專利名稱：：用作npyy2受體調(diào)節(jié)劑的咪唑烷-2,4-二酮(乙內(nèi)酰脲)衍生物的制作方法用作NPYY2受體調(diào)節(jié)劑的咪唑烷-2,4-二酮(乙內(nèi)酰脲)衍生物本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物、它們的制備、它們作為藥物的應(yīng)用及包含它們的藥物。在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物其中R3和R3a—起表示氧代(=0)；或R3表示氫且R3a表示羥基；或R3表示氫且R3a表示氫；且X表示-C(0)-NR6-；-NR6-C(0)-、-NR6_C(0)-NR6-；n表示0、1或2;m表示0、1、2或3;R1表示不同于氫的取代基；R2表示任選地被取代的芳基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基；任選地被取代的烷基；R4表示氫或不同于氫的取代基；R5表示任選地被取代的芳基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基；任選地被取代的烷基；R6表示氫、烷基、環(huán)烷基；且條件是當(dāng)n表示0時(shí)，R3a不表示羥基；且條件是排除以下化合物N-[4-[2_(2，5-二氧代-4，4_二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]_乙酰胺(940759-37-5)；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠_3_氟苯基]-乙酰胺(879161-04-3)；N-[4_[(2，5-二氧代-4，4_二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-苯甲酰胺(877826-77-2)；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]_2_甲基-丙酰胺(871674-20-3)；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]_3_甲基-丁酰胺(871227-06-4)；⑴N-[4_[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]_己酰胺(871227-05-3)；N-[4_[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]_丙酰胺(871211-72-2)；N-[4_[[4，4-二(4_氟苯基)_2，5_二氧代咪唑烷基]乙酰基]苯基]-丙酰胺(871096-91-2)；N-[4_[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙酰基]苯基]_丁酰胺(870698-02-5)；N-[4-[[4，4-二(4-甲氧基苯基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙?；鵠苯基]-乙酰胺(852905-23-8)；N-[4-[[4-乙基-4-(4-氟苯基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙酰基]苯基]-丙酰胺(850477-86-0)；N-[4-[(4-乙基-2，5-二氧代_4_苯基咪唑烷基)乙?；鵠苯基]_乙酰胺(848052-47-1)；N-[4-[[4-(氯苯基)-4-乙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙?；鵠苯基]-丙酰胺(793729-96-1)；N-[4-[(4-丁基-2，5-二氧代-4-苯基-1-咪唑烷基)乙酰基]苯基]_乙酰胺(787558-08-1)；N-[4-[[4_乙基-4-(4_氟苯基)_2，5_二氧代-1-咪唑烷基]乙?；鵠苯基]_3_甲基-丁酰胺(750639-91-9)；N-(4-{2-[4，4-二-(4-甲氧基-苯基)_2，5_二氧代-咪唑烷基]-乙?；鶀-苯基)-丙酰胺(931631-27-5)；N-{4-[2-(4-芐基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}-異丁酰胺(930074-51-4)；N-{4-[2-(4-芐基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)_乙酰基]_3_氟-苯基}_乙酰胺(921460-76-6)；N-{4-[2-(4-芐基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}_2，2-二甲基-丙酰胺(921442-47-9)；N-{4-[2-(4-芐基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}_2_甲基-丁酰胺(920897-87-6)；N-(4-{2-[4-(3，4-二甲基-苯基)_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基]-乙酰基}-苯基)-丙酰胺(920827-93-6)；N-{4-[2-(4-芐基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}-丙酰胺(920667-11-4)；4-[4-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷基甲基]-N-苯基-苯甲酰胺(930969-53-2)；4_(2，5_二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基甲基)_N_苯基-苯甲酰胺(877226-42-1)；和N-{4-[2-(4-乙基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}-丙9酰胺(850818-56-3)。參考以下的描述可充分理解可本發(fā)明，所述描述包括下文的術(shù)語(yǔ)集和最后的實(shí)施例。為了敘述簡(jiǎn)便起見(jiàn)，本說(shuō)明書(shū)中所引用的出版物的公開(kāi)內(nèi)容被引入本文作為參考。用于本文的術(shù)語(yǔ)“包括”、“含有”和“包含”在本文中以其開(kāi)放性的、非限制性的意義使用。本文給出的任何式意欲表示具有結(jié)構(gòu)式所示的結(jié)構(gòu)的化合物以及某些變型或形式。特別是，本文給出的任何式的化合物可具有不對(duì)稱中心，并因此以不同的對(duì)映異構(gòu)形式存在。如果式I化合物中至少存在一個(gè)不對(duì)稱碳原子，則該化合物可以以旋光體或旋光異構(gòu)體的混合物形式存在，例如，外消旋混合物形式。所有的旋光異構(gòu)體和它們的混合物，包括外消旋混合物，均為本發(fā)明的一部分。因而，本文給出的任何給出的式意欲代表外消旋物、一種或多種對(duì)映異構(gòu)形式、一種或多種非對(duì)映異構(gòu)的形式、一種或多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。此外，某些結(jié)構(gòu)可作為幾何異構(gòu)體(即順式或反式異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。此外，本文給出的任何式意欲表示所述化合物的水合物、溶劑化物和多晶型物及其混合物。本文給出的任何式還意欲表示化合物的非標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替之外，同位素標(biāo)記化合物具有本文給出的式所示的結(jié)構(gòu)。能被摻入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、"C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36ci、125J。本發(fā)明使用各種同位素標(biāo)記化合物，例如被摻入放射性同位素如3H、13C和14c的那些。所述同位素標(biāo)記化合物用于代謝研究(優(yōu)選用14C)，反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用，例如2H或3H)、包括藥物或底物組織分布研究的檢測(cè)或成像技術(shù)[如正電子發(fā)射斷層成象術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成象術(shù)(SPECT)]或患者放射性治療。特別是，對(duì)于PET或SPECT研究可特別優(yōu)選18F或標(biāo)記的化合物。此外，用較重的同位素如氘(即2H)替代可提供由于代謝穩(wěn)定性更好而帶來(lái)的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如增加體內(nèi)半衰期或減少需要的劑量。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物及其前體藥物通常能通過(guò)進(jìn)行在下文所述的流程或?qū)嵤├c制備例中所公開(kāi)的操作通過(guò)用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑而制備。當(dāng)本文提及任何給出的式時(shí)，從對(duì)于一個(gè)特定的變量而言的一系列可能的元素中進(jìn)行的一個(gè)具體的部分的選擇并非意欲定義在別處出現(xiàn)的對(duì)于該變量而言的部分。換言之，當(dāng)一個(gè)變量出現(xiàn)多于一次時(shí)，從特定的所列出的元素中進(jìn)行的元素選擇獨(dú)立于對(duì)于在所述式中其他地方的同樣的變量而言的元素的選擇。式I化合物的酸加成鹽優(yōu)選地是可藥用鹽。所述鹽為本領(lǐng)域所知。除非另有說(shuō)明，以下的通用定義應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于本說(shuō)明書(shū)中鹵素(或鹵代)是指氟、溴、氯或碘，優(yōu)選氟、氯。術(shù)語(yǔ)“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選表示直鏈或支鏈的(V12烷基，特別優(yōu)選表示直鏈或支鏈的Cm烷基；例如，甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正i^一基、正十二烷基，特別優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基和異丁基。