氧代_1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體2)〇來(lái)自實(shí)施例2的非對(duì)映體的混合物以制備級(jí)被色譜分離為純的非對(duì)映體。為此，390毫克的來(lái)自實(shí)施例2的化合物溶解于30毫升的流動(dòng)相并且以75份色譜分離。這產(chǎn)生169毫克(理論值的43%)的標(biāo)題化合物(非對(duì)映體2)和161毫克(理論值的43%)的非對(duì)映體1。方法柱DaicelChiralpakIA_H，5微米，250毫米x20毫米；流速15毫升/分鐘；溫度3(TC;UV探測(cè)220納米；流動(dòng)相叔丁基甲基醚/甲醇1:1。保留時(shí)間7.28分鐘(非對(duì)映體1)，8.20分鐘(非對(duì)映體2)"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.71(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.19(dd，1H)，5.33(d，1H)，4.90—4.84(m，1H)，4.14—4.05(m，2H)，3.80(dd，2H)，3.72-3.67(m，1H)，3.63-3.52(m，3H)，2.13-2.06(m，1H)，2.00-1.82(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)。HPLC(方法1)=3.72分鐘。MS(ESIpos，m/z):468/470(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例55-氯-N-(K5S)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)苯基]-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體的混合物)O類似于在實(shí)施例1描述的方法，730毫克(1.66毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例15A的化合物和538毫克(3.32毫摩爾)的羰二咪唑產(chǎn)生630毫克(理論值的81%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是15小時(shí)。4_腿(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.97(t，1H)，7.70(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.04(dd，1H)，4.89—4.83(m，1H)，4.12—4.07(m，1H)，3.78(dd，1H)，3.66-3.54(m，3H)，3.46-3.39(m，1H)，3.33-3.28(m，1H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.86(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.93-1.77(m，3H)。HPLC(方法1):Rt=3.98分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):483/485(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例65-氯-N-(K5S)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)苯基]-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體1)O來(lái)自實(shí)施例5的非對(duì)映體的混合物以制備級(jí)被色譜分離為純的非對(duì)映體。為此，432毫克的來(lái)自實(shí)施例5的化合物溶解于10毫升的甲醇、10毫升的叔丁基甲基醚和5毫升的乙腈的混合物且以10份色譜分離。這產(chǎn)生182毫克(理論值的42%)的標(biāo)題化合物(非對(duì)映體1)和156毫克(理論值的36%)的非對(duì)映體2。方法柱DaicelChiralpakIA_H，5微米，250毫米x20毫米；流速15毫升/分鐘；溫度3(TC;UV探測(cè)220納米；流動(dòng)相叔丁基甲基醚/甲醇1:1。保留時(shí)間5.91分鐘(非對(duì)映體1)，8.81分鐘(非對(duì)映體2)"H-NMR(500MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.99(t，1H)，7.70(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.03(dd，1H)，4.89—4.83(m，1H)，4.08(t，1H)，3.78(dd，1H)，3.65-3.56(m，3H)，3.44-3.39(m，1H)，3.33-3.29(m，1H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.87(s，3H)，2.06-2.00(m，1H)，1.92-1.76(m，3H)。HPLC(方法1):Rt=3.92分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):483/485(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例75-氯-N-(K5S)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)苯基]-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體2)來(lái)自實(shí)施例5的非對(duì)映體的混合物以制備級(jí)被色譜分離為純的非對(duì)映體。為此，432毫克的來(lái)自實(shí)施例5的化合物溶解于10毫升的甲醇、10毫升的叔丁基甲基醚和5毫升的乙腈的混合物且以10份色譜分離。這產(chǎn)生156毫克(理論值的36%)的標(biāo)題化合物(非對(duì)映體2)和182毫克(理論值的42%)的非對(duì)映體1。方法柱DaicelChiralpakIA_H，5微米，250毫米x20毫米；流速15毫升/分鐘；溫度3(TC;UV探測(cè)220納米；流動(dòng)相叔丁基甲基醚/甲醇1:1。保留時(shí)間5.91分鐘(非對(duì)映體1)，8.81分鐘(非對(duì)映體2)4_腿(500MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.99(t，1H)，7.71(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.03(dd，1H)，4.88—4.83(m，1H)，4.10(t，1H)，3.77(dd，1H)，3.65-3.57(m，3H)，3.44-3.39(m，1H)，3.33-3.30(m，1H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.86(s，3H)，2.06-2.00(m，1H)，1.92-1.75(m，3H)。HPLC(方法1):Rt=3.92分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):483/485(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例85-氯-N-{[(5S)_3_{2_氟_4_[3_(羥甲基)_2_氧代哌啶_1_基]苯基}_2_氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體的混合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>類似于在實(shí)施例2描述的方法，533毫克(0.74毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例20A的化合物產(chǎn)生266毫克(理論值的75%)的標(biāo)題化合物。4_腿(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.97(t，1H)，7.70(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.17(dd，1H)，4.90—4.83(m，1H)，4.63(t，1H)，4.11(dd，1H)，3.80(dd，1H)，3.73-3.56(m，6H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.51-2.44(m，1H，被DMS0的信號(hào)部分遮蔽)，2.00-1.92(m，2H)，1.88-1.77(m，2H)。