專利名稱：1,4-丁二醇單硝酸酯的制備方法
專利說明1，4-丁二醇單硝酸酯的制備方法 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及可用作大規(guī)模制備釋放NO的化合物的中間體的4-硝基氧基-1-丁醇的制備方法。本發(fā)明也涉及用所述中間體制備釋放NO的NSAIDs的方法。

背景技術(shù)：
4-硝基氧基-1-丁醇是釋放一氧化氮NO的化合物的制備方法中關(guān)鍵的中間體，所述釋放NO的化合物為具有通過丁基連接基與藥學(xué)活性分子相連的-ONO2基團的化合物，在所述方法中，4-硝基氧基-1-丁醇與或原位或通過轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的酰氯而活化的具有羧基官能團的化合物例如NSAIDs反應(yīng)形成硝基氧基丁基酯。
釋放NO的化合物的一些實例為(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧基丁基酯和2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4-(硝基氧基)丁基酯。
NSAIDs的4-硝基氧基丁基酯通常為油或熱軟化性固體，因為其不能結(jié)晶，故這些化合物的大規(guī)模批量純化困難且費用非常高昂，因此，對于這些化合物的大規(guī)模批量生產(chǎn)來說，中間體的純度是最終產(chǎn)物具有可接受的藥學(xué)純度最重要的要求之一。特別是，1，4-丁二醇二硝酸酯是4-硝基氧基丁基酯的制備方法中關(guān)鍵性的雜質(zhì)，因為其在整個反應(yīng)步驟順序中攜帶而無任何減少的機會。
文獻中描述的1，4-丁二醇的一硝基化反應(yīng)得到4-硝基氧基-1-丁醇和1，4-丁二醇二硝酸酯的混合物，在大量1，4-丁二醇二硝酸酯的存在下4-硝基氧基-1-丁醇單硝酸酯的純化是潛在危險的，因為1，4-丁二醇二硝酸酯是潛在爆炸性的化合物。
現(xiàn)有技術(shù)中已描述了制備硝酸烷基酯和4-硝基氧基-1-丁醇的不同方法。ES 2,073,995公開了由3-羥甲基-3’-甲基-氧基乙烷和3，3’-雙(羥甲基)-氧基乙烷的烷基磺酸鹽或4-甲苯磺酸鹽與金屬硝酸鹽合成3-硝酸基甲基-3’-甲基-氧基乙烷和3，3’-雙(硝酸基甲基)-氧基乙烷。
WO 04/043898描述了一種使用“穩(wěn)定化的”硝酸工業(yè)規(guī)模制備鏈烷二醇單硝酸酯的方法。根據(jù)上述方法，1，4-丁二醇的單硝化得到4-硝基氧基-1-丁醇，摩爾產(chǎn)率為約30％-約40％，以1，4-丁二醇單硝酸酯/(1，4-丁二醇單硝酸酯+1，4-丁二醇二硝酸酯)的百分比表示的選擇性為約70-75％。
上述文件未描述任何純化1，4-丁二醇單硝酸酯的方法。
EP 038 862描述了一種制備二醇單硝酸酯的方法，所述方法包括二醇的二硝化且隨后將二硝酸酯轉(zhuǎn)化為單硝酸酯，所述轉(zhuǎn)化使用基于氫和鉑催化劑的還原體系。上述方法的缺點在于二醇二硝酸酯具有潛在的高爆炸性，故其必須妥善地處理和處置。
WO 98/25918描述了鏈烷二醇單硝酸酯的制備，所述方法包括鏈烷二醇的硝化及隨后單硝酸酯衍生物通過色譜法的純化，或作為替代方案，粗硝化混合物不經(jīng)純化即用于最終產(chǎn)物的制備。該方法不大適合二醇單硝酸酯的經(jīng)濟可行的大規(guī)模制備，因為費用高昂的色譜純化方案是從其獲得有用品質(zhì)的后續(xù)產(chǎn)物所必要的。此外，低分子量的鏈烷二醇單和二硝酸酯通常是化學(xué)不穩(wěn)定的且具有潛在的爆炸性，因此必須小心處理。
與母體化合物相比，釋放NO的化合物的好處有耐受性良好和胃腸道副作用減少。對于NSAIDs如萘普生、雙氯芬酸和酮洛芬的釋放NO的衍生物來說，情況尤其如此。
現(xiàn)有技術(shù)中已描述了制備NSAIDs的4-硝基氧基丁基酯的不同方法。
WO 94/12463公開了一種制備供NO型(NO-donating)雙氯芬酸的方法。在所述方法中，二鹵代烷衍生物與羧酸的鹽在DMF中反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物按文獻報道通過在乙腈中與AgNO3的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。所述方法的缺點在于，對于大規(guī)模生產(chǎn)，AgNO3價格昂貴且純化最終產(chǎn)物以獲得藥學(xué)品質(zhì)的最終產(chǎn)品是困難的。
WO 95/09831描述了一種方法，其中(S)-萘普生的鈉鹽與鹵代丁醇如4-溴-1-丁醇或4-氯-1-丁醇反應(yīng)。然后，萘普生4-羥基丁基酯在PBr3等的存在下鹵化?；蛘撸疗丈ネㄟ^使鈉鹽衍生物與1，4-二鹵代丁烷反應(yīng)形成。含鹵素端基的酯然后與硝酸根源如硝酸銀反應(yīng)。使用化學(xué)計量量或過量的硝酸銀來獲得產(chǎn)物的良好產(chǎn)率構(gòu)成大規(guī)模制備(S)-萘普生4-硝基氧基丁基酯的經(jīng)濟學(xué)缺點。
WO 01/10814公開了一種制備光學(xué)純度為97％的(S)-萘普生4-硝基氧基丁基酯的方法。在所述方法中，(S)-萘普生的酰鹵與1，4-丁二醇單硝酸酯在惰性有機溶劑中在無機堿的存在下反應(yīng)得到(S)-萘普生4-硝基氧基丁基酯。1，4-丁二醇單硝酸酯按上面提到的WO 01/10814中描述的方法制備。
需要大規(guī)模批量制備高純度4-硝基氧基-1-丁醇的更具選擇性且更安全的方法。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了一種在安全的制造條件下高產(chǎn)率、高純度地工業(yè)制備4-硝基氧基-1-丁醇的替代方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過硝化含減少量的1，4-丁二醇的1，4-丁二醇的單-(C4-C6)烷基酯、然后選擇性地解離4-硝基氧基-1-丁醇單-(C4-C6)烷基酯的酸部分，可能以良好的產(chǎn)率制備4-硝基氧基-1-丁醇且基本沒有潛在爆炸性的1，4-丁二醇二硝酸酯。
本發(fā)明的目的是制備4-硝基氧基-1-丁醇的方法，所述方法包括 步驟a)使過量的1，4-丁二醇與式R-C(O)OH(其中R為直鏈或支鏈(C3-C5)-烷基鏈，優(yōu)選R為直鏈C3烷基鏈)的酸在酸性催化劑的存在下在脂族非極性溶劑中反應(yīng)，然后從反應(yīng)混合物中選擇性分離式(I)的1，4-丁二醇單酯 RC(O)O-(CH2)4-OH (I) 其中R的定義同上； 步驟b)用濃H2SO4和濃HNO3的混合物、或硝酸和乙酸或乙酸酐的混合物硝化1，4-丁二醇單酯，然后分離式(II)的4-硝基氧基-1-丁醇單酯， RC(O)O-(CH2)4-ONO2(II) 其中R的定義同上； 步驟c)在一層體系中用無機堿選擇性地水解化合物(II)的烷基酸部分，然后純化式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇 HO-(CH2)4-ONO2(III)； 所述方法的特征在于硝化步驟用1，4-丁二醇含量低于1％的式(I)的1，4-丁二醇單酯進行； 在步驟a)中，酯化用3-5當(dāng)量的1，4-丁二醇進行，酸性催化劑選自對甲苯磺酸、或酸性離子交換樹脂如Dowex 50 WX2或Amberlyst15與對甲苯磺酸的組合。酸催化劑的量為約0.003當(dāng)量到約0.01當(dāng)量，優(yōu)選0.003當(dāng)量。酸性催化劑可在反應(yīng)結(jié)束時通過過濾回收(在酸性離子交換樹脂情況下)或以循環(huán)的水溶液回收。