烷基可以是未被取代的或被取代的。示例性的取代基包括但不限于羥基、烷氧基、鹵素和氨基。一個(gè)被取代的烷基的實(shí)例是三氟甲基。此外，環(huán)烷基可以是烷基的取代基。該情況的實(shí)例是(烷基)-環(huán)丙基或烷二基-環(huán)丙基，例如-012-環(huán)丙基。“鏈烯基”表示直鏈或支鏈的鏈烯基且可以是被取代的或未被取代的，優(yōu)選C2_6鏈烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，且優(yōu)選地表示C2_4鏈烯基?！巴檠趸薄ⅰ巴檠趸榛?、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“鹵代_烷基”的各烷基部分具有如在上文所提及的“烷基”的定義中所述的相同的含義。術(shù)語(yǔ)“烷二基”是指通過(guò)兩個(gè)不同的碳原子鍵合于部分上的直鏈或支鏈的烷二基，其優(yōu)選表示直鏈或支鏈的(V12烷二基，特別優(yōu)選表示直鏈或支鏈的cv6烷二基；例如，甲烷二基(-CH2-),1,2-乙烷二基(-CH2-CH2-),1,1-乙烷二基(("CH(CH3)_)，1，1-、1，2_、1，3-丙烷二基和1，1-、1，2_、1，3_、1，4-丁烷二基，特別優(yōu)選甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。術(shù)語(yǔ)“鏈烯二基”是指通過(guò)兩個(gè)不同的碳原子鍵合于分子上的直鏈或支鏈的鏈烯二基，其優(yōu)選表示直鏈或支鏈的C2_6鏈烯二基；例如，-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH_C(CH3)H_、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-,特別優(yōu)選-CH=CH_CH2_、-CH=CH-CH=CH-。鏈烯二基可以是被取代的或未被取代的。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指每個(gè)碳環(huán)具有3至12個(gè)環(huán)原子的飽和的或部分飽和的、單環(huán)的、稠合多環(huán)的或螺環(huán)多環(huán)的碳環(huán)。環(huán)烷基說(shuō)明性的實(shí)例包括以下基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基和/或環(huán)己烯基。術(shù)語(yǔ)“芳基”為本領(lǐng)域所知。芳基優(yōu)選地是萘基或苯基，特別是苯基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指包含至少一個(gè)雜原子的飽和的或部分飽和的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選地，雜環(huán)基由3至11個(gè)環(huán)原子組成，其中1-3個(gè)環(huán)原子是雜原子。雜環(huán)可以以單環(huán)系統(tǒng)或二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)存在；優(yōu)選地以單環(huán)系統(tǒng)或以苯并增環(huán)的(benz-armelated)環(huán)系統(tǒng)存在。二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)可以通過(guò)兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)的增環(huán)反應(yīng)、經(jīng)由橋聯(lián)原子例如氧、硫、氮或經(jīng)由橋聯(lián)基團(tuán)例如烷二基或鏈烯二基形成。雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基所取代氧代(=0)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷二基、鏈烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、鹵代烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包含至少一個(gè)雜原子的芳族的環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選地，雜芳基由3至11個(gè)環(huán)原子組成，其中1-3個(gè)環(huán)原子是雜原子。雜芳基可以以單環(huán)系統(tǒng)或二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)存在；優(yōu)選地以單環(huán)系統(tǒng)或以苯并增環(huán)的環(huán)系統(tǒng)存在。二環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)可以通過(guò)兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)的增環(huán)反應(yīng)形成。雜環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基所取代氧代(=0)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷二基、鏈烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、鹵素烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。雜環(huán)基和雜芳基的實(shí)例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、批唑、吡唑啉、批唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊環(huán)、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、噠嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、嗎啉、嘌呤、蝶呤，和相應(yīng)的苯并增環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、異吲哚、香豆素、苯并呋喃噌啉、異喹啉、噌啉。術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指經(jīng)烷基如甲基或乙基鍵合于分子上的芳基，優(yōu)選苯乙基或芐基、特別是芐基。相似地，環(huán)烷基烷基和雜環(huán)基烷基表示經(jīng)由烷基鍵合于分子上的環(huán)烷基或經(jīng)由烷基鍵合于分子上的雜環(huán)基。含碳基團(tuán)、部分或分子包含1至8、優(yōu)選1至6、更優(yōu)選1至4、最優(yōu)選1或2個(gè)碳原子。任何具有多于1個(gè)碳原子的非環(huán)含碳基團(tuán)或部分是直鏈或支鏈的。雜原子是除碳和氫之外的原子，優(yōu)選氮(N)、氧(0)或硫⑶。鹵素取代的基團(tuán)和部分，如被鹵素取代的烷基(鹵代烷基)，能被單、多或全鹵代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中(其獨(dú)立地、共同地或以任何組合或亞組合地優(yōu)選)，本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物，其中取代基如本文所定義。在有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IA的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中取代基如對(duì)式I化合物所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在另一個(gè)有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IB化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中取代基如對(duì)式I化合物所定義。在另一個(gè)有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IC化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中取代基如對(duì)式I化合物所定義。在另一個(gè)有利的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式ID化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中取代基如對(duì)式I化合物所定義。在另一個(gè)有利的實(shí)施方案中，R2位于就雜環(huán)而言的(各)鄰位。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種或超過(guò)一種的在下文實(shí)施例中提及的游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物。R1優(yōu)選地表示氫、鹵素、氰基、硝基、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的沁_(dá)8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷基沁_(dá)8)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基和_8)烷氧基、芳基、芳基和_8)烷基、芳氧基、芳氧基和_8)烷基、芳基沁_(dá)8)烷氧基、芳氧基沁_(dá)8)烷氧基、羧基、氨基甲?；?、羥基、沁_(dá)8)烷氧基、(cv8)烷氧基(cv8)烷氧基、被鹵素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(。卜8)烷硫基、(。卜8)烷硫基(cv8)烷基、(。卜8)烷基亞磺?；?、(。卜8)烷基亞磺?；?。