HPLC(方法2):Rt=3.80分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):499/501(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例95-氯-N-{[(5S)_3_{2_氟_4_[3-(羥甲基)_2_氧代哌啶_1_基]苯基}_2_氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體1)〇來(lái)自實(shí)施例8的非對(duì)映體的混合物以制備級(jí)被色譜分離為純的非對(duì)映體。為此，223毫克的來(lái)自實(shí)施例8的化合物溶解于20毫升的溶劑且以50份色譜分離。這產(chǎn)生105毫克(理論值的47%)的標(biāo)題化合物(非對(duì)映體1)和114毫克(理論值的51%)的非對(duì)映體2。方法柱DaicelChiralpakIA-H，5微米，250毫米x20毫米；流速15毫升/分鐘；溫度3(TC;UV探測(cè)220納米；流動(dòng)相叔丁基甲基醚/甲醇1:1。保留時(shí)間7.14分鐘(非對(duì)映體1)，8.05分鐘(非對(duì)映體2)"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.70(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.17(dd，1H)，4.90—4.83(m，1H)，4.64(t，1H)，4.11(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.73-3.56(m，6H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.51-2.44(m，1H，被DMSO的信號(hào)部分遮蔽)，2.00-1.91(m，2H)，1.88-1.77(m，2H)。HPLC(方法2):Rt=3.75分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):499/501(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例105-氯-N-{[(5S)_3_{2_氟_4_[3-(羥甲基)_2_氧代哌啶_1_基]苯基}_2_氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺(非對(duì)映體2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>來(lái)自實(shí)施例8的非對(duì)映體的混合物以制備級(jí)被色譜分離為純的非對(duì)映體。為此，223毫克的來(lái)自實(shí)施例8的化合物溶解于20毫升的溶劑且以50份色譜分離。這產(chǎn)生114毫克(理論值的51%)的標(biāo)題化合物(非對(duì)映體2)和105毫克(理論值的47%)的非對(duì)映體1。方法柱DaicelChiralpakIA_H，5微米，250毫米x20毫米；流速15毫升/分鐘；溫度3(TC;UV探測(cè)220納米；流動(dòng)相叔丁基甲基醚/甲醇1:1。保留時(shí)間7.14分鐘(非對(duì)映體1)，8.05分鐘(非對(duì)映體2)4_腿(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.70(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.16(dd，1H)，4.90—4.83(m，1H)，4.63(t，1H)，4.11(dd，1H)，3.80(dd，1H)，3.73-3.56(m，6H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.51-2.44(m，1H，被DMS0的信號(hào)部分遮蔽)，2.00-1.91(m，2H)，1.88-1.77(m，2H)。HPLC(方法2):Rt=3.75分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):499/501(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例115-氯_N-({(5S)-3-[2-氟_4_(2-氧代哌啶_1_基)苯基]_2_氧代_1，3_噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺〇類似于在實(shí)施例1A描述的方法，1.19克(2.81毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例23A的產(chǎn)物和911毫克(5.62毫摩爾)的羰二咪唑產(chǎn)生910毫克(理論值的72%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是兩天。"H-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.97(t，1H)，7.70(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.17(dd，1H)，4.90—4.83(m，1H)，4.11(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.66-3.57(m，4H)，2.39(dd，2H)，1.89-1.79(m，4H)。HPLC(方法1):Rt=3.97分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):469/471(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例125-氯-N-(K5S)-3-[2-氯-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]_2_氧代_1，3_噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例1描述的方法，407毫克(0.916毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例25A的化合物和297毫克(1.83毫摩爾)的羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為31毫克(理論值的7%)的標(biāo)題化合63物。因?yàn)樵谥苽銱PLC后獲得的產(chǎn)物級(jí)分仍然不純，產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法純化(硅膠，二氯甲烷/甲酉享10:1)。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):9.00(t，1H)，7.73(d，1H)，7.69(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.21(d，1H)，4.92—4.87(m，1H)，4.21(s，2H)，4.06(t，1H)，3.97(dd，2H)，3.78-3.72(m，3H)，3.71-3.57(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=4.18分鐘。MS(ES+，m/z):470/472/474(Cl2，35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例135-氯-N-({(5S)-3-[2_氟_5_甲基_4_(3_氧代嗎啉_4_基)苯基]_2_氧代_1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例1描述的方法，193毫克(0.437毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例28A的化合物和141毫克(0.873毫摩爾)的羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為129毫克(理論值的63%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.71(d，1H)，7.38(d，1H)，7.36(d，1H)，7.21(d，1H)，4.91-4.83(m，1H)，4.20(寬，2H)，4.12(t，1H)，3.97(dd，2H)，3.80(dd，1H)，3.70(寬，1H)，3.68-3.54(m，2H)，3.47(寬，1H)，2.07(s，3H)。HPLC(方法1):Rt=3.78分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):468/470(35C1/37C1)(M+H)+，458/487(M+NH4)+。