步驟a)中的脂族非極性溶劑選自脂族烴，包括石油醚餾分(80/110℃)、庚烷、正己烷、正辛烷、壬烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或其混合物，優(yōu)選石油醚(80/110℃)、正辛烷或壬烷。
酯化在溶劑的回流溫度下進行。
反應(yīng)過程中形成的水通過共沸蒸餾除去。
在步驟a)中，非極性溶劑在通過共沸蒸餾除水、出人意料地對酯化的選擇性(即式(I)的單酯與式RC(O)O-(CH2)4-OC(O)R的二酯的比率，其中R的定義同上)以及對二酯的除去方面起著重要作用。
步驟a)的酯化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率高于99％，粗混合物中單酯(I)/二酯RC(O)O-(CH2)4-OC(O)R的比率高于95％。
反應(yīng)結(jié)束時，1，4-丁二醇單酯從步驟a)的反應(yīng)混合物中的選擇性分離包括以下步驟 i)任選通過加入碳酸氫鈉溶液中和步驟a)的粗溶液； ii)分離有機相與含1，4-丁二醇二酯的非極性溶劑相； iii)用非極性溶劑萃取有機相； iv)向步驟iii)中獲得的有機相中加入水和不與水混溶的氯化有機溶劑并分離不與水混溶的氯化有機溶劑層； v)用不與水混溶的氯化有機溶劑萃取含1，4-丁二醇單酯的有機相； vi)合并步驟iv)和v)的不與水混溶的氯化有機溶劑層并用水洗滌除去未反應(yīng)的1，4-丁二醇至量低于1％、優(yōu)選低于0.5％。
1，4-丁二醇單酯的選擇性分離由一個或多個根據(jù)步驟iii)及步驟v)和vi)的萃取循環(huán)組成。
可用于步驟iii)中的非極性溶劑選自石油醚餾分(80/110℃)、庚烷、正己烷、正辛烷、壬烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或其混合物，優(yōu)選石油醚(80/110℃)或正辛烷。
在步驟iv)中，每摩爾1，4-丁二醇加入至少25ml水。通常，步驟iv)和v)的不與水混溶的氯化有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，優(yōu)選二氯甲烷。
在步驟vi)中，經(jīng)純化的1，4-丁二醇單酯以在不與水混溶的氯化有機溶劑中的溶液形式獲得并任選通過真空蒸發(fā)除去揮發(fā)性溶劑而分離。
分離出的1，4-丁二醇單酯含百分?jǐn)?shù)低于1％的1，4-丁二醇。
純化可以間歇或連續(xù)方式進行。
在步驟b)中，硝化反應(yīng)可以間歇方式在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)容器中或以連續(xù)方式在管式反應(yīng)器中進行。
硝化優(yōu)選通過使冷卻至-10℃的氯化溶劑中的硝化混合物與1，4-丁二醇單酯(I)在相同的氯化溶劑中的溶液或甚至純的1，4-丁二醇單酯(I)以連續(xù)方法接觸進行。所述氯化溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，優(yōu)選二氯甲烷。
濃H2SO4的當(dāng)量數(shù)與濃HNO3的當(dāng)量數(shù)比率在8.2∶1.1-3∶1范圍內(nèi)，優(yōu)選5.6∶1-3∶1。優(yōu)選在間歇式硝化中濃H2SO4的當(dāng)量數(shù)與濃HNO3的當(dāng)量數(shù)比率為8.2∶1.1。優(yōu)選在連續(xù)硝化方法中濃H2SO4的當(dāng)量數(shù)與濃HNO3的當(dāng)量數(shù)比率在5.6∶1-3∶1范圍內(nèi)。
濃HNO3的當(dāng)量數(shù)與1，4-丁二醇單酯的當(dāng)量數(shù)比率在1∶1-1.6∶1范圍內(nèi)。
硝化在低于+5℃、優(yōu)選-10℃到最大+5℃之間的反應(yīng)溫度下進行。
硝化結(jié)束時4-硝基氧基-1-丁醇單酯的純化包括以下步驟 vii)用冷水或冷水和冰及有機氯化溶劑猝滅反應(yīng)混合物并混合所述混合物； viii)分離有機氯化溶劑相； ix)用有機氯化溶劑萃取經(jīng)猝滅的混合物； x)合并有機氯化層并用碳酸氫鈉稀溶液洗滌； xi)用水洗滌氯化有機層。
4-硝基氧基-1-丁醇單酯的純化方法由一個或多個根據(jù)步驟ix)到xi)的循環(huán)組成。
猝滅后酸濃度介于15％到約60％之間。
氯化溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，優(yōu)選二氯甲烷。
4-硝基氧基-1-丁醇單酯可通過真空蒸發(fā)除去氯化溶劑加以分離。
分離出的4-硝基氧基-1-丁醇單酯以80-90％的化學(xué)產(chǎn)率獲得，其所含1，4-丁二醇二硝酸酯的百分?jǐn)?shù)低于1％、優(yōu)選約0.5％，純度為95-97％。
在步驟c)中，式(II)化合物的烷基酸部分(RCOOH)的選擇性水解在由化合物(II)在低分子量脂族醇和水中的溶液組成的一層體系中進行。
水解反應(yīng)包括向4-硝基氧基-1-丁醇單酯的溶液中逐份加入堿的水溶液。
所述低分子量脂族醇選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物，優(yōu)選所述脂族醇為甲醇或乙醇。
所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的水溶液；優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鋰的溶液。水溶液中堿的濃度在10％到30％之間(對于氫氧化鈉)或飽和(對于氫氧化鋰)。需要稍過量的堿來完成反應(yīng)，堿的當(dāng)量數(shù)與4-硝基氧基-1-丁醇單酯的當(dāng)量數(shù)比率在1.1∶1-1.4∶1范圍內(nèi)。溫度可在0-40℃范圍內(nèi)變化。
反應(yīng)結(jié)束時用無機酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至約中性狀態(tài)如pH6-8，所述無機酸選自硫酸、磷酸、氯酸(chloridric acid)，優(yōu)選硫酸。