卜8)烷基、(cv8)烷基磺酰基、(Ci_8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、氨基、(cv8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的抝_8)烷基部分的二抝_8)烷基氨基、氨基抝_8)烷基、抝_8)烷基氨基抝_8)烷基、在二((V8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(cv8)烷基、氨基、((V8)烷氧基、抝_8)烷基氨基(cv8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的(cv8)烷基部分的二(cj烷基氨基(cj烷氧基、氨基磺酰基、(Ci_8)烷基氨基磺?；⒕哂袃蓚€(gè)相同的或不同的(cj烷基部分的二(cj烷基氨基磺?；?、甲酰基、(Ci_8)烷基羰基、甲酸基、((V8)烷基羰基氧基、甲?；達(dá)8)烷基、和_8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲酰基沁_(dá)8)烷氧基、(Q_8)烷基羰基(Q_8)烷氧基、(Q_8)烷氧基羰基、(Q_8)烷氧基羰基氧基、(Q_8)烷氧基羰基抝_8)烷基和抝_8)烷氧基羰基(cv8)烷氧基。R1特別優(yōu)選地表示氫、鹵素、氰基、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的沁_(dá)8)烷基、沁_(dá)8)烷氧基、氨基、(Ci_8)烷基氨基和具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基；R1獨(dú)立地且極其優(yōu)選地表示氫、氟、氯、氰基、沁_(dá)4)烷基、被氟取代的沁_(dá)4)烷基。R2優(yōu)選地表示芳基或(C3_C8)環(huán)烷基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的雜芳基或(Q-Q)烷基；其中所述芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基是未被取代的、單取代的、二取代的或四取代的，任選的取代基獨(dú)立地選自商素、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的沁_(dá)8)烷基、(c3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(CV8)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(CV8)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(Ci_8)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(CV8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(CV8)烷基、芳基沁_(dá)8)烷氧基、芳氧基沁_(dá)8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、羥基、抝_8)烷氧基、(CV8)烷氧基抝_8)烷氧基、被鹵素取代的抝_8)烷氧基、(cv8)烷氧基(cv8)烷基、((V8)烷硫基、抝_8)烷硫基(cv8)烷基、抝_8)烷基亞磺?；j_8)烷基亞磺?；鶔j_8)烷基、沁_(dá)8)烷基磺?；?、(cv8)烷基磺?；達(dá)8)烷基、氨基、沁_(dá)8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的和_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基、氨基和_8)烷基、(CV8)烷基氨基和_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的(CV8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的(Cb)烷基部分的二(CB)烷基氨基(。卜8)烷氧基、甲?；?、(。卜8)烷基羰基、甲酸基、(CB)烷基羰基氧基、甲酰基沁_(dá)8)烷基、(CV8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲?；達(dá)8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷基、(Ci_8)烷氧基羰基(Ci_8)烷氧基、-OCH2O-、-C(=O)OCH2-、-CH2OC(=o)-和-CH=CHCH=CH-,四個(gè)最后提及的任選的取代基在各情況下連接于所述部分的兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子上，并且其中所述(Ci_8)烷基是未被取代的或單取代、二取代、三取代或四取代的，在所述((V8)烷基部分上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代、硝基、氨基、(Ci_8)烷氧基、((V8)烷氧基(cv8)烷氧基、(cj烷硫基、(cv8)烷基亞磺?；?cj烷基磺酰基、(cv8)烷基羰基氧基、沁_(dá)8)烷氧基羰基和和_8)烷氧基羰基氧基、(c3_8)環(huán)烷基、(c3_8)環(huán)烷基沁_(dá)8)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(。卜8)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(cv8)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基抝_8)烷氧基、芳基、芳基(cv8)烷基、芳氧基、芳氧基(cv8)烷基、芳基(cv8)烷氧基、芳氧基(cj烷氧基、羧基、氨基甲?；⒘u基、(cj烷氧基、(cv8)烷氧基(cj烷氧基、被鹵素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(cv8)烷基、(cv8)烷硫基、(。卜8)烷硫基(。卜8)烷基、抝_8)烷基亞磺?；j_8)烷基亞磺?；鶔j_8)烷基、抝_8)烷基磺?；?、抝_8)烷基磺酰基((V8)烷基、(cj烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的(cj烷基部分的二(cv8)烷基氨基、氨基沁_(dá)8)烷基、和_8)烷基氨基沁_(dá)8)烷基、在二沁_(dá)8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的和_8)烷基部分的二沁_(dá)8)烷基氨基和_8)烷基、氨基和_8)烷氧基、和_8)烷基氨基抝_8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的抝_8)烷基部分的二(cv8)烷基氨基(cv8)烷氧基、甲酰基、((V8)烷基羰基、甲酸基、和_8)烷基羰基氧基、甲酰基沁_(dá)8)烷基、和_8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲酰基沁_(dá)8)烷氧基、和_8)烷基羰基沁_(dá)8)烷氧基、(cv8)烷氧基羰基、沁_(dá)8)烷氧基羰基氧基、(q_8)烷氧基羰基(Q_8)烷基、沁_(dá)8)烷氧基羰基沁_(dá)8)烷氧基。R2特別優(yōu)選地表示芳基或(C3_C8)環(huán)烷基或具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜芳基，或具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或(Q-Q)烷基，其在芳基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述部分上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的沁_(dá)8)烷基、硝基、沁_(dá)8)烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；其在(C3_C8)環(huán)烷基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代、氨基、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(cv8)烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(Ci_8)烷基羰基氧基；其在雜芳基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代、氨基、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的沁_(dá)8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(Ci_8)烷基羰基氧基；且其中雜芳基部分包含1-3個(gè)氮原子或0-2個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子；其在雜環(huán)基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任14選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、(CV8)烷基、被鹵素取代的沁_(dá)8)烷基、硝基、沁_(dá)8)烷氧基、被鹵素取代的抝_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；且其中雜環(huán)基部分包含1-3個(gè)氮原子或0-2個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子；其在(CfC8)烷基上未被取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R3a—起表示氧代(=0)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示氫且R3a表示羥基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示氫且1^表示氫。R4優(yōu)選地表示氫、鹵素、氰基、硝基、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的沁_(dá)8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷基沁_(dá)8)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基和_8)烷氧基、芳基、芳基和_8)烷基、芳氧基、芳氧基和_8)烷基、芳基沁_(dá)8)烷氧基、芳氧基沁_(dá)8)烷氧基、羧基、氨基甲?