實(shí)施例145-氯-^({(55)-3-[2-氟-5_甲基-4-(2-氧代哌啶-l-基)苯基]-2-氧代-l，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例1描述的方法，175毫克(0.398毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例30A的化合物和129毫克(0.796毫摩爾)的羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為126毫克(理論值的64%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.71(d，1H)，7.33(d，1H)，7.23(d，1H)，7.20(d，1H)，4.90—4.84(m，1H)，4.10(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.67—3.53(m，3H)，3.31-3.28(m，1H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.39-2.31(m，2H)，2.02(s，3H)，1.90-1.80(m，4H)。HPLC(方法1):Rt=3.95分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):466/468(35C1/37C1)(M+H)+，483/485(M+NH4)+。實(shí)施例155-氯-N-({(5S)-3-[2_氟_4_(3_甲基_2_氧代四氫嘧啶_1(2H)-基)苯基]_2_氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例1描述的方法，879毫克(1.99毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例33A的化合物和646毫克(3.99毫摩爾)的羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為512毫克(理論值的55%)的標(biāo)題化合物。反應(yīng)時(shí)間是40小時(shí)。4_腿(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.97(t，1H)，7.71(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.27(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.12(dd，1H)，4.89—4.83(m，1H)，4.08(t，1H)，3.76(dd，1H)，3.65(dd，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.32(dd，2H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.87(s，3H)，2.05-1.99(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=3.96分鐘。MS(ES+，m/z):467/469(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例165-氯-N-{[(5S)_3_{2_氟_4_[3_(2_羥乙基)_2_氧代四氫嘧啶_1(2H)_基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5_基]甲基}噻吩-2_甲酰胺類似于在實(shí)施例2描述的方法，594毫克(0.808毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例38A的化合物產(chǎn)生340毫克(理論值的85%)的標(biāo)題化合物。4_腿(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.98(t，1H)，7.71(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.13(dd，1H)，4.89—4.82(m，1H)，4.67(t，1H)，4.09(t，1H)，3.76(dd，1H)，3.67-3.59(m，4H)，3.54-3.50(m，2H)，3.43(dd，2H)，3.35-3.29(m，2H，被水的信號(hào)部分遮蔽)，2.03-1.98(m，2H)。HPLC(方法2):Rt=3.77分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):514/516(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例175-氯-N-({(5S)_3_[2-氟_4_(1-甲基_2_氧代_1，2_二氫吡啶_3_基)苯基]-2_氧代-l，3-噁唑烷-5基}甲基)噻吩-2-甲酰胺O類似于在實(shí)施例1描述的方法，350毫克(0.803毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例42A的化合物和260毫克(1.61毫摩爾)的羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為88毫克(理論值的24%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0_d6，S/卯m):9.00(t，1H)，7.81-7.71(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.35(dd，1H)，4.91—4.85(m，1H)，4.14(t，1H)，3.83(dd，1H)，3.69-3.57(m，2H)，3.52(s，3H)。HPLC(方法1):Rt=3.97分鐘。MS(ES+，m/z):462/464(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例185-氯_N-({(5S)-3-[2-氟-4_(2_羥基吡啶_3_基)苯基]_2_氧代_1，3_噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺類似于在實(shí)施例1描述的方法，208毫克(0.493毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例45A的化合物和160毫克(0.986毫摩爾)的羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為121毫克(理論值的55%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(500MHz，DMS0-d6，S/卯m):11.92(s，寬，1H)，9.00(t，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.70(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.31(dd，1H)，4.90-4.86(m，1H)，4.13(t，1H)，3.82(dd，1H)，3.67-3.58(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=3.84分鐘。MS(ES+，m/z):448/450(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例195-氯-N-({(5S)_3_[2-氟_4_(2-氧代吡啶_1(2H)-基)苯基]-2-氧代_1，3_噁唑烷_(kāi)5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>類似于在實(shí)施例1描述的方法，750毫克(1.78毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例47A的化合物和577毫克(3.56毫摩爾)的羰二咪唑轉(zhuǎn)化成為388毫克(理論值的49%)的標(biāo)題化合物。一旦反應(yīng)終止添加水于反應(yīng)混合物時(shí)，產(chǎn)物的第一級(jí)分(Fraktion)(130毫克)作為固體沉淀。在含水后處理的粗產(chǎn)物的制備HPLC(方法ll)以后獲得產(chǎn)物的另一級(jí)分(Fraktion)(258毫克)。^-畫(huà)R(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):9.00(t，1H)，7.71(d，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.50(d，1H)，6.33(dd，1H)，4.93—4.88(m，1H)，4.18(t，1H)，3.87(dd，1H)，3.69-3.58(m，2H)。HPLC(方法1):Rt=3.84分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):465/467(35C1/37C1)(M+NH4)+。實(shí)施例205-氯-N-{[(5S)_3_{2_氟_4_[3-(2-羥基乙氧基)_2_氧代吡啶_1(2H)_基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5_基]甲基}噻吩-2_甲酰胺、、、、\〇類似于在實(shí)施例2描述的方法，60毫克(0.096毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例51A的化合物產(chǎn)生34毫克(理論值的69%)的標(biāo)題化合物。