然后在與熱學(xué)上安全制造相適應(yīng)并避免長時間加熱的溫度下蒸餾除去醇溶劑。
殘余水溶液用水稀釋至約6％的水溶液；然后通過相分離除去呈油相的雜質(zhì)，相分離任選使用離心機和/或任選用木炭過濾進行。
任選呈油相的雜質(zhì)可用非極性溶劑通過一個或多個萃取循環(huán)除去，所述非極性溶劑選自石油醚餾分(80/110℃)、戊烷、正己烷、庚烷、正辛烷，優(yōu)選正己烷。
含4-硝基氧基-1-丁醇的殘余溶液再經(jīng)后續(xù)的純化方法，所述后續(xù)的純化方法包括以下步驟 xii)將4-硝基氧基-1-丁醇萃取到不與水混溶的氯化有機溶劑中； xiii)合并氯化有機層并用碳酸氫鈉水溶液洗滌； xiv)合并氯化有機層、用水洗滌并用硫酸鈉干燥。
4-硝基氧基-1-丁醇的純化方法由一個或多個根據(jù)步驟xii)到xiv)的萃取循環(huán)組成。
步驟xii)的不與水混溶的氯化有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，優(yōu)選二氯甲烷。
任選經(jīng)純化的4-硝基氧基-1-丁醇有機溶液可被濃縮至濃度約15％重量/重量。
所得有機溶液含高純的4-硝基氧基-1-丁醇，純度通常高于97％，甲醇含量為約0.05％-0.10％。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案涉及4-硝基氧基-1-丁醇的一種制備方法，所述方法包括 步驟a)使3-5當(dāng)量的1，4-丁二醇與丁酸在石油醚餾分(80-110℃)或正辛烷中在催化量的對甲苯磺酸的存在下反應(yīng)并選擇性分離式(I’)的1，4-丁二醇單丁酸酯 CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-OH (I’) 步驟b)用濃H2SO4和濃HNO3的混合物硝化CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-OH，然后分離式(II’)的4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯， CH3(CH2)2C(O)O-(CH2)4-ONO2 (II’) 步驟c)用30％的氫氧化鈉水溶液選擇性地水解4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的丁酸部分，然后純化反應(yīng)混合物以獲得式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇 HO-(CH2)4-ONO2(III) 所述方法的特征在于硝化步驟用1，4-丁二醇含量為0.5％-1％或優(yōu)選低于0.5％的1，4-丁二醇單丁酸酯進行。
步驟a)中酸催化劑的量為0.003當(dāng)量到約0.01當(dāng)量，優(yōu)選0.003當(dāng)量。
酯化在溶劑的回流溫度下進行，所形成的水通過共沸蒸餾除去。
在步驟a)中，反應(yīng)結(jié)束時1，4-丁二醇單丁酸酯從反應(yīng)混合物中的分離包括以下步驟 i)任選通過加入碳酸氫鈉溶液或僅用水稀釋中和粗溶液； ii)分離有機相與石油醚餾分(80-110℃)或正辛烷相； iii)用石油醚餾分(80-110℃)萃取有機相； iv)向步驟iii)中獲得的有機相中加入水和二氯甲烷并分離二氯甲烷相； v)用二氯甲烷萃取有機相； vi)合并二氯甲烷層并用水洗滌除去未反應(yīng)的1，4-丁二醇至量為0.5％-1％或優(yōu)選低于0.5％。
1，4-丁二醇單丁酸酯的選擇性分離由一個或多個根據(jù)步驟iii)及步驟v)到vi)的萃取循環(huán)組成。優(yōu)選所述選擇性分離由三個根據(jù)步驟iii)和v)的萃取循環(huán)組成。
在步驟iv)中，每摩爾1，4-丁二醇加入至少25ml水。
在步驟vi)中，經(jīng)純化的1，4-丁二醇單丁酸酯以在二氯甲烷中的溶液形式獲得并任選可通過真空蒸發(fā)除去揮發(fā)性溶劑而分離。
分離出的1，4-丁二醇單丁酸酯含百分?jǐn)?shù)低于1％的1，4-丁二醇且以約80％-90％的化學(xué)產(chǎn)率獲得。
純化可以間歇或連續(xù)方式進行。
在步驟b)中，硝化通過使冷卻至-10℃的二氯甲烷中的硝化混合物與1，4-丁二醇單丁酸酯(I)在二氯甲烷中的溶液或甚至純的1，4-丁二醇單丁酸酯(I)以連續(xù)方法接觸進行。
濃H2SO4的當(dāng)量數(shù)與濃HNO3的當(dāng)量數(shù)比率在8.2∶1.1-3∶1范圍內(nèi)，優(yōu)選5.6∶1-3∶1。優(yōu)選在間歇式硝化中濃H2SO4的當(dāng)量數(shù)與濃HNO3的當(dāng)量數(shù)比率為8.2∶1.1。優(yōu)選在連續(xù)硝化方法中濃H2SO4的當(dāng)量數(shù)與濃HNO3的當(dāng)量數(shù)比率在5.6∶1-3∶1范圍內(nèi)。
濃HNO3的當(dāng)量數(shù)與1，4-丁二醇單酯的當(dāng)量數(shù)比率在1∶1-1.6∶1范圍內(nèi)。
硝化在低于+5℃、優(yōu)選-10℃到最大+5℃之間的反應(yīng)溫度下進行。
硝化結(jié)束時4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的純化包括以下步驟 vii)用冷水和二氯甲烷或冷水/冰和二氯甲烷猝滅粗溶液并混合該混合物； viii)分離含4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的二氯甲烷相； ix)用二氯甲烷萃取經(jīng)猝滅的混合物； x)合并二氯甲烷相并用碳酸氫鈉稀溶液洗滌； xi)合并二氯甲烷相溶液并用水洗滌。
1，4-丁二醇丁酸酯的純化方法由一個或多個根據(jù)步驟ix)到xi)的循環(huán)組成。
猝滅后酸濃度介于15％到約60％之間。
4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯可通過真空蒸發(fā)除去二氯甲烷加以分離。
分離出的4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯以80-90％的化學(xué)產(chǎn)率獲得，且其化學(xué)純度為95-97％。
在步驟c)中，4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的丁酸部分的選擇性水解在由比率為約4∶1(MeOH/水)的甲醇和水的混合物組成的一層體系中進行。
選擇性水解由向4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的甲醇/水溶液中逐份加入堿的水溶液組成。
所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的水溶液；優(yōu)選10-30％的氫氧化鈉溶液。堿的當(dāng)量數(shù)與4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的當(dāng)量數(shù)比率為1.1∶1。溫度可在0-40℃范圍內(nèi)變化。