；?、羥基、沁_(dá)8)烷氧基、(cv8)烷氧基(cv8)烷氧基、被鹵素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(。卜8)烷硫基、(。卜8)烷硫基(cv8)烷基、(。卜8)烷基亞磺?；?、(。卜8)烷基亞磺?；?。卜8)烷基、(cv8)烷基磺酰基、(Ci_8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、氨基、(cv8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的抝_8)烷基部分的二抝_8)烷基氨基、氨基抝_8)烷基、抝_8)烷基氨基抝_8)烷基、在二((V8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(cv8)烷基、氨基、((V8)烷氧基、抝_8)烷基氨基(cv8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的(cv8)烷基部分的二(cj烷基氨基(cj烷氧基、氨基磺?；?、(Ci_8)烷基氨基磺酰基、具有兩個(gè)相同的或不同的(cj烷基部分的二(cj烷基氨基磺?；?、甲?；?、(Ci_8)烷基羰基、甲酸基、((V8)烷基羰基氧基、甲?；達(dá)8)烷基、和_8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲酰基沁_(dá)8)烷氧基、(Q_8)烷基羰基(Q_8)烷氧基、(Q_8)烷氧基羰基、(Q_8)烷氧基羰基氧基、(Q_8)烷氧基羰基抝_8)烷基和抝_8)烷氧基羰基(cv8)烷氧基。R4特別優(yōu)選地表示氫、鹵素、氰基、抝_8)烷基、被鹵素取代的(CV8)烷基、抝_8)烷氧基、氨基、(Ci_8)烷基氨基和具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基。R4極其優(yōu)選地表示氫、氟、氯、氰基、沁_(dá)4)烷基、被氟取代的沁_(dá)4)烷基。R4極其優(yōu)選地表示氟、氯、氰基、沁_(dá)4)烷基、被氟取代的沁_(dá)4)烷基。R4進(jìn)一步極其優(yōu)選地表示氫、氟、氯、氰基或三氟甲基。R4進(jìn)一步極其優(yōu)選地表示氟、氯、氰基或三氟甲基。R4進(jìn)一步極其優(yōu)選地表示氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示任選地被取代的芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示任選地被取代的(C3_C8)環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示具有3至8個(gè)環(huán)原子的任選取代的雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示具有3至8個(gè)環(huán)原子的任選取代的雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5表示任選地被取代的(Ci-Q)烷基。R5優(yōu)選地表示芳基或(C3_C8)環(huán)烷基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的雜芳基或(Q-Q)烷基；其中所述芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基是未被取代的、單取代的、二取代的或四取代的，任選的取代基獨(dú)立地選自商素、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的沁_(dá)8)烷基、(c3_8)15環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(CV8)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(CV8)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(C。烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基((V8)烷氧基、芳基、芳基((V8)烷基、芳氧基、芳氧基((V8)烷基、芳基((V8)烷氧基、芳氧基(CV8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羥基、(CV8)烷氧基、(CV8)烷氧基(C")烷氧基、被鹵素取代的(C")烷氧基、((V8)烷氧基(CV8)烷基、((V8)烷硫基、(C")烷硫基(CV8)烷基、(C")烷基亞磺?；?、(C1^8)烷基亞磺酰基(C")烷基、(C1^8)烷基磺?；?、((V8)烷基磺酰基(C")烷基、氨基、((V8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的(C。烷基部分的二((V8)烷基氨基、氨基(C』烷基、(CV8)烷基氨基(C。烷基、在二(C")烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的((V8)烷基部分的二(C")烷基氨基(C1J烷基、氨基((V8)烷氧基、(C")烷基氨基((V8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的((V8)烷基部分的二((V8)烷基氨基(C")烷氧基、甲酰基、(C")烷基羰基、甲酸基、((V8)烷基羰基氧基、甲酰基(Ch)烷基、(CV8)烷基羰基(CH)烷基、甲酰基(CB)烷氧基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷基、(CV8)烷氧基羰基(Cp8)烷氧基、-OCH2O-,-c(=0)OCH2-,-CH2OC(=0)-和-CH=CHCH=CH-,四個(gè)最后提及的任選的取代基在各情況下連接于所述部分的兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子上，并且其中所述的(C")烷基是未被取代的或單取代、二取代、三取代或四取代的，在所述(U烷基部分上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、氧代、(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基(Cb)烷氧基、(C1^8)烷硫基、(C1^8)烷基亞磺?；?C1^8)烷基磺?；?C1^8)烷基羰基氧基、(C1^8)烷氧基羰基和(CV8)烷氧基羰基氧基。R5特別優(yōu)選地表示芳基或(C3-C8)環(huán)烷基或具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜芳基，或具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或(C1-C8)烷基，其在芳基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述部分上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、(Ci_8)烷基、被鹵素取代的(U烷基、硝基、(U烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；其在(C3-C8)環(huán)烷基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、(C1^8)烷基、被鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、((V8)烷氧基、被鹵素取代的(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；其在雜芳基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、(CV8)烷基、被鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；且其中雜芳基部分包含1-3個(gè)氮原子或0-2個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子；其在雜環(huán)基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、(CV8)烷基、被鹵素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；且其中雜環(huán)基部分包含1-3個(gè)氮原子或0-2個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子；其在(C1-C8)烷基上未被取代。R5特別優(yōu)選地表示芳基或(C3-C8)環(huán)烷基或具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜芳基，或具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或(C1-C8)烷基，其在芳基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述部分上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、(Ci_8)烷基、被鹵素取代的(U烷基、(U烷氧基、被鹵素取代的(Cb)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(C1^8)烷基羰基氧基；其在(C3-C8)環(huán)烷基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、(Ci_8)烷基、被鹵素取代的(Ci_8)烷基、(CV8)烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(C1^8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；其在雜芳基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、((V8)烷基、被鹵素取代的(U烷基、(U烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；且其中雜芳基部分包含1-3個(gè)氮原子或0-2個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子；其在雜環(huán)基上未被取代或被單取代、二取代、三取代或四取代，在所述基團(tuán)上的任選的取代基獨(dú)立地選自商素、氰基、(CV8)烷基、被鹵素取代的(Ci_8)烷基、(U烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；且其中雜環(huán)基部分包含1-3個(gè)氮原子或0-2個(gè)氮原子和1個(gè)氧原子；其在(C1-C8)烷基上未被取代。