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.99(t，1H)，7.71(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.24(dd，1H)，4.93-4.88(m，1H)，4.90(t，1H)，4.18(t，1H)，3.94(t，2H)，3.87(dd，1H)，3.72(四重峰，2H)，3.65-3.61(m，2H)。LC/MS(方法1):Rt=3.75分鐘。MS(ES+，m/z):508/510(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例215-氯-N-{[(5S)_3_{2_氟_4_[3-(2-羥乙基)_2_氧代吡啶_1(2H)_基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5_基]甲基}噻吩-2_甲酰胺O1.9毫升的水，92iU的2.5%的四氧化鋨在叔丁醇中的溶液和235毫克(1.10毫摩爾)的高碘酸鈉被添加到179毫克(0.367毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例56A的產(chǎn)物在1.9毫升THF中的溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物15小時(shí)?；旌衔锶缓笥盟♂尯陀枚燃淄樘崛?。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，過(guò)濾有機(jī)提取物和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。獲得的殘余物再次溶解在2毫升的THF和2毫升的水中且添加14毫克(0.367毫摩爾)的硼氫化鈉。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔飈小時(shí)?；旌衔锶缓笤僖淮?如上所述-用水稀釋和用二氯甲烷提取。獲得的粗產(chǎn)物首先由制備HPLC預(yù)純化(方法ll)。這產(chǎn)生22毫克的標(biāo)題化合物，其作為與自實(shí)施例22的化合物的混合物(見(jiàn)下文)。這兩種物質(zhì)通過(guò)制備HPLC彼此分離。為此，22毫克溶解于4毫升的乙腈/水3:l且以4份色譜分離。色譜方法柱Kromasil100C18,5微米，250毫米x20毫米；流速25毫升/分鐘；溫度:40。C;UV探測(cè):210納米；流動(dòng)相水/乙腈3:1。這產(chǎn)生3.2毫克(理論值的1.8%)的標(biāo)題化合物和10.2毫克(理論值的5.8%)的來(lái)自實(shí)施例22的產(chǎn)物(見(jiàn)下文)。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.99(t，1H)，7.70(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.27(dd，1H)，4.93-4.87(m，1H)，4.58(t，1H)，4.17(t，1H)，3.85(dd，1H)，3.70-3.49(m，2H)，3.48(四重峰，2H)，2.60(t，2H)。LC/MS(方法4):Rt=1.86分鐘。MS(ES+，m/z):492/494(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例225-氯-N-{[(5S)_3_{2_氟_4_[3-(羥甲基)_2_氧代吡啶_1(2H)-基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺標(biāo)題化合物的制備描述于實(shí)施例21中。"H-畫(huà)R(400MHz，DMS0_d6，S/ppm):8.99(t，1H)，7.71(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.31(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.38(dd，1H)，5.14(t，1H)，4.93-4.88(m，1H)，4.32(d，2H)，4.18(t，1H)，3.86(dd，1H)，3.69-3.59(m，2H)。LC/MS(方法4):Rt=1.83分鐘。MS(ES+，m/z):478/480(35C1/37C1)(M+H)+。實(shí)施例235-氯-^({(55)-3-[2-氯-4-(3_甲基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺328毫克(1.47毫摩爾)的高氯酸鎂被添加到230毫克(0.98毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例58A的化合物和235毫克(1.08毫摩爾)的來(lái)自實(shí)施例4A的化合物在5毫升乙腈中的溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。然后添加397毫克(2.45毫摩爾)的羰二咪唑和12毫克(0.IO毫摩爾)的4-(二甲基氨基)吡啶，在6(TC繼續(xù)攪拌。在20小時(shí)以后，反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上被濃縮和產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC分離(方法11)。這產(chǎn)生106毫克(理論值的20%)的標(biāo)題化合物。力-NMR(400MHz，DMS0-d6，S/ppm):9.02(t，1H)，7.73(d，1H)，7.71(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.26(dd，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.10(t，1H)，3.80(dd，1H)，3.73—3.58(m，2H)。HPLC(方法2):Rt=4.17分鐘。MS(DCI，NH3，m/z):495/497/499(Cl2，35C1/37C1)(M+NH4)+。B.藥理學(xué)活性評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物特別地作為凝血因子X(jué)a的抑制劑并且沒(méi)有抑制，或僅僅在明顯較高的濃度下才抑制其他的絲氨酸蛋白酶，例如纖溶酶或者胰蛋白酶。本發(fā)明的化合物的有利的藥理學(xué)性能可以通過(guò)以下方法測(cè)定a)試驗(yàn)描述(體外)a.1)因子X(jué)a抑制的測(cè)定a.1.1)發(fā)色試驗(yàn)人類因子X(jué)a(FXa)的酶活性通過(guò)因子X(jué)a的特異性發(fā)色底物的轉(zhuǎn)化測(cè)定。因子X(jué)a從發(fā)色底物分裂出對(duì)_硝基苯胺。在微滴定板中測(cè)定進(jìn)行如下。該試驗(yàn)物質(zhì)以不同的濃度溶于DMSO并且用人類FXa(O.5nmo1/1，溶于50mmol/lTris緩沖液[C，C，C-三(羥基甲基)氨基甲烷]，150mmo1/1NaCl，O.1XBSA(牛血清白蛋白)，pH二8.3)，并在25。C培養(yǎng)10分鐘。純DMSO作為對(duì)照。然后加入發(fā)色底物(150踐o1/1，Pefachrome⑥FXa，來(lái)自Pent即harm)。在25。C培養(yǎng)20分鐘后，測(cè)定在405nm的消光。含有試驗(yàn)物質(zhì)的試驗(yàn)批次的消光與沒(méi)有試驗(yàn)物質(zhì)的對(duì)照批次比較，并從這些數(shù)據(jù)計(jì)算IC5。值。a.1.2)熒光試驗(yàn)人類因子X(jué)a(FXa)的酶活性使用針對(duì)FXa的特異性熒光底物的轉(zhuǎn)化來(lái)測(cè)量。FXa從肽底物分裂出氨基甲基香豆素，測(cè)量其熒光。測(cè)定在微滴定板中進(jìn)行。待測(cè)的物質(zhì)以各種濃度溶解于二甲基亞砜并且用人類FXa(l.3納摩爾/升，溶于50毫摩爾/升的Tris緩沖液[C，C，C-三(羥甲基)氨基甲烷]，100毫摩爾/升NaCl，0.1XBSA[牛血清白蛋白]，pH7.4)，并在22t:培養(yǎng)15分鐘。然后添加熒光底物(5微摩爾/升的Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC，來(lái)自Bachem)。在培養(yǎng)30分鐘以后，樣品在360納米波長(zhǎng)被激發(fā)，和測(cè)量在460納米的發(fā)射。所測(cè)得的具有測(cè)試物質(zhì)的試驗(yàn)批料的發(fā)射與沒(méi)有測(cè)試物質(zhì)的對(duì)照批料(僅僅用二甲基亞砜代替二甲基亞砜中的測(cè)試物質(zhì))進(jìn)行比較，IC5。