反應(yīng)結(jié)束時，4-硝基氧基-1-丁醇按包括以下步驟的方法純化 xii)用硫酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至約中性狀態(tài)，如pH 6-8； xiii)在與熱學(xué)上安全制造相適應(yīng)并避免長時間加熱的溫度下蒸餾除去甲醇； xiv)殘余水溶液用水稀釋至約6％的水溶液，然后通過相分離除去含雜質(zhì)的油相，相分離任選使用離心機、任選用木炭過濾或任選用非極性溶劑通過一個或多個萃取循環(huán)進行，所述非極性溶劑選自石油醚餾分(80/110℃)、戊烷、正己烷、庚烷或正辛烷，優(yōu)選正己烷； xv)用二氯甲烷萃取步驟xiv)中獲得的水溶液； xvi)合并二氯甲烷相并用碳酸氫鈉水溶液洗滌； xvii)合并二氯甲烷相、用水洗滌并用硫酸鈉干燥。
4-硝基氧基-1-丁醇的純化方法由一個或多個根據(jù)步驟xv)到xvii)的萃取循環(huán)組成。
任選經(jīng)純化的4-硝基氧基-1-丁醇有機溶液可被濃縮至濃度約15％重量/重量。
所得有機溶液含化學(xué)純度通常為97％的4-硝基氧基-1-丁醇，甲醇含量低于0.05％。
從工業(yè)角度看，本發(fā)明的方法可以有利的產(chǎn)率獲得作為硝化反應(yīng)中間體的1，4-丁二醇(C4-C6)-烷基單酯，因此1，4-丁二醇-(C4-C6)-烷基單酯的硝化步驟無疑比本領(lǐng)域中熟知的1，4-丁二醇的直接一硝基化的危險性要低，后者將得到1，4-丁二醇單硝酸酯與爆炸性的1，4-丁二醇二硝酸酯的混合物。
已出人意料地發(fā)現(xiàn)，僅當(dāng)1，4-丁二醇與(C4-C6)-烷基酸反應(yīng)時才可能通過萃取從未反應(yīng)的1，4-丁二醇和1，4-丁二醇二酯中選擇性分離1，4-丁二醇單酯。用乙酸或丙酸酯化1，4-丁二醇將產(chǎn)生不能通過用不同的溶劑萃取而分離的組分，例如1，4-丁二醇單乙酸酯和1，4-丁二醇太相似而不能通過用不同的溶劑萃取來獲得良好的分離及得到純1，4-丁二醇單乙酸酯。
用長鏈烷基酸酯化1，4-丁二醇能良好地分離水溶性二醇，但對于單酯與二酯的分離不可行。
通過用丁酸對1，4-丁二醇的單保護獲得了最佳的酯化結(jié)果。
4-硝基氧基-1-丁醇(C4-C6)-烷基單酯的(C4-C6)-烷基酸的選擇性水解在標(biāo)準(zhǔn)條件下發(fā)生并高純度(高于99％)地得到4-硝基氧基-1-丁醇。4-硝基氧基-1-丁醇的高純度對于工業(yè)規(guī)模制備具有藥學(xué)可接受的純度的有效要素(active principle)的1，4-丁二醇單硝酸酯衍生物來說是非常重要的因素；例如，萘普生的4-硝基氧基丁基酯為油，因此其純度取決于起始原料如1，4-丁二醇單硝酸酯所獲得的純度。
本發(fā)明的另一目的涉及制備式(IV)的NSADs的硝基氧基丁基酯的方法， M-C(O)O-(CH2)4-ONO2 (IV) 其中M在下面給出，所述方法包括使式(V)的酰氯衍生物與式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇反應(yīng) M-C(O)Cl+HO-(CH2)4-ONO2 (V) (III) 其中M選自


所述方法的特征在于，式(III)的化合物按上述方法獲得。
式(V)的酰氯由其相應(yīng)的酸用WO 01/10814中所述的方法或按本領(lǐng)域中熟知的方法制備。
酯化優(yōu)選通過向酰氯(VI)在與水不混溶的溶劑中的溶液中逐份加入4-硝基氧基-1-丁醇在相同溶劑中的溶液進行。
酯化在約-2到40℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選偶聯(lián)在40℃或室溫下進行。
使用稍過量的4-硝基氧基-1-丁醇，優(yōu)選1.1當(dāng)量的4-硝基氧基-1-丁醇。
所述不與水混溶的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷和四氯乙烷，優(yōu)選二氯甲烷。
反應(yīng)結(jié)束時，粗混合物先用水處理以萃取出所形成的HCl；分離有機相并然后濃縮。所得溶液再經(jīng)后續(xù)純化，所述后續(xù)純化包括以下步驟 xv)任選用碳酸鉀溶液洗滌； xvi)用水和氫氧化鉀萃?。? xvii)用水洗滌； xviii)除去溶劑至適宜的體積； xix)用氯化鈉的水溶液(1％)洗滌； xx)加入不與水混溶的溶劑并在助濾劑的存在下過濾，任選用干燥劑干燥。
純化方法由一個或多個根據(jù)步驟xiv)到xviii)的循環(huán)組成。
經(jīng)純化的4-硝基氧基丁基-NSAID(IV)可通過真空蒸發(fā)除去溶劑加以分離。
任選地，如果式(IV)的化合物在環(huán)境溫度下為油，則將該油狀化合物溶解，所得溶液經(jīng)過濾除去非特定的固體，揮發(fā)物(包括殘余水)通過蒸餾除去?；蛘撸绻?IV)的化合物在環(huán)境溫度下為固體，則其可在萃取處理結(jié)束后通過結(jié)晶純化。結(jié)晶用適宜的有機溶劑進行，如有必要，可使用反溶劑。
適宜的干燥劑為無水無機鹽如硫酸鈉。
本發(fā)明的另一實施方案涉及通過使式(Va’)的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯與4-硝基氧基-1-丁醇反應(yīng)制備式(VII)的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸4-硝基氧基丁基酯的方法，
所述方法的特征在于，所述4-硝基氧基-1-丁醇按上述方法獲得； 化合物(Va’)的合成可在甲苯中用2-1.2當(dāng)量的亞硫酰氯和催化量的三乙胺進行。優(yōu)選亞硫酰氯的量為1.2當(dāng)量。
亞硫酰氯與三乙胺的比率在1∶0.002-1∶0.005(當(dāng)量/當(dāng)量)范圍內(nèi)，優(yōu)選為1.2∶0.005(當(dāng)量/當(dāng)量)，更優(yōu)選為1.05∶0.005(當(dāng)量/當(dāng)量)。
反應(yīng)在60℃-65℃的反應(yīng)溫度下進行。
2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯通過結(jié)晶從母液中分離。
在酯化中，將2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯溶解在二氯甲烷中，溶液加熱至40℃，然后逐份加入4-硝基氧基-1-丁醇在二氯甲烷中的溶液，1小時加完。所得溶液在回流下攪拌，直至轉(zhuǎn)化率為約90％。
4-硝基氧基-1-丁醇的過量在1.05-1.1當(dāng)量范圍內(nèi)。