R5極其優(yōu)選地表示未被取代的C1-C6烷基、被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基取代的C5雜環(huán)基。R5極其優(yōu)選地表示以下基團(tuán)之一，其中星號(hào)(女)表示連接原子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R6特別優(yōu)選地表示氫、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基。R6特別優(yōu)選地表示氫。η優(yōu)選地表示0或1。η特別優(yōu)選地表示1。m優(yōu)選地表示0或1。m特別優(yōu)選地表示1。在有利的實(shí)施方案中，m表示1且R1位于對(duì)位。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的可藥用前體藥物和可藥用代謝物。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2~(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-3-氟-苯基}_脲；1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2~(4~乙基-2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷-1-基)_乙酰基]-苯基}_脲；1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2~(4~乙基-2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-3-氟-苯基}_脲；1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{3_氟~4~[2~(4_甲基_2，5_二氧代~4~苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-脲；N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙?；鵠_3_氟-苯基}-3_甲基-丁酰胺；N-{4-[2_(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}_3_甲基_丁酰胺；N-{4-[2-(2，5_二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}_丙酰胺；N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-3_甲基-丁酰胺；N-{4-[2-(2，5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠_3_氟-苯基}-3_甲基-丁酰胺；N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}_異丁酰胺；己酸{4-[2-(2，5_二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)_乙酰基]-苯基}-酰胺；N-(4-{2-[4，4_二-(4_氟-苯基)_2，5_二氧代-咪唑烷基]-乙?；鶀_苯基)_丙酰胺；N-{4-[2-(4-乙基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)-乙酰基]_3_氟-苯基}-3_甲基-丁酰胺；N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷基)羥基-乙基]-苯基}-3_甲基-丁酰胺；N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}_3_甲基-丁酰胺；N-{4-[2-(4-乙基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠_苯基}_3_甲基_丁酰胺；N-{3-氟-4-[2-(4-甲基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}-3_甲基-丁酰胺；3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基)-苯基]-酰胺；1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-[4-(4-乙基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷-1-基甲基)-苯基]-脲；四氫-呋喃-3-甲酸{4-[2-(4-乙基-2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}-酰胺；2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4_[2~(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷-ι-基)_乙酰基]-苯基}-乙酰胺；四氫-呋喃-3-甲酸{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}-酰胺；吡咯烷-2-甲酸{4-[2-(2，5_二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-酰胺；N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙酰基]_苯基}_2_乙基_丁酰胺；3，5_二甲基-異噁唑-4-甲酸{4-[2-(2，5_二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-酰胺；N-{4-[2_(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)_乙酰基]-苯基}_2_乙基_丁酰胺；2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4_[2_(2，5_二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺；1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2，5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}-脲；2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4_[2，5_二氧代_4_苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}_2_乙基_丁酰胺；1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4_[2~((S)_2，5_二氧代~4~苯基-4-丙基_咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-3-氟-苯基}_脲；N-{4-[2-(2，5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠_3_氟-苯基}-2_乙基-丁酰胺；N-{4-[2-(2，5-二氧代_4，4-二苯基-咪唑烷基)_1_羥基-乙基]-苯基}-2_乙基-丁酰胺；N-{4-[2-(2，5_二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙基]_苯基}_2_乙基-丁酰胺；N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-2_乙基-丁酰胺；1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2~(2，5_二氧代_4_苯基_4_對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-脲；1-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-(2_氟-苯基)-脲；N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；2-(2,4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[2~(2，5_二氧代_4_苯基_4_對(duì)-甲苯基-咪唑烷-ι-基)_乙?；鵠-苯基}-乙酰胺；2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4_[2~(2，5_二氧代~4~苯基~4~對(duì)-甲苯基-咪唑烷-ι-基)_乙酰基]-苯基}-乙酰胺；1-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3_鄰-甲苯基-脲；1-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}-3-(2_氟-苯基)-脲；1-{4-[2-(2，5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}-3-(2-氟-苯基)-脲；2-(2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-{4-[2~(2，5_二氧代_4_苯基-4-丙基-咪唑烷-ι-基)_乙?