值由濃度/活性關(guān)系計(jì)算。來(lái)自該試驗(yàn)的代表性的活性數(shù)據(jù)列在下表1中表1<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>[1009]a.2)選擇性的測(cè)定[1010]a.2.l)發(fā)色試驗(yàn)為證明選擇性FXa抑制，調(diào)查試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)其他的人類絲氨酸蛋白酶，例如凝血酶、胰蛋白酶和纖溶酶的抑制。為了測(cè)定凝血酶(75mU/ml)、胰蛋白酶(500mU/ml)和纖溶酶(3.2nmol/ml)的酶活性，將這些酶溶解在Tris緩沖液(100mmo1/1，20mmol/lCaCl2，pH=8.0)，并用試驗(yàn)物質(zhì)或溶劑培養(yǎng)10分鐘。然后通過(guò)添加合適的特異性發(fā)色底物(ChromozymThrombin、ChromozymTrypsin禾口ChromozymPlasmin;來(lái)自RocheDiagnostics)開(kāi)始酶促反應(yīng)，并且20分鐘后在405nm測(cè)定消光。全部的測(cè)定在37。C進(jìn)行。具有試驗(yàn)物質(zhì)的試驗(yàn)批料的吸光度與沒(méi)有試驗(yàn)物質(zhì)的對(duì)照樣品進(jìn)行比較，并且從這些數(shù)據(jù)計(jì)算IQ。值。a.2.2)熒光試驗(yàn)為了證明該物質(zhì)在因子X(jué)a抑制方面的選擇性，調(diào)查測(cè)試物質(zhì)對(duì)其它人類絲氨酸蛋白酶，如凝血酶，胰蛋白酶和纖溶酶的抑制。為了測(cè)定凝血酶(0.06納摩爾/升，來(lái)自Kordia)，胰蛋白酶(83mU/ml，來(lái)自Sigma)和纖溶酶(0.1微克/毫升，來(lái)自Kordia)的酶活性，溶解這些酶(50毫摩爾/升的Tris緩沖液[C，C，C-三(羥甲基)氨基甲烷]，100毫摩爾/升的NaC1，0.1XBSA[牛血清白蛋白]，5毫摩爾/升的氯化f丐，pH7.4)，用在二甲基亞砜中的各種濃度的測(cè)試物質(zhì)以及用沒(méi)有測(cè)試物質(zhì)的二甲基亞砜培養(yǎng)15分鐘。然后通過(guò)添加合適的底物開(kāi)始酶促反應(yīng)(用于凝血酶的是5微摩爾/升的BOC-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC，來(lái)自Bachem，用于胰蛋白酶的是5微摩爾/升的BOC-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC，來(lái)自Bachem，用于纖溶酶的是50微摩爾/升的MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC，來(lái)自Bachem)。在22。C培養(yǎng)30分鐘以后，測(cè)量熒光(激發(fā)360納米，發(fā)射460納米)。所測(cè)得的具有測(cè)試物質(zhì)的試驗(yàn)組的發(fā)射與沒(méi)有測(cè)試物質(zhì)的對(duì)照組(僅僅用二甲基亞砜代替二甲基亞砜中的測(cè)試物質(zhì))進(jìn)行比較，IC5。值由濃度/活性關(guān)系計(jì)算。[1014]a.3)抗凝固活性的測(cè)定[1015]a.3.1)凝血酶原時(shí)間(PT):測(cè)試物質(zhì)的抗凝固活性在人血漿和兔血漿中體外測(cè)定。為此，以檸檬酸鈉/血液的l:9混合比抽出血液，使用0.IIM檸檬酸鈉溶液作為接收體。在血液已經(jīng)抽出之后，立即將其徹底地混合并在大約2500g離心10分鐘。移液管移走上層清液。在不同濃度的測(cè)試物質(zhì)或相應(yīng)溶劑存在下，使用商售測(cè)試試劑盒(來(lái)自InstrumentationLaboratory的Hemoliance⑧RecombiPlastin)測(cè)定凝血酶原時(shí)間(PT，同義詞促凝血酶原激酶時(shí)間，快速測(cè)試)。在37t:用血漿培養(yǎng)測(cè)試化合物3分鐘。然后通過(guò)添加促凝血酶原激酶起動(dòng)凝固，并測(cè)定凝固出現(xiàn)時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。測(cè)定使得凝血酶原時(shí)間翻倍的測(cè)試物質(zhì)濃度。[1017]a.3.2)凝血酶產(chǎn)生試驗(yàn)(凝血酶生成圖(thrombogram))根據(jù)Hemker的凝血酶產(chǎn)生試驗(yàn)中，凝固血漿中的凝血酶活性的測(cè)定是通過(guò)測(cè)量底物1-1140(Z-Gly-Gly-Arg-AMC，Bachem)的熒光分裂產(chǎn)物。反應(yīng)在20mMH印es，60毫克/毫升的BSA，102mMCaCl2中進(jìn)行，pH7.5，37°C。反應(yīng)在Immulon2HB透明的U型底96-孔板(ThermoElectron)中以100的總體積進(jìn)行。為了開(kāi)始在血小板貧乏的血漿(PPP)或血小板富集的血槳(PRP)中的反應(yīng)，使用來(lái)自Thrombinoscope的反應(yīng)劑(PPP反應(yīng)劑30pM重組組織因子，HEPES中的24iiM磷脂；PRP反應(yīng)劑3pM重組組織因子)。還需要校準(zhǔn)器，需要其酰胺分解活性來(lái)計(jì)算包含未知量的凝血酶的樣品中的凝血酶活性。校準(zhǔn)器也使得數(shù)據(jù)能針對(duì)供體變化性(不同的血漿著色)、測(cè)量?jī)x表變化性、內(nèi)部過(guò)濾器效果和底物消耗而被修正。使用來(lái)自ThermoElectron的配備有分配器和一對(duì)390/460nM過(guò)濾器的熒光計(jì)(FluoroskanAscent)進(jìn)行測(cè)量。測(cè)試實(shí)踐溶解凍干物(PPP反應(yīng)劑，PRP反應(yīng)劑，校準(zhǔn)器)，MTP在37。C培養(yǎng)5分鐘，制備FluCa(70y1的1-1140+2800yL的Fluo緩沖劑(20mMHEPES，102mMCaCl2，60毫克/毫升的BSA，pH7.5)/板)，起動(dòng)程序，沖洗分配器禾口用FluoCa填裝體系，添加20iiL的FluoCa/孔和在120分鐘內(nèi)每20s(或在動(dòng)物血槳情況下每10s)測(cè)量凝血酶產(chǎn)生。使用thrombinoscope軟件計(jì)算凝血酶生成圖并且圖解表示。給出以下參數(shù)延遲時(shí)間(直到凝血酶開(kāi)始產(chǎn)生的時(shí)間)，ttPeak(到達(dá)峰值的時(shí)間，到達(dá)最大值的時(shí)間)，峰值(凝血酶濃度最大值)，ETP(內(nèi)源凝血酶能力，曲線下面積)和啟動(dòng)結(jié)束(starttail)(當(dāng)凝血酶濃度回到0時(shí)的時(shí)間點(diǎn))。a.4)具體診斷內(nèi)源性毒血癥小鼠和大鼠中的凝固干擾以及器官功能[1020]a.4.1)凝血酶/抗凝血酶復(fù)合物凝血酶/抗凝血酶復(fù)合物(在下文稱為"TAT")是通過(guò)凝固活化內(nèi)源形成的凝血酶的量度。使用ELISA試驗(yàn)(EnzygnostTATmicro,Dade-Behring)測(cè)定TAT。通過(guò)離心從檸檬酸鹽血獲得血漿。將50微升TAT樣品緩沖液加入至50微升血漿中，并短暫搖動(dòng)樣品以及在室溫下培養(yǎng)15分鐘。用抽吸濾出樣品，并用洗滌緩沖液(300微升/孔)洗滌孔3次。在洗滌階段之間，通過(guò)輕拍所述板除去液體。加入綴合溶液(IOO微升)，并在室溫下培養(yǎng)所述板15分鐘。抽吸樣品，并用洗滌緩沖液(300微升/孔)洗滌孔3次。然后加入顯色底物(100微升/孔)，將所述板在黑暗中在室溫下培養(yǎng)30分鐘，加入終止溶液(100微升/孔)并在492納米測(cè)量顏色發(fā)展(S即hire板讀數(shù)器)。[1022]a.4.2)針對(duì)器官功能的參數(shù)71[1023]測(cè)定各種參數(shù)，其能夠?qū)﹃P(guān)于通過(guò)給藥LPS實(shí)現(xiàn)的各種內(nèi)臟功能的限制提供結(jié)論，以及其能夠評(píng)估測(cè)試物質(zhì)的治療效果。將檸檬酸鹽血或任選的鋰/肝素血液離心，并從血漿測(cè)定所述參數(shù)。通常，測(cè)定下列參數(shù)肌酸酐(Kreatinin)、尿素、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素、乳酸脫氫酶(L鵬、總蛋白質(zhì)、總白蛋白和纖維蛋白原。所述值給出的指征涉及腎臟、肝臟、心血管系統(tǒng)和血管的功能。[1024]a.4.3)針對(duì)炎癥的參數(shù)由內(nèi)毒素觸發(fā)的炎癥反應(yīng)的程度能夠通過(guò)血漿中炎癥介質(zhì)的增加而檢測(cè)，所述炎癥介質(zhì)例如白細(xì)胞介素(1、6、8和10)、腫瘤壞死因子a或單核細(xì)胞趨化蛋白-1。