在開始(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧基丁基酯的純化方法前，粗混合物先用水處理以萃取出所形成的HCl；分離二氯甲烷溶液并然后濃縮。所得溶液再經(jīng)后續(xù)純化，所述后續(xù)純化包括 步驟xviii)用水和氫氧化鉀萃?。? 步驟xix)除去溶劑至適宜的溶液體積； 步驟xx)用氯化鈉溶液(1％)萃?。? 步驟xxi)加入二氯甲烷并在助濾劑的存在下過濾； 經(jīng)純化的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧基丁基酯通過真空蒸發(fā)除去二氯甲烷加以分離，將油狀化合物溶解，干燥所得溶液，溶劑通過蒸餾除去。
在本發(fā)明的一個實施方案中，4-硝基氧基丁基酯的純化方法由一個或多個根據(jù)步驟xviii)的萃取循環(huán)組成，優(yōu)選步驟xviii)的萃取循環(huán)為四個。
本發(fā)明的另一實施方案涉及式(II)的4-硝基氧基-1-丁醇單酯用作制備4-硝基氧基-1-丁醇的中間體的用途， RC(O)O-(CH2)4-ONO2 (II) 其中R為C3-C5烷基鏈。
本發(fā)明的再一目的是基本無1，4-丁二醇(即1，4-丁二醇的含量低于1％)的4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯及其用作制備4-硝基氧基-1-丁醇的中間體的用途。
本發(fā)明的方法的另一優(yōu)勢在于，當(dāng)有效要素含一個或多個不對稱原子時，式(IV)的硝基氧基丁基衍生物具有與起始有效要素相同的光學(xué)純度(對映體或非對映體純度)。
實施例 實施例1 1，4-丁二醇單丁酸酯(式IIa的化合物)的制備 在2.5L的反應(yīng)容器中混合甲苯磺酸一水合物(2.12g，11.1mmol)、丁酸(368mL，4.00mol)、1，4-丁二醇(1067mL，12.00mol)和正辛烷(750mL)，所得乳液在回流下劇烈攪拌1小時，此過程中形成的水通過正辛烷-水共沸物的共沸蒸餾除去。讓混合物冷卻至室溫，分離辛烷層與含產(chǎn)物的丁二醇層，后一相用石油醚80/110萃取四次(每次萃取用300mL)。如此獲得的丁二醇層用二氯甲烷萃取三次(每次萃取用500mL)，相分離后，合并二氯甲烷層并用水洗滌四次(每次萃取用200mL)。通過蒸餾除去二氯甲烷并用70℃的夾套溫度干燥殘余物，得到499g(78％)標(biāo)題化合物，其色譜純度(氣相色譜)為99.1％，水含量為0.27％。其不經(jīng)進一步處理即用于4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的合成中。
實施例2 4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯(式IIIa的化合物)的制備 混合硫酸(96％，285mL，5.13mol)與二氯甲烷(100mL)，混合物攪拌冷卻至-15℃。攪拌下向混合物中加入硝酸(98-99％，2.9mL，0.069mol)。然后與上面獲得的1，4-丁二醇單丁酸酯(103mL，0.624mol)平行地以使內(nèi)部溫度保持低于-5℃的速率加入另一份硝酸(98-99％，26.0mL，0.618mol)，用時90分鐘。出于穩(wěn)定的原因，內(nèi)部溫度不得超過+5℃。加完后立即將整個粗混合物倒入冰水混合物(2.25kg)中并高效攪拌以保持內(nèi)部溫度低于+5℃。關(guān)閉攪拌，讓相分離。保留二氯甲烷層，水層用二氯甲烷(400mL)萃取。讓相分離，然后合并二氯甲烷層，用8％碳酸氫鈉水溶液(150mL)和水(150mL-份)洗滌至pH 7-8。在低于+40℃的夾套溫度下(出于熱學(xué)上安全原因，這很重要)通過真空蒸餾除去二氯甲烷，得到98.5g(產(chǎn)率73％)為淺黃色油的標(biāo)題化合物。根據(jù)GC測得純度為95％。
1H NMR(CDCl3)δ4.50(t，J＝6Hz，2H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，2.30(t，J＝7.4Hz，2H)，1.72-1.92(m，4H)，1.67(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，4.50(t，J＝7.4Hz，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ173.9，73.1，63.6，36.4，25.3，24.0，18.8，14.0； IR 1732(C＝O)，1623，1278cm-1。
實施例3 4-硝基氧基-1-丁醇(化合物Ia)的制備 室溫下將4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯(1350g，95％w/w，6.25mol)加入到甲醇(1930ml)和水(515ml)的混合物中。攪拌下加入氫氧化鈉(30％，911g，6.83mol)，45分鐘加完，讓所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入硫酸(5％，300ml)，這使pH變?yōu)?-8。通過真空蒸餾(80-110mbar，內(nèi)部溫度40-43℃，夾套溫度60-65℃)完全除去甲醇。用GC檢查反應(yīng)混合物中的甲醇量(結(jié)果相對于4-硝基氧基-1-丁醇為0.04％)。向殘余的水溶液中加入水(10300ml)，所得反應(yīng)混合物用己烷萃取3次(1800ml，650ml，650ml)以除去4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯和1，4-二硝基氧基丁烷。經(jīng)洗滌的水層用二氯甲烷萃取3次(3×5150ml)。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(1280ml)洗滌一次并用水洗滌兩次(1280ml，640ml)。將所得有機層濃縮成4000g(相對于4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯來說為理論產(chǎn)率的72.5％)15.3％重量/重量的標(biāo)題化合物的溶液。根據(jù)GC測得純度為99.7％。
實施例4 通過連續(xù)方法制備4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯(化合物IIIa) 1，4-丁二醇單丁酸酯的硝化用混合酸(H2SO4和HNO3)作為硝化劑[相對于丁酸4-羥基丁酯為1.5當(dāng)量HNO3]以連續(xù)方法進行。混合酸的流量為約10-12l/小時，1，4-丁二醇單丁酸酯的流量為約2.4kg/小時。兩個反應(yīng)流在靜態(tài)混合器中混合，在換熱器中冷卻(停留時間約4分鐘)，然后用水(約22kg每kg 1，4-丁二醇單丁酸酯)猝滅。經(jīng)猝滅的反應(yīng)混合物用二氯甲烷(2.5kg每kg 1，4-丁二醇單丁酸酯)萃取兩次。合并有機層，用碳酸氫鈉溶液(1.5L每kg 1，4-丁二醇單丁酸酯)洗滌一次并用水(1.5L每kg 1，4-丁二醇單丁酸酯)洗滌一次。真空除去二氯甲烷后，分離出為黃色油的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為86％。根據(jù)GC測得純度為95-97％，1，4-二硝基氧基丁烷含量為約0.45％。