；鵠-苯基}_乙酰胺；1-(3-溴-吡啶-2-基)-3-{4-[2_(2，5_二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}-脲；3-{4-[2-(2，5_二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}_1_甲基-1-丙基-脲；2-(2，4-二甲基-2H-吡唑_3_基)-N-{4_[2_(2，5_二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2,5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙酰基]-苯基}-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}_2_(4-異丁基-苯基)-丙酰胺；N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}_2_[3-(噻唑-2-基硫烷基)_苯基]_丙酰胺；N-{4-[2-(2，5_二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}_2_(4~甲氧基-3-甲基-苯基)_乙酰胺；N-{4-[2-(2,5-二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{4-[2-(2,5-二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}-2-[3-(噻唑-2-基硫烷基)_苯基]_丙酰胺；N-{4-[2-(2,5-二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}-2-(4_氟-苯基)-乙酰胺；N-{4-[2-(2,5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙酰基]-苯基}-2-(4_氟-苯基)-乙酰胺；N-{4-[2-(2,5-二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}-2-(4-甲磺?；?苯基)_乙酰胺；N-{4-[2-(2，5_二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}_2_(4~甲磺?；?苯基)-乙酰胺；2-(3,4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[2_(2，5-二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺；2-(3,4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}_乙酰胺；4-[2-(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-N-乙基-N-丙基-苯甲酰胺；和4-[2-(2，5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠_N_戊基-苯甲酰胺；及其可藥用鹽。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽的制備方法。依據(jù)通過(guò)以下流程所總結(jié)的方法可得到式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在下文詳述本方法。步驟1，2，3:通過(guò)將式(II)化合物(其中取代基如式⑴中所定義)與式(III)或(IV)或(V)化合物(其中LG是離去基團(tuán)，特別是鹵素如溴或氯)在堿的存在下(例如用碳酸鉀或三乙胺等處理)、任選地在溶劑(例如用丙酮、DMF等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)，隨后，當(dāng)由式(III)和(IV)起始時(shí)，進(jìn)行水解(例如用HCl水溶液等處理)，當(dāng)由式(V)起始時(shí)，進(jìn)行還原反應(yīng)(例如用SnCl2等處理)，可得到式(VI)化合物。步驟4通過(guò)將式(VI)化合物與酰胺或脲形成試劑如酸、異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)，或在逆酰胺(inverseamide)的情況下與胺反應(yīng)，得到式(I)化合物。因而，本發(fā)明在另一方面還涉及用于制備式I化合物的方法，其包括以下步驟A(為得到其中X表示-N(H)-C(O)-N(H)-的式⑴化合物)將式VI化合物與式(VII-A)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中A表示氨基且其余的取代基如對(duì)式(I)所定義，R5-NCO(VII-A)其中R5如在式(I)中所定義，或B(為得到其中X表示-C(O)-N(H)-的式⑴化合物)將式(VI)化合物與式(VII-B)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中A表示氨基且其余的取代基如對(duì)式(I)所定義，R5C(0)-LG(VII-B)其中R5如在式(I)中所定義且LG表示離去基團(tuán)，如鹵素，或C(為得到其中X表示-N(H)-C(O)-的式⑴化合物)將式(VI)化合物與式(VII-B)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中A表示羧基和且其余的取代基如對(duì)式(I)所定義，R5-NH2(VII-B)其中R5如在式(I)中所定義；在各情況下任選地存在堿，如氫化物；任選地存在一種或多種稀釋劑；任選地隨后對(duì)得到的式(I)化合物進(jìn)行還原、氧化或官能團(tuán)化(functionalization)反應(yīng),如果存在保護(hù)基團(tuán)時(shí)，任選地隨后將其裂解，任選地隨后回收所得到的游離堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物。所述反應(yīng)能依據(jù)常規(guī)方法、例如如實(shí)施例中所述的方法來(lái)進(jìn)行?？梢罁?jù)已知的方法進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理和由此得到的化合物的純化。酸加成鹽可依據(jù)已知的方式由游離堿制備，反之亦然。式I化合物還能通過(guò)另外的常規(guī)方法例如如實(shí)施例中所述的方法進(jìn)行制備，所述方法是本發(fā)明的另一方面。式II-VI的原料是已知的，或可依據(jù)常規(guī)方法由已知的化合物制備，例如如實(shí)施例中所述的。所選擇的式II-VI的原料是未知的，且是本發(fā)明的主題。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了在下文也被稱為“本發(fā)明的活性劑”的式?；衔锛捌淇伤幱盟峒映甥}<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R3和R3a—起表示氧代(=0)或R3表示氫且R3a表示羥基或R3表示氫且R3a表示氫，且X表示-C(0)-NR6-；-NR6-C(0)-、-NR6-C(0)-NR6-；η表示0、1或2;m表示0、1、2或3;R1表示氫或不同于氫的取代基；R2表示任選地被取代的芳基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基；任選地被取代的烷基；R4表示氫或不同于氫的取代基；R5表示任選地被取代的芳基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基；任選地被取代的烷基；R6表示氫、烷基、環(huán)烷基；且條件是如果η表示0，則R3a不表示羥基；當(dāng)在體外和動(dòng)物中進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，顯示了有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，且因此可用作藥物中的活性成分。因而，本發(fā)明在另一方面涉及作為藥物的式(I)或(Γ)化合物。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)本文定義的式I和Γ化合物及其可藥用酸加成鹽，下文也稱為“本發(fā)明的活性劑”，在治療與NPYΥ2有關(guān)的病癥、疾病或障礙中顯示了有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，且因此可在用于治療所述病癥、障礙或疾病的藥物中用作活性成分。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的活性劑作為NPYΥ2受體的選擇性配體具有很好的功效，其在各種受體亞型中顯示出所需的NPYΥ2受體調(diào)節(jié)活性，且此外，可具有令人感興趣的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如，改善的口服生物利用度或增強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性。因而，在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防可被NPYΥ2受體調(diào)節(jié)或是由NPYΥ2受體介導(dǎo)的病癥、疾病或障礙或延緩其進(jìn)程的方法，其包括向有需要的個(gè)體施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的式I或?；衔?。本發(fā)明還提供了游離形式或可藥用鹽形式的式(I)或(Γ)化合物在制備用于治療、預(yù)防可被NPYΥ2受體調(diào)節(jié)或是由NPYΥ2受體介導(dǎo)的病癥、疾病或障礙或延緩其進(jìn)程的藥物中的應(yīng)用。因而，在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防可被NPYΥ2受體調(diào)節(jié)或是由NPYΥ2受體介導(dǎo)的病癥、疾病或障礙或延緩其進(jìn)程的方法，其包括向有需要的個(gè)體施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的式I或?；衔铩１景l(fā)明還提供了游離形式或可藥用鹽形式的式(I)或(Γ)化合物在制備用于治療、預(yù)防可被NPYΥ2受體調(diào)節(jié)或是由NPYΥ2受體介導(dǎo)的病癥、疾病或障礙或延緩其進(jìn)程的藥物中的應(yīng)用。因此，本發(fā)明涉及新的非肽NPYΥ2受體調(diào)節(jié)劑、特別是抑制劑，其用于治療或預(yù)防以下病癥焦慮癥和抑郁；哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織損傷；響應(yīng)于通過(guò)施用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的治療的病癥；神經(jīng)病學(xué)病癥；骨丟失；物質(zhì)相關(guān)的障礙；睡眠/覺(jué)醒障礙；心血管疾?。淮x紊舌L如肥胖；或肥胖相關(guān)的障礙。