為此，可以使用ELISA或luminex系統(tǒng)。b)抗血栓形成活性的測(cè)定(體內(nèi))b.1)動(dòng)靜脈旁路模型(兔)通過(guò)肌內(nèi)給藥Rompun/Ketavet溶液(分別5毫克/千克和40毫克/千克)麻醉禁食兔(品系Esd:NZW)。根據(jù)C.N.Berry等人描述的方法[Semin.Thromb.Hemost.1996，22,233-241]引發(fā)動(dòng)靜脈旁路中的血栓形成。為此，暴露左邊頸靜脈和右邊頸動(dòng)脈。這兩個(gè)血管通過(guò)使用IO厘米長(zhǎng)度的靜脈導(dǎo)管的體外旁路連接。在中間，該導(dǎo)管連接到長(zhǎng)度4厘米的又一聚乙烯軟管(PE160，BectonDickenson)，其包含已經(jīng)布置形成環(huán)的經(jīng)粗糙化尼龍線，從而形成血栓形成表面。體外循環(huán)維持15分鐘。然后除去旁路并且立即稱重具有血栓的尼龍線。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前已經(jīng)測(cè)定尼龍線自身的重量。建立體外循環(huán)前通過(guò)耳靜脈靜脈內(nèi)給藥或者通過(guò)咽管口服給藥試驗(yàn)物質(zhì)。[化29]b.2)氯化鐵(III)模型(大鼠)禁食大鼠通過(guò)腹腔內(nèi)給藥硫巴比妥鈉(180毫克/千克)而麻醉。通過(guò)類似于Kurz等人[ThrombRes.1990-11-15;60(4):269-80]所述方法在頸動(dòng)脈觸發(fā)動(dòng)脈的血栓形成。為此，暴露右邊頸動(dòng)脈，和在該血管固定流量傳感器(血管周圍的探針)。用25%氯化鐵(HI)溶液浸濕濾紙并在頸動(dòng)脈下推進(jìn)；一些規(guī)程版本中，在規(guī)定的一段時(shí)間之后(例如5分鐘后)，又除去濾紙。在體外循環(huán)建立之前，測(cè)試物質(zhì)經(jīng)耳靜脈靜脈內(nèi)給藥或使用咽管口服給藥。給出以下參數(shù)當(dāng)流量開(kāi)始減少的時(shí)間點(diǎn)(血栓形成開(kāi)始)；流量減少的速度(血栓形成的速度)；完全閉塞的出現(xiàn)和直到完全閉塞的時(shí)間間隔。[化31]b.3)靜脈淤滯模型(大鼠)在已建立的靜脈血栓形成模型中檢查該物質(zhì)在大鼠中的抗血栓形成活性(方法也可參見(jiàn)Ref.1-3)。使用血流阻止和促凝血酶原激酶注射的組合產(chǎn)生靜脈血栓。重量220克-260克的雄性大鼠(HSDCPB:WU;HarlanWinkelmann)禁食過(guò)夜。水可隨意獲取。在開(kāi)始測(cè)試以前，動(dòng)物通過(guò)腹腔內(nèi)給藥賽拉嗪/氯胺酮混合物(5毫升/千克)(Rompim，來(lái)自Bayer，12毫克/千克，Ketavet，來(lái)自Pharmacia&UpjohnGmbH，50毫克/千克)而麻醉。暴露左邊頸靜脈和腹部的腔靜脈。導(dǎo)管推進(jìn)頸靜脈。環(huán)放置在腔靜脈周圍(近端和遠(yuǎn)端8-10毫米)以致此段靜脈以后可以打結(jié)。為引發(fā)形成血栓，促凝血酶原激酶(NeoplastinPlus,DiagnosticsStago，Roche)在15秒內(nèi)注射入頸靜脈(0.5毫克/千克，1毫升/千克中)。在又過(guò)15秒以后，打結(jié)腔靜脈，最初在近端打結(jié)，然后30秒后在遠(yuǎn)端打結(jié)。靜脈結(jié)扎部分在促凝血酶原激酶注射15分鐘后切除。暴露和立即稱重血栓。在制備之前，將待研究的抑制劑(1毫升/千克)靜脈內(nèi)給藥至動(dòng)物。[化33]b.4)出血模型(大鼠)使用Inactin(150-180毫克/千克)麻醉重量300-350克的禁食雄性大鼠(品系HSDCPB:WU)。為了測(cè)定出血時(shí)間，在打開(kāi)所述旁路循環(huán)后，立即使用刀片將所述大鼠尾部的尖端剪短3毫米。然后將所述尾部放入保持在37t:溫度的生理鹽水溶液中，并在15分鐘時(shí)期內(nèi)觀察從切割傷口處的出血。測(cè)定直至出血停止至少30秒時(shí)的時(shí)間(初始出血時(shí)間)、在15分鐘時(shí)期內(nèi)的總出血時(shí)間(累積出血時(shí)間)和經(jīng)由收集的血紅蛋白光度測(cè)定失血量。在體外循環(huán)建立且所述尾部尖端被剪短之前，作為單次灌注劑(singlebole)或具有后續(xù)連續(xù)輸注的推注經(jīng)由對(duì)側(cè)的頸靜脈靜脈內(nèi)地，或者使用咽管經(jīng)口地，將測(cè)試物質(zhì)給藥至清醒的動(dòng)物。b.5)藥物動(dòng)力學(xué)/藥效模型(大鼠)禁食大鼠通過(guò)腹腔內(nèi)給藥硫巴比妥鈉(Inactin)(180毫克/千克)而麻醉。導(dǎo)管(PE190)推進(jìn)腹主動(dòng)脈，取出血液以測(cè)定物質(zhì)血漿濃度和體外凝血(FXa，PT，aPTT，凝血酶產(chǎn)生試驗(yàn)等)。在取出血液之前，物質(zhì)在各時(shí)間點(diǎn)口服給藥。物質(zhì)給藥劑量為1和5毫克/千克p.o.，且血液在各情況下在較后的時(shí)間點(diǎn)取出(物質(zhì)給藥后6和10小時(shí))。[1038]c)溶解性試驗(yàn)[1039]需要的反應(yīng)劑*PBS緩沖劑，pH7.4:90.00克NaClp.a。(例如MerckArt.No.1.06404.1000)，13.61克KH2P04p.a.(例如MerckArt.No.1.04873.1000)和83.35克INNaOH(例如BerndKraftGmbHArt.No.01030.4000)稱重到1升量瓶，該瓶填裝水且攪拌該混合物約1小時(shí)。[1041]醋酸鹽緩沖齊U，pH4.6:5.4克乙酸鈉x3H20p.a.(例如MerckArt.No.1.06267.0500)稱重入100毫升量瓶和溶于50毫升的水，添加2.4克冰醋酸，混合物用水補(bǔ)足到100毫升，檢查pH，如果需要的話調(diào)節(jié)至pH4.6。[1042]二甲基亞砜(例如BakerArt.No.7157.2500)[1043]蒸餾水[腿]制備校準(zhǔn)溶液:制備校準(zhǔn)溶液的儲(chǔ)備液(原液)約0.5毫克的活性成分精確地稱重入2毫升EppendorfSafe-Lock管(EppendorfArt.No.0030120.094)，添加DMSO到600微克/毫升濃度(例如0.5毫克的活性成分+833L的DMSO)且用渦流發(fā)生器振搖直到得到完全的溶液。校準(zhǔn)溶液1(20微克/毫升)1000iiL的匿S0被添加到34.4iiL的儲(chǔ)備液，且均化混合物。校準(zhǔn)溶液2(2.5微克/毫升)700iiL的匿S0被添加到100iiL的校準(zhǔn)溶液1，且均化混合物。制備樣品溶液針對(duì)在pH7.4的PBS緩沖劑中溶解性最多10克/升的樣品溶液約5毫克的活性成分精確地稱重入2毫升EppendorfSafe-Lock管(EppendorfArt.No.0030120.094)，和pH7.4的PBS緩沖劑被添加到5克/升的濃度(例如5毫克的活性成分+500yL的PBS緩沖劑PH7.4)。[1050]針對(duì)在pH4.6的醋酸鹽緩沖劑中的溶解性最多10克/升的樣品溶液約5毫克活性成分精確地稱重入2毫升EppendorfSafe-Lock管(EppendorfArt.No.0030120.094)，且pH4.6的醋酸鹽緩沖劑被添加到5克/升的濃度(例如5毫克的活性成分+500yL的醋酸鹽緩沖劑PH4.6)。針對(duì)在水中溶解性最多10克/升的樣品溶液約5毫克的活性成分精確地入稱重2毫升EppendorfSafe-Lock管(EppendorfArt.No.0030120.094)，且添加水至5克/升的濃度(例如5毫克的活性成分+500L的水)。[1052]實(shí)踐:如此制備的樣品溶液在溫度可調(diào)的振動(dòng)器(例如EppendorfThermomixercomfortArt.No.5355000.011，具有可互換的模i央ArtNo.5362.000.019)中在20。C在1400rpm振動(dòng)24小時(shí)。在每種情況下，從這些溶液取180ii1且轉(zhuǎn)移入BeckmanPolyallomer離心管(Art.No.343621)。這些溶液在大約223000*g離心1小時(shí)(例如Beckman0ptimaL-90K超速離心機(jī)，具有42.2Ti轉(zhuǎn)子類型(在42000rpm))。來(lái)自各樣品溶液的100yl的上清液被除去和用各自使用的溶劑稀釋i:5，i:ioo和i:iooo(水，pbs緩沖劑7.4或醋酸鹽緩沖劑PH4.6)。來(lái)自各稀釋的樣品轉(zhuǎn)移入適合HPLC分析的容器。[1054]分析使用匿S0中的測(cè)試化合物的兩點(diǎn)校準(zhǔn)曲線進(jìn)行量化。溶樣品通過(guò)RP-HPLC分析c解性表達(dá)為毫克/升。[1056]分析順序[1058][1059][1060][1061][1062][1063]1.