實施例5 通過連續(xù)方法制備4-硝基氧基-1-丁醇 室溫下向甲醇(1930ml)和水(515ml)的混合物中加入1，4-丁二醇單丁酸酯(1350g，95％w/w，6.25mol)。攪拌下加入氫氧化鈉(30％，911g，6.83mol)，45分鐘加完，讓所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入硫酸(5％，300ml)，這使pH變?yōu)?-8。通過真空蒸餾(80-110mbar，內(nèi)部溫度40-43℃，夾套溫度60-65℃)完全除去甲醇。用GC檢查反應(yīng)混合物中的甲醇量(結(jié)果相對于4-硝基氧基-1-丁醇為0.04％)。向殘余的水溶液中加入水(10300ml)，所得反應(yīng)混合物用己烷萃取3次(1800ml，650ml，650ml)以除去4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯和1，4-二硝基氧基丁烷。經(jīng)洗滌的水層用二氯甲烷萃取3次(3×5150ml)。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(1280ml)洗滌一次并用水洗滌兩次(1280ml，640ml)。將所得有機層濃縮成4000g(相對于4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯來說為理論產(chǎn)率的72.5％)15.3％重量/重量的標(biāo)題化合物的溶液。根據(jù)GC測得純度為99.7％。
對比例6和7 4-羥基-1-丁醇乙酸酯(實施例6)和4-羥基-1-丁醇丙酸酯(實施例7)的制備 HO(CH2)4OH+R’COOH(Xa，Xb)+催化劑→R’C(O)O(CH2)4OH(Ia，Ib)+R’C(O)O(CH2)4OC(O)R’(XIa，XIb)+H2O Ia，Xa和XIaR’＝CH3- Ib，Xb和XIbR’＝CH3CH2- 當(dāng)酯化用乙酸(R’為CH3-)進行時，獲得的粗混合物通常由20％的1，4-丁二醇、60％的1，4-丁二醇單乙酸酯和20％的1，4-丁二醇二乙酸酯組成。由于其極性和質(zhì)子性，故1，4-丁二醇單乙酸酯不能從1，4-丁二醇/水混合物中萃取出。因為有這些困難，故粗混合物通過70塊板實驗室塔在減壓(30-35mmHg)下蒸餾。餾出物具有恒定的組成，其中含7％的不希望有的1，4-丁二醇、75％的1，4-丁二醇二乙酸酯和18％的1，4-丁二醇單乙酸酯。蒸餾殘余物主要由1，4-丁二醇單乙酸酯組成，在蒸餾過程中的高溫下其部分分解。
用丙酸(R’為CH3CH2-)進行的相同酯化得到的粗混合物由38％的1，4-丁二醇、60％的1，4-丁二醇單丙酸酯和2％的1，4-丁二醇二丙酸酯組成。餾出物具有如下組成25％的1，4-丁二醇、50％的1，4-丁二醇單丙酸酯和25％的1，4-丁二醇二丙酸酯，僅少量餾分(only a fraction)含10％的1，4-丁二醇、85％的1，4-丁二醇單丙酸酯和10％的1，4-丁二醇二丙酸酯。
粗反應(yīng)混合物中及收集到的餾分中各組分的百分?jǐn)?shù)在表1中給出。
表1 實施例6 1，4-丁二醇單乙酸酯的制備 在2.5L的反應(yīng)容器中混合500ml石油醚(80/110)、733g乙酸乙酯(8.32mol)、500g 1，4-丁二醇(5.55mol)和40g Amberlyst 15，所得乳液在回流下劇烈攪拌24小時。然后過濾反應(yīng)混合物。除去揮發(fā)性溶劑，得到油狀殘余物(550ml)，其由20％的1，4-丁二醇、60％的乙酸4-羥丁酯和20％的1，4-丁二醇二乙酸酯組成。轉(zhuǎn)化率為80％。
通過蒸餾對1，4-丁二醇單乙酸酯的進一步純化失敗。收集到的餾分隨時間具有恒定的組成75％的1，4-丁二醇二乙酸酯、18％的1，4-丁二醇單乙酸酯和7％的1，4-丁二醇。蒸餾殘余物含35％的1，4-丁二醇二乙酸酯、50％的1，4-丁二醇單乙酸酯和15％的1，4-丁二醇。[蒸餾條件70塊板制備式實驗室塔，28-33托，頭溫113-115℃，內(nèi)部溫度144-145℃，夾套溫度170-190℃] 實施例7 1，4-丁二醇單丙酸酯的制備 在2.5L的反應(yīng)容器中混合750ml石油醚(80/110)、890g丙酸乙酯(8.71mol)、500g 1，4-丁二醇(5.55mol)和20g Dowex 50 WX2，所得乳液在回流下劇烈攪拌24小時。然后過濾反應(yīng)混合物。除去揮發(fā)性溶劑，得到油狀殘余物(731g)，其由38％的1，4-丁二醇、60％的1，4-丁二醇單丙酸酯和2％的1，4-丁二醇二丙酸酯組成。轉(zhuǎn)化率為62％。
該粗油通過真空蒸餾進一步純化[70塊板制備式實驗室塔，28-33托，頭溫119-121℃，內(nèi)部溫度146-156℃，夾套溫度190-192℃]。
粗混合物的蒸餾產(chǎn)生25％的1，4-丁二醇、50％的1，4-丁二醇單丙酸酯和25％的1，4-丁二醇二丙酸酯及由10％的1，4-丁二醇、85％的1，4-丁二醇單丙酸酯和10％的1，4-丁二醇二丙酸酯組成的少量餾分。
僅獲得少量約30ml含純度＞85％的目標(biāo)化合物的餾分。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.14(t，J＝7.6Hz，3H)，1.59-1.78(m，4H)，1.87(bs，1H)，2.33(q，J＝7.6Hz，2H)，3.68(t，J＝6.3Hz，2H)，4.11(t，J＝6.3Hz，2H) 實施例8 (S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯(化合物Va’)的制備 向800L的反應(yīng)容器中加入(S)-萘普生(化合物Ia，56kg，243mol)和環(huán)己烷(420L)及三乙胺(51g，0.50mol)，所得懸浮液在氮氣下攪拌并加熱至內(nèi)部溫度為60℃。其后開始亞硫酰氯(34.7kg，292mol)及三乙胺(76g，0.75mol)在環(huán)己烷(14L)中的溶液的平行加入，1.5小時加完。三乙胺的溶液加到懸浮液的液面之下。加完后讓反應(yīng)混合物在內(nèi)部溫度60℃下再攪拌30分鐘，其后，HPLC表明轉(zhuǎn)化完全。趁熱過濾反應(yīng)溶液，然后緩慢冷卻至0℃。結(jié)晶在約50℃時開始，達到0℃后，淤漿再攪拌30分鐘，然后用壓力過濾器濾出晶體。用環(huán)己烷(75L)洗滌晶體，然后在真空下于40℃干燥，得到54kg(89％)呈白色晶體的純化合物VIa。