本發(fā)明的化合物還用于調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能；特別是由垂體和下丘腦腺體所控制的內(nèi)分泌功能；并且可用于治療不排卵和不孕。神經(jīng)肽Y(NPY)是高度保守的36個(gè)氨基酸的肽，其屬于胰多肽(PP)家族，并且首次是在1982年從哺乳動(dòng)物腦中分離到的(Tatemoto等人，1982Nature1982，296，659)。已經(jīng)闡明了來(lái)自許多動(dòng)物物種的NPY序列，所有所述序列都顯示出與人蛋白質(zhì)的高度的I^JiJIii(#JALLarhammar,D.In"TheBiologyofNeuropeptideYandRelatedPeptides(神經(jīng)肽Y和相關(guān)肽的生物學(xué))“，Colmers，W.F.和Wahlestedt，C.Eds.，HumanaPress,Totowa,N.J.1993)。NPY是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中含量最多的神經(jīng)肽之一，并且其控制著廣泛的基礎(chǔ)生理功能。NPY強(qiáng)烈刺激食物攝取、通過(guò)其血管收縮特性影響血壓和心血管功能、誘導(dǎo)抗焦慮、影響晝夜節(jié)律并控制內(nèi)分泌下丘腦和垂體功能的某些方面(HeiIig和WiderHiv,1995；Thorsell和Heilig，2002)。而且，已積累了支持NPY在記憶加工、藥物和酒精濫用、疼痛和癲癇中的作用的證據(jù)(Silva等人，2002)。在NPY的潛在生理特性中，已對(duì)其促進(jìn)食欲的作用進(jìn)行了最廣泛的研究，并通過(guò)在急性注射到大鼠腦室或特定的下丘腦位點(diǎn)如室旁核后NPY有效刺激食物攝取的證據(jù)首次對(duì)其進(jìn)行揭示(Levens和Della-Zuana，2003)。在哺乳動(dòng)物中，NPY基因在神經(jīng)元中被表達(dá)，主要在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了NPY本身。在腦中，NPY在下丘腦區(qū)域、伏核、隔膜和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中以高水平表達(dá)。在杏仁核、海馬、丘腦和基底核中發(fā)現(xiàn)了中度表達(dá)水平的NPY。在腦橋和小腦中幾乎不存在NPY表達(dá)。在前腦中，中間神經(jīng)元是主要的NPY-免疫反應(yīng)性的神經(jīng)元(Thorsell和Heilig，2002).在細(xì)胞水平，NPY通過(guò)與一組受體相互作用展現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)。目前，基于結(jié)合特性、藥理學(xué)鑒定及cDNA序列表征了NPY的五個(gè)受體-Yl、Y2、Y4、Y5和Y6(Kaga，Τ.等APeptides2001,22,501-506；ffahlestedt,C.等人Ann.N.Y.Acad.Sd.1990，611，7；Larhammar,D.等人J.BioJ.Chem.1992，267，10935；ffahlestedt,C.等人RegulPept.1986，13,307；Fuhlendorff，J.U.等人Proc.Natl.Acad.Sd.U.SA.1990，87，182；Grundemar,L.等AJ.Pharmacol.Exp.Ther.1991,258,633；Laburthe,Μ.等人Endocrinology1986，118，1910;Castan，I.等人Endocrinology1992,131,1970；Gerald,C.等人Nature1996,382,168；Weinberg,D.H.等人J.Biol.Chem.1996，271，16435;Gehlert，D.等人Curr.Pharm.Des.1995,1,295；Lundberg,J.Μ.等人TrendsPharmacol.Sci.1996，17，301)。當(dāng)NPY不結(jié)合于人類Y4受體時(shí)NPYY6受體在人類中不是功能性的。Y3只被藥理學(xué)鑒定過(guò)而未被克隆過(guò)(Michel等人，1998;Silva等人，2002)。所有的NPY受體都屬于稱為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的家族。腺苷酸環(huán)化酶的抑制和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加屬于NPY受體典型的信號(hào)應(yīng)答，所述細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈣儲(chǔ)存的IP3-依賴性的動(dòng)員或經(jīng)由對(duì)鈣通道的作用進(jìn)行。NPY與其受體的結(jié)合能引發(fā)多種體外和體內(nèi)藥理學(xué)和生物學(xué)效應(yīng)。已積累了支持NPY在控制焦慮樣行為中的作用的大量的臨床前的證據(jù)。例如，當(dāng)施用于活的動(dòng)物的大腦時(shí)(腦室內(nèi)施用(icv)或施用于杏仁核)，NPY在已建立的焦慮動(dòng)物模型如高架十字迷宮、Vogel沖突飲水(Vogelpunisheddrinking)、Geller-Seifter氏壓桿沖突范例(Geller-Seifter‘sbar-pressingconfIictparadigms)禾口恐'県±曾強(qiáng)'t京嚇效應(yīng)(fear-potentiatedstartle)中產(chǎn)生了抗焦慮樣作用(Broqua等人，1995;Thorsell禾口Heilig,2002；Heilig,M.等人Psychopharmacology1989,98,524；Heilig,M.等人Regul.Pept.1992，41，61；Heilig,M.等人Neuropsychopharmacology1993，8，357)。對(duì)人靜脈內(nèi)施用NPY顯示抑制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性、促進(jìn)睡眠和調(diào)節(jié)REM睡眠(Antonijevic等人，2000)。因而，推斷擬NPY化合物可用于治療焦慮癥和睡眠障礙。NPY免疫反應(yīng)性在重癥抑郁患者和自殺者的腦脊髓液(CSF)中顯著降低(ffiddowson,P.S.等人J.Neurochem.1992，59，73)，且相比用溶媒處置的動(dòng)物用三環(huán)抗抑郁劑治療的大鼠顯示出NPY水平的明顯增加。(Heilig,M.等人).Eur.J.Pharmaco).1988，147,465)。這些發(fā)現(xiàn)表明NPY應(yīng)答不足可能在抑郁的病理生理學(xué)中起一定作用，且調(diào)節(jié)和加強(qiáng)NPY-能的系統(tǒng)的化合物可用于治療抑郁。眾所周知NPY的抗焦慮特性是通過(guò)其突觸后的Yl受體介導(dǎo)的，而突觸前的Y2受體對(duì)NPY和其他神經(jīng)遞質(zhì)(如GABA、谷氨酸及其他)的釋放進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。所以，Y2受體阻滯可導(dǎo)致增強(qiáng)的GABA-能和NPY-能的作用，且因而可證明Y2受體拮抗劑可用于治療抑郁和焦慮。NPY在動(dòng)物的學(xué)習(xí)模型中提高了記憶和行為得分(Flood，J.F.等人，BrainRes.1987，421，280)，且因此可用作用于治療神經(jīng)變性的疾病如阿爾茨海默病(AD)以及AIDS-有關(guān)的疾病和老年性癡呆的認(rèn)知增強(qiáng)劑。在經(jīng)歷高交感神經(jīng)活性的發(fā)作如外科手術(shù)、新生兒分娩和出血的動(dòng)物和人中出現(xiàn)了血漿濃度升高的NPY(Morris，M.J.等人J.Auton.Nerv.Syst.1986，17，143)。因而，改變NPY-能系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)可用于緩解偏頭痛、疼痛與應(yīng)激的狀況。NPY還調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能如嚙齒類動(dòng)物中黃體生成素(LH)的釋放(Kalra，S.P.等人.Front.Neuroendrocrinol.1992，13，1)。由于LH對(duì)哺乳動(dòng)物排卵及其重要，所以擬NPY作用的化合物可用于治療不孕，特別是患有被稱為黃體功能不全的女性。NPY的釋放和NPYY2受體的活化刺激脂肪血管生成和新的脂肪細(xì)胞的增殖和血管生成，這在小鼠中導(dǎo)致腹部肥胖和代謝綜合征樣病癥。雖然顯示NPY刺激小鼠和人脂肪增長(zhǎng)，但經(jīng)局部的腹部脂肪遞送的NPYY2受體拮抗劑在肥胖的和瘦的小鼠中均降低脂肪組織重量和體積達(dá)50%。Y2受體阻滯的脂肪分解作用是通過(guò)在腹部脂肪墊降低血管供應(yīng)和增加細(xì)胞凋亡來(lái)完成的(Kuo，L.E.等人Nat.Med.200713(7)，803)。因而，阻滯NPYY2受體的化合物可用于治療肥胖和代謝性病癥。而且，局部施用NPYY2受體拮抗劑可用于非外科的局部去除脂肪(藥理學(xué)脂肪分解)?？赡苁怯捎谌狈Σ秃筢尫诺膮捠畴腜YY3-36的反饋抑制作用，雖然增加食物攝入但Y2受體敲除的小鼠表現(xiàn)出體重降低(Batterham，R.L.等人Nature2002，418，650-654)。Y2受體敲除小鼠還顯示骨礦物質(zhì)密度有顯著的增加(Baldock，P.A.J.Clin.Invest.2002，109,915-921)。此外，報(bào)道了在成年的Y2受體條件性基因敲除(floxed)小鼠中下丘腦的Y2受體的特異性缺失增加了骨礦物質(zhì)密度。因而NPYY2拮抗劑可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。通過(guò)在小鼠中NPY過(guò)度表達(dá)減少了酒精的自我施用，而NPY敲除增加了酒精自我施用這一證據(jù)揭示了NPY信號(hào)傳導(dǎo)和酒精消耗的直接聯(lián)系(Thiele等人Nature1998，396，366-369)。研究還表明Y2受體參與酒精和其他藥物的濫用的神經(jīng)生物學(xué)應(yīng)答。Thiele和coworkers(Neuropeptides,2004,38(4),235-243；Peptides2004，25(6)，975-983)描述了Y2受體敲除小鼠的酒精消耗低，以及它們自主的水消耗增加。