校準(zhǔn)溶液2.5毫克/2.校準(zhǔn)溶液20微克/3.樣品溶液1:54.樣品溶液1:1005.樣品溶液i:iooos升:升針對(duì)酸的HPLC方法Agilent1100和DAD(G1315A)，四元泵(G1311A)，自動(dòng)取樣器CTCHTSPAL，脫氣裝置(G1322A)和柱恒溫器(G1316A);柱:PhenomenexGeminiC18，50X2毫米，5ii;溫度:40°C;流動(dòng)相A:水/磷酸pH2;流動(dòng)相B:乙腈；流速0.7毫升/分鐘；梯度0-0.5分鐘85%A，15%B;爬坡(Rampe):0.5-3分鐘10%A，90%B;3-3.5分鐘10%A，90%B;爬坡:3.5-4分鐘85%A，15%B;4-5分鐘85%A，15%B。[酬針對(duì)堿的HPLC方法:Agilent1100和DAD(G1315A)，四元泵(G1311A)，自動(dòng)取樣器CTCHTSPAL，脫氣裝置(G1322A)和柱恒溫器(G1316A);柱VDSoptilabKromasil100C18，60x2.1毫米，3.5;溫度3(TC;流動(dòng)相A:水+5毫升高氯酸/升；流動(dòng)相B:乙腈；流速0.75毫升/分鐘；梯度0-0.5分鐘98%A，2%B;爬坡0.5-4.5分鐘10%A，90%B;4.5-6分鐘10%A，90%B;爬坡6.5-6.7分鐘98%A，2%B;6.7-7.5分鐘98%A，2%B。[化66]d)藥物動(dòng)力學(xué)的測(cè)定(體內(nèi))為了測(cè)定體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)，將測(cè)試物質(zhì)溶于各種配制試劑(例如血漿、乙醇、DMS0、PEG400等等)或這些增溶劑的混合物并靜脈內(nèi)或經(jīng)口給藥于雄性或雌性Wistar大鼠內(nèi)。靜脈內(nèi)給藥作為快速推注或作為輸注實(shí)施。給藥劑量為O.l-5毫克/千克。在至多26小時(shí)期間內(nèi)的各時(shí)間點(diǎn)借助于導(dǎo)管或作為犧牲血漿采集血液樣品。測(cè)試樣品中物質(zhì)的定量測(cè)定使用在血漿中調(diào)節(jié)的校準(zhǔn)樣品在血漿中進(jìn)行。血漿中存在的蛋白質(zhì)通過(guò)借助乙腈的沉淀除去。然后將樣品通過(guò)HPLC使用反相柱在2300HTLC系統(tǒng)中分級(jí)(CohesiveTechnologies,Franklin,MA，USA)。所述HPLC系統(tǒng)經(jīng)由渦輪離子噴射界面(TurboIonSpraylnterface)連接至API3000三重四極桿(TripleQuadropole)質(zhì)譜儀(AppliedBiosystems，Darmstadt,德國(guó))。使用經(jīng)驗(yàn)證的動(dòng)力學(xué)分析程序分析血漿濃度_時(shí)間曲線。[化68]e)內(nèi)源毒血癥活性的測(cè)定(體內(nèi))使用大鼠或小鼠實(shí)施檢查。在小鼠模型(NMRI，雄性)中，腹膜內(nèi)注射50毫克/千克LPS(大腸桿菌血清型055:B5，Sigma-Aldrich)。在經(jīng)由尾靜脈靜脈內(nèi)注射、皮下注射、腹膜內(nèi)注射或使用咽管經(jīng)口給藥之前至多一小時(shí)，給藥所述測(cè)試物質(zhì)。在LPS給藥四小時(shí)后，麻醉(Ketavet/Rompun)動(dòng)物并通過(guò)手術(shù)打開(kāi)腹部。將檸檬酸鈉溶液(3.2%w/v)(公式以克計(jì)的體重/13乘以100微升)注入到較低腔靜脈中，并在30秒后采集血液樣品(大約1毫升)。從所述血液測(cè)定多個(gè)參數(shù)，例如細(xì)胞血液組分(特別是紅細(xì)胞、自細(xì)胞和血小板)、乳酸濃度、凝固活化(TAT)或者器官功能障礙或器官衰竭和死亡的參數(shù)。[1070]f)在大鼠上用于DIC測(cè)試的方法描述將LPS(大腸桿菌055B5，由Sigma制造，溶于PBS中)以250微克/千克的劑量靜脈內(nèi)給藥于雄性Wistar大鼠的尾靜脈中(給藥體積2毫升/千克)。將測(cè)試物質(zhì)溶于PEG400/H2060%/40X中并在LPS注射之前30分鐘經(jīng)口給藥(給藥體積5毫升/千克)。在LPS注射后1、5或4小時(shí)，在終端麻醉(Trapana^lOO毫克/千克i.p.)中通過(guò)穿剌心臟對(duì)動(dòng)物抽血，并獲得檸檬酸鹽血漿用于測(cè)定纖維蛋白原、PT、TAT和血小板數(shù)目。任選地，獲得血清用于測(cè)定肝臟酶、腎功能參數(shù)和細(xì)胞活素。使用可商購(gòu)的ELISA(R&DSystems)測(cè)定TNFa和IL-6。還可測(cè)量器官功能的直接參數(shù)，例如左和右心室壓、動(dòng)脈壓、排尿、腎灌注和血液氣體以及酸/堿狀態(tài)。C.藥物組合物的示例性實(shí)施方案本發(fā)明化合物能夠以以下方式轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬镏苿┢瑒?組成100毫克的本發(fā)明化合物、50毫克的乳糖(一水合物)、50毫克的玉米淀粉(天然的)，10毫克的聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(來(lái)自BASF，Ludwigshafen，德國(guó))以及2毫克的硬脂酸鎂。片劑重212毫克。直徑8毫米，曲率半徑12毫米。[■]制備將本發(fā)明化合物、乳糖和淀粉的混合物由PVP在水中的5%溶液(m/m)造粒。顆粒被干燥并隨后與硬脂酸鎂混合5分鐘。使用常規(guī)壓片機(jī)壓制該混合物(參見(jiàn)上文片劑規(guī)格)。作為標(biāo)準(zhǔn)值，將15kN的壓縮力用于所述壓制。[1081]可口服給藥的懸浮液[1082]組成75[化83]1000毫克的本發(fā)明化合物、1000毫克的乙醇(96%)、400毫克的Rhodiger(來(lái)自FMC的黃原膠，Pennsylvania,USA)和99克的水。10毫升口服懸浮液相當(dāng)于單劑量的本發(fā)明化合物100毫克。制備將所述Rhodigel懸浮在乙醇中，并將本發(fā)明化合物加入至懸浮液中。在攪拌下加入水。將混合物攪拌大約6小時(shí)直至所述Rhodigel完全溶漲。[1087]可口服給藥的溶液[誦]組成500毫克的本發(fā)明化合物、2.5克的聚山梨酸酯和97克的聚乙二醇400。20克口服溶液相當(dāng)于單劑量的本發(fā)明化合物100毫克。[誦]制造:在攪拌下將本發(fā)明化合物懸浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。持續(xù)攪拌直至本發(fā)明化合物完全溶解。靜脈內(nèi)溶液將本發(fā)明化合物以低于飽和溶解度的濃度溶解在生理學(xué)可接受的溶劑中(例如等滲氯化鈉溶液、葡萄糖溶液5X和/或PEG400溶液30%)。所述溶液通過(guò)過(guò)濾滅菌并填充至無(wú)菌和無(wú)熱原的注射容器中。權(quán)利要求下式的化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物之一，其中R1表示下式的基團(tuán)其中#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，R4表示氫或C1-C3-烷基，其中烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基、C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R5表示氫，羥基，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基或C3-C6-環(huán)烷基氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R6表示氫，羥基，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基或C3-C6-環(huán)烷基氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R7表示氫，C1-C3-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，其中C2-C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R8表示氫，C1-C3-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，其中C2-C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R9表示氫，C1-C3-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，其中C2-C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R10表示氫，C1-C3-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，其中C2-C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R11表示氫，羥基，C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基或C3-C6-環(huán)烷基氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R12表示氫，C1-C3-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，其中C2-C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基，C1-C3-烷氧基和C3-C6-環(huán)烷基氧基，R2表示氟，氯，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基，R3表示氫，氯，甲基，乙基，正丙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基甲基。F2008800207156C00011.tif,F2008800207156C00012.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征為R1表示下式的基團(tuán)射#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，W表示氫，R5表示氫，羥基，CrC3-烷基或CrC3-烷氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和Q-Cf烷氧基，R6表示氫，CrC3-烷基或CrC3-烷氧基，其中烷基和烷氧基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和Q-Cf烷氧基，R8表示氫，CrC3-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，其中C2-C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和Q-Cf烷氧基，R9表示氫，CrC3-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，其中C2-C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和Q-Cf烷氧基，R1Q表示氫，C「Cf烷基或C3-C6-環(huán)烷基，其中C2-C3-烷基可以被取代基取代，其中該取代基選自羥基和Q-Cf烷氧基，R2表示氟或氯，R3表示氫，甲基或甲氧基甲基，或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物之一c3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征為R1表示下式的基團(tuán)射#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，W表示氫，R5表示氫，羥基或羥甲基，R6表示氫，甲基，羥甲基，2-羥基乙-1-基或2-羥基乙-1-氧基，R8表示氫或甲基，W表示氫或甲基，R1Q表示甲基，乙基或2-羥基乙-1-基，R2表示氟或氯，R3表示氫或甲基，或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物之一。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其特征為R1表示下式的基團(tuán)射#是至苯環(huán)的連接點(diǎn)，R4是氫，R5是氫，羥基或羥甲基，R6是羥甲基或2-羥基乙-1-氧基，R2是氟或氯，W是氫或甲基，或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物之一。5.用于制備根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)的化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物之一的方法，其特征為[A]在第一歩驟中，下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(n)與下式的化合物反應(yīng)R(in),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中給出的含義，以得到下式的化合物、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中給出的含義，禾口，在第二步驟中，該化合物在存在光氣或光氣等同物的情況下環(huán)化以產(chǎn)生式(I)的化合物，[B]下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V)其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中給出的含義，與下式的化合物反應(yīng)CI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>用途:(vi)，X表示鹵素，優(yōu)選地溴或氯，或羥基。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病。7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防疾病的藥物的8.根據(jù)權(quán)利要求l-4中任一所述的化合物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的藥物的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物用于在體外防止血液凝固的用途。10.藥物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物與惰性無(wú)毒的藥學(xué)可接受的助劑的組合。11.藥物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物與其它活性成分的組合。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物，用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥。13.用于在人和動(dòng)物中治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的方法，使用抗凝固有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物，根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一所述的藥物或根據(jù)權(quán)利要求7或8獲得的藥物。14.用于在體外防止血液凝固的方法，其特征在于加入抗凝固有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防肺動(dòng)脈高血壓的藥物的用途。16.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的化合物用于制備用來(lái)治療和/或預(yù)防下列病癥的藥物的用途膿毒癥、全身性炎性綜合征(SIRS)、膿毒性器官功能障礙、膿毒性器官衰竭和多器官衰竭、急性呼吸困難綜合征(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、膿毒性休克、DIC("彌漫性血管內(nèi)凝血")和/或膿毒性器官衰竭。17.如權(quán)利要求l-4中任一所定義的化合物，用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的方法中。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的取代的唑烷酮類，涉及其制備方法，涉及其治療和/或預(yù)防疾病的用途和其在制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是血栓栓塞性病癥的藥物方面的用途。式(I)中，R’＝式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)。其中R1表示下式的基團(tuán)文檔編號(hào)C07D409/12GK101772496SQ200880020715公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年6月7日優(yōu)先權(quán)日2007年6月20日發(fā)明者A·布克米勒,C·格德斯,E·珀茲博恩,E·迪特里奇-溫根羅思,G·馮德根費(fèi)爾德,K·-H·施萊默,M·J·格諾思,M·哈特,M·阿克巴巴,S·羅里格,S·阿勒海利根申請(qǐng)人:拜耳先靈制藥股份公司