實施例9 (S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸4-硝基氧基丁基酯(化合物VII)的制備 向反應(yīng)容器中加入(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯(50g，0.20mol)和二氯甲烷(113mL)，所得懸浮液在氮氣下于室溫攪拌約10分鐘，在其間固體溶解。將溶液加熱至內(nèi)部溫度為40℃，在此溫度下加入4-硝基氧基-1-丁醇(210g 14.6％重量/重量的4-硝基氧基-1-丁醇/二氯甲烷溶液，0.231mol)，約70分鐘加完。加完后讓反應(yīng)再攪拌70分鐘，然后停止加熱并加入水(100mL)。攪拌所形成的兩相體系約6分鐘后停止攪動，再經(jīng)7分鐘后將相分離。然后攪拌有機層、加熱至回流溫度并保持總共6小時。加入氫氧化鉀(1g，0.02mol)和水(100mL)，所得兩相體系攪動約20分鐘，然后相分離。再重復(fù)一次此萃取步驟后，通過在40℃和約700mbar下蒸餾除去揮發(fā)物，得到澄清的黃色殘余物，該殘余物用水(200mL每份)洗滌四次以除去殘余的化合物VIa。向所得有機液體相中加入硫酸鈉(1.5g)和Harborlite(1.5g)并過濾所得混合物。固體用二氯甲烷(40mL)洗滌，合并有機層，并于40℃蒸餾至干，得到61.19g(88％)純化合物(Va)。表征數(shù)據(jù)與WO 01/10814中給出的數(shù)據(jù)一致。
權(quán)利要求
1.一種制備4-硝基氧基-1-丁醇的方法，所述方法包括
步驟a)使過量的1，4-丁二醇與式R-C(O)OH的酸在酸性催化劑的存在下在脂族非極性溶劑中反應(yīng)，其中式R-C(O)OH中R為直鏈或支鏈(C3-C5)-烷基鏈，然后從反應(yīng)混合物中選擇性分離式(I)的1，4-丁二醇單酯
RC(O)O-(CH2)4-OH(I)
其中R的定義同上；
步驟b)用濃H2SO4和濃HNO3的混合物、或硝酸和乙酸或乙酸酐的混合物硝化RC(O)O-(CH2)4-OH，其中R的定義同上，然后分離式(II)的4-硝基氧基-1-丁醇單酯，
RC(O)O-(CH2)4-ONO2
(II)
其中R的定義同上；
步驟c)在一層體系中用無機堿選擇性地水解化合物(II)的烷基酸部分，然后純化式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇
HO-(CH2)4-ONO2(III)；
所述方法的特征在于所述硝化步驟用1，4-丁二醇含量低于1％的式(I)的1，4-丁二醇單酯進行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的酯化用3-5當(dāng)量的1，4-丁二醇進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述酸性催化劑選自對甲苯磺酸、或酸性離子交換樹脂與對甲苯磺酸的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項的方法，其中所述1，4-丁二醇單酯的選擇性分離包括以下步驟
ii)從非極性溶劑相中分離有機相；
iii)用非極性溶劑萃取所述有機相；
iv)向步驟iii)中獲得的有機相中加入水和不與水混溶的氯化有機溶劑并分離所述不與水混溶的氯化有機溶劑層；
v)用所述不與水混溶的氯化有機溶劑萃取所述有機相；
vi)合并步驟v)和iv)的不與水混溶的氯化有機溶劑層并用水洗滌除去未反應(yīng)的1，4-丁二醇至量低于1％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，所述方法還包括通過加入碳酸氫鹽溶液或通過用水稀釋來中和步驟a)的粗溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述硝化在氯化溶劑中進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述硝化在-10℃到最大+5℃之間的反應(yīng)溫度下進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法。其中所述步驟b)中4-硝基氧基-1-丁醇單酯的純化包括以下步驟
vii)用冷水和有機氯化溶劑或冷水/冰和有機氯化溶劑猝滅所述粗溶液并混合所述混合物；
vii)分離所述有機氯化溶劑相；
ix)用氯化溶劑萃取所述經(jīng)猝滅的混合物；
x)合并有機氯化溶劑層并用碳酸氫鈉稀溶液洗滌；
xi)合并有機氯化溶劑層并用水洗滌。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟c)中的一層溶劑體系為低分子量脂族醇與水的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1和9的方法，其中所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的水溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟c)中，4-硝基氧基-1-丁醇的純化包括以下步驟
xii)用硫酸中和所述反應(yīng)混合物；
xiii)蒸餾除去所述低分子量脂族醇；
xiv)用水稀釋殘余水溶液至約6％的水溶液并分離含雜質(zhì)的油相；
xv)用不與水混溶的有機氯化溶劑萃取所述水溶液；
xvi)合并有機氯化溶劑層并用碳酸氫鈉水溶液洗滌；
xvii)合并有機氯化溶劑層、用水洗滌并用硫酸鈉干燥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R為直鏈C3-烷基鏈。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述步驟a)中的非極性溶劑為石油醚餾分(80/110℃)或正辛烷。
14.根據(jù)權(quán)利要求12和13的方法，其中所述酸性催化劑為對甲苯磺酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述酸催化劑的量為約0.003當(dāng)量到約0.01當(dāng)量。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15中的任一項的方法，其中所述步驟a)的酯化在所述溶劑的回流溫度下進行。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16中的任一項的方法，其中所述1，4-丁二醇單丁酸酯的選擇性分離包括以下步驟
ii)分離所述有機相與所述石油醚餾分(80-110℃)或正辛烷相；
iii)用石油醚餾分(80-110℃)萃取所述有機相；
iv)向步驟iii)中獲得的有機相中加入水和二氯甲烷；
v)用二氯甲烷萃取所述有機相；