目前，已證實(shí)在大鼠中腦室內(nèi)施用BIIE0246(選擇性NPYY2拮抗劑)劑量依賴性地減少酒精的自我施用(Thorsell等人Neurosci.Lett.2002，332，1-4)。因此NPYY2受體拮抗劑可用于治療酒精和藥物濫用。此外，NPYY2拮抗劑被建議用于預(yù)防心血管疾病，例如，由心律失常、心肌梗死后或心力衰竭導(dǎo)致的突然死亡(參見(jiàn)=Intl.Pat.AppI.PubI.WO02/083137，2002年10月24曰)。本發(fā)明還包括式I或?；衔锏目伤幱名}。尤其優(yōu)選上述特定化合物的可藥用鹽。參見(jiàn)，例如S.Μ.Berge，等人，“PharmaceuticalSalts(藥用鹽)〃，J.Pharm.Sd.，1977,661-19禾口HandbookofPharmaceuticalSalts,Propertions,Selection,andUse(可藥用鹽、特性、選擇和應(yīng)用手冊(cè))；Stahl,RH.，ffermuth,C.G.，編輯；Wiley-VCH和VHCA=Zurich,2002ο然而，非可藥用的酸和堿的鹽也是有用的，例如，用于制備或純化可藥用化合物。所有的鹽類，不論可藥用或不可藥用均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?！翱伤幱名}”意指無(wú)毒性、生物學(xué)可耐受的或在其他方面不是生物學(xué)不希望的式I或Γ化合物的游離酸或堿的鹽。優(yōu)選的可藥用鹽是藥理學(xué)有效的且適合與患者的組織接觸而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳せ蜃儜?yīng)性反應(yīng)的那些。本發(fā)明還涉及使用式I或?；衔锏目伤幱玫那绑w藥物的治療方法。術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指特定化合物的前體，其在給藥至個(gè)體之后，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程(如溶劑解或酶裂解)，或者在生理?xiàng)l件下(例如，前體藥物在置于生理學(xué)PH值下后被轉(zhuǎn)化為式(I)或(H)化合物)產(chǎn)生所述化合物。“可藥用前體藥物”是無(wú)毒的、生物學(xué)可耐受的或在其他方面不是生物學(xué)不希望的用于給藥至個(gè)體的前體藥物。適宜的前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述于例如“DesignofProdrugs(前體藥物設(shè)計(jì))，，，主編H.Bundgaard,Elsevier，1985中。實(shí)例性的前體藥物包括具有氨基酸殘基或兩個(gè)或更多(例如兩個(gè)、三個(gè)或者四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈的化合物，其通過(guò)酰胺或酯鍵共價(jià)連接至式I或Γ化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)上。藥學(xué)上的活性代謝物同樣可用于本發(fā)明方法中?！八帉W(xué)上的活性代謝物”是指式I或Γ化合物或其鹽的體內(nèi)藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物。化合物的前體藥物和活性代謝物可以使用本領(lǐng)域已知的或可以獲得的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行確定。參見(jiàn)，例如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sd.1997，86(7)，765-767；Bagshawe,DrugOev.Rs.1995，34，220-230；Bodor,Adv.DrugRes.1984，13，224-331；Bundgaard,DesignofProdrugs(ft]"體藥物設(shè)計(jì))(ElsevierPress,1985);MLarsen,DesignandApplicationofProdrugs(前體藥物設(shè)計(jì)和應(yīng)用)，DrugDesignandDevelopment(藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā))(Krogsgaard-Larsen等人，編輯，HarwoodAcademicPublishers,1991)。在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明的式I或?；衔锛捌淇伤幱名}、可藥用前體藥物和藥學(xué)上的活性代謝物用作NPYΥ2調(diào)節(jié)劑、特別是抑制劑。所述活性劑在本發(fā)明方法中可用于通過(guò)抑制或調(diào)節(jié)NPYΥ2介導(dǎo)的對(duì)醫(yī)學(xué)狀況、疾病或障礙的治療或預(yù)防，如本文所述的那些。本發(fā)明的化合物是有效的、非肽、低分子量、選擇性的NPYΥ2抑制劑，并用于治療或預(yù)防焦慮癥和抑郁；哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織損傷；響應(yīng)于通過(guò)施用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的治療的病癥；神經(jīng)病學(xué)病癥；骨丟失；物質(zhì)相關(guān)的障礙；睡眠/覺(jué)醒障礙；心血管疾?。缓痛x紊亂如肥胖或肥胖相關(guān)障礙。本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能、特別是由腦垂體和下丘腦腺體控制的那些功能，且因此可用于治療可能由于黃體生成素(LH)的釋放不足或黃體功能不全導(dǎo)致的不排卵和不孕。本發(fā)明的化合物還用于治療慢性心力衰竭。所述化合物與內(nèi)源性配體NPY和相關(guān)肽類以及可能的非內(nèi)源性配體相競(jìng)爭(zhēng)，并結(jié)合于NPYΥ2受體。另外，所述化合物通過(guò)在結(jié)合于Υ2受體后拮抗NPY的作用來(lái)顯示其拮抗劑活性。意欲將癥狀或疾病的各狀態(tài)包括在“醫(yī)學(xué)狀況、障礙或疾病”中。例如，“焦慮癥”包括情感障礙，如焦慮、廣泛性焦慮癥(GAD)、驚恐性障礙、恐怖癥、強(qiáng)迫癥(OCD)、應(yīng)激障礙、包括創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、出血性應(yīng)激、應(yīng)激誘導(dǎo)的精神病發(fā)作、心理社會(huì)性侏儒、壓力性頭痛、應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫系統(tǒng)病癥、如應(yīng)激誘導(dǎo)的發(fā)熱、以及應(yīng)激誘導(dǎo)的睡眠障礙，并且可包括飲食紊亂，如神經(jīng)性食欲缺乏、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、肥胖和藥物成癮?！耙钟簟笔侵竾?yán)重的抑郁性障礙、躁郁循環(huán)性氣質(zhì)、精神抑郁癥、雙相性精神障礙或躁狂性精神障礙等。本文中所使用的“神經(jīng)組織”是指任何脊椎動(dòng)物的神經(jīng)組織，特別包括哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)細(xì)胞。更具體而言，神經(jīng)組織包括脊髓神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)以及還有腦神經(jīng)細(xì)胞?！吧窠?jīng)組織損傷”、“哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織損傷”或“CNS或PNS神經(jīng)組織損傷”包括任何原因引起的相關(guān)神經(jīng)組織的任何損傷，例如由包括但不限于神經(jīng)組織損傷、創(chuàng)傷性引發(fā)的壓縮、腫瘤、出血、感染性過(guò)程、椎管狹窄或血液供應(yīng)受損等創(chuàng)傷引起的損傷?！爸委煵溉閯?dòng)物神經(jīng)組織損傷”包括但不限于體內(nèi)施用本發(fā)明所述化合物、組合物和方法以恢復(fù)經(jīng)過(guò)神經(jīng)組織受損處的動(dòng)作電位或神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)。該術(shù)語(yǔ)也可以包括旨在降低任何損傷對(duì)哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織的有害影響的施用，其無(wú)論是通過(guò)恢復(fù)動(dòng)作電位或神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，通過(guò)刺激神經(jīng)組織生長(zhǎng)或增殖，通過(guò)改善損傷處附近細(xì)胞外微環(huán)境的不希望的狀態(tài)，還是通過(guò)其他方式。本文所使用的“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子”是指能夠刺激神經(jīng)組織生長(zhǎng)或增殖的化合物，這包括本發(fā)明所述化合物以及在本文之前所述的已知的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。“神經(jīng)病學(xué)病癥”包括CNS病癥如耳鳴、痙攣狀態(tài)與神經(jīng)病性疼痛、核上性麻痹、AIDS相關(guān)的癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病、頭部創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、缺血性神經(jīng)元損傷、肌萎縮側(cè)索硬化和疼痛感覺(jué)的病癥如纖維肌痛和癲癇?！肮莵G失”是指由病癥如骨質(zhì)疏松、骨軟化、佩吉特病、骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)的病癥等引起的增強(qiáng)骨生長(zhǎng)或妨礙骨丟失?！拔镔|(zhì)相關(guān)障礙”與酒精、苯丙胺類(例如，3，4_亞甲基二氧基-N-甲基安非他明，也