vi)合并二氯甲烷層并用水洗滌除去未反應(yīng)的1，4-丁二醇至量低于1％。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，所述方法包括多于一個根據(jù)步驟iii)、v)和vi)的萃取循環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述步驟b)的硝化用濃H2SO4與濃HNO3的硝化混合物在二氯甲烷中進行，其中濃H2SO4的當(dāng)量數(shù)與濃HNO3的當(dāng)量數(shù)比率在8.2∶1.1-3∶1范圍內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中濃H2SO4的當(dāng)量數(shù)與濃HNO3的當(dāng)量數(shù)比率在5.6∶1-3∶1范圍內(nèi)。
21.根據(jù)權(quán)利要求19-20中的任一項的方法，其中在步驟b)中，濃HNO3的當(dāng)量數(shù)與1，4-丁二醇單丁酸酯的當(dāng)量數(shù)比率在1∶1-1.6∶1范圍內(nèi)。
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21中的任一項的方法，其中所述硝化在-10℃到+5℃之間的反應(yīng)溫度下進行。
23.根據(jù)權(quán)利要求19-22中的任一項的方法，其中所述步驟b)中4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的純化包括以下步驟
vii)用冷水和二氯甲烷或冷水/冰和二氯甲烷猝滅所述粗溶液并混合所述混合物；
viii)分離所述二氯甲烷相；
ix)用二氯甲烷萃取所述經(jīng)猝滅的混合物；
x)合并二氯甲烷相并用碳酸氫鈉稀溶液洗滌；
xi)合并二氯甲烷相溶液并用水洗滌。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，所述方法包括一個或多個根據(jù)步驟ix)到xi)的萃取循環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述步驟c)中丁酸部分的選擇性水解在由比率為約4∶1的甲醇和水組成的一層體系中進行，所述無機堿為10％-30％的氫氧化鈉水溶液。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述無機堿的當(dāng)量數(shù)與4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的當(dāng)量數(shù)比率在1.1∶1-1.4∶1范圍內(nèi)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25-26中的任一項的方法，其中所述步驟c)的丁酸部分的選擇性水解在0-40℃的溫度下進行。
28.根據(jù)權(quán)利要求25-27中的任一項的方法，其中在步驟c)中，4-硝基氧基-1-丁醇的純化包括以下步驟
xii)用硫酸中和所述反應(yīng)混合物；
xiii)蒸餾除去甲醇；
xiv)用水稀釋殘余水溶液至約6％的水溶液并分離含雜質(zhì)的油相；
xv)用二氯甲烷萃取所述水溶液；
xvi)合并二氯甲烷相并用碳酸氫鈉水溶液洗滌；
xvii)合并二氯甲烷相、用水洗滌并用硫酸鈉干燥。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述步驟xiv)中含雜質(zhì)的油相的分離用非極性溶劑通過一個或多個萃取循環(huán)進行。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述非極性溶劑為己烷。
31.式(II)化合物用作制備4-硝基氧基-1-丁醇的中間體的用途，
RC(O)O-(CH2)4-ONO2(II)，
其中R為C3-C5烷基鏈。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的式(II)化合物的用途，其中R為直鏈C3-烷基鏈。
33.4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯。
34.一種制備權(quán)利要求33的4-硝基氧基-1-丁醇丁酸酯的方法，所述方法包括以下步驟
a)使過量的1，4-丁二醇和丁酸在酸性催化劑的存在下在石油醚餾分(80/110℃)或正辛烷中反應(yīng)；
ii)分離所述有機相與所述石油醚餾分(80-110℃)或正辛烷相；
iii)用石油醚餾分(80-110℃)萃取所述有機相；
iv)向步驟iii)中獲得的有機相中加入水和二氯甲烷；
v)用二氯甲烷萃取所述有機相；
vi)合并二氯甲烷層、用水洗滌除去未反應(yīng)的1，4-丁二醇至量低于1％并通過真空蒸發(fā)除去二氯甲烷；
b)用濃H2SO4和濃HNO3的硝化混合物硝化步驟vi)中獲得的1，4-丁二醇單丁酸酯，其中濃H2SO4當(dāng)量數(shù)與濃HNO3當(dāng)量數(shù)比率在8.2∶1.1-3∶1范圍內(nèi)。
vii)用冷水和二氯甲烷或冷水/冰和二氯甲烷猝滅所述粗溶液并混合所述混合物；
viii)分離二氯甲烷；
ix)用二氯甲烷萃取所述經(jīng)猝滅的混合物；
x)合并二氯甲烷相并用碳酸氫鈉稀溶液洗滌；
xi)合并二氯甲烷相溶液并用水洗滌。
35.一種制備式(IV)化合物的方法，
M-C(O)O-(CH2)4-ONO2
(IV)
其中M在下面給出，所述方法包括使式(V)的酰氯衍生物與式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇反應(yīng)，
M-C(O)Cl+HO-(CH2)4-ONO2
(V)(III)
其中M選自
所述方法的特征在于，式(III)的化合物根據(jù)權(quán)利要求1或根據(jù)權(quán)利要求12-28制備。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的制備式(VII)的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸4-硝基氧基丁基酯的方法，
所述方法包括使式(Va’)的2-(S)-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酰氯
與根據(jù)權(quán)利要求12-28制備的式(III)的4-硝基氧基-1-丁醇反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用作大規(guī)模制備藥學(xué)活性化合物的高純度硝基氧基丁基酯的中間體的1，4-丁二醇單硝酸酯的制備方法。
文檔編號C07C203/04GK101730676SQ200880022260
公開日2010年6月9日 申請日期2008年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月28日
發(fā)明者A·哈克, G·韋因加特納, M·克拉默 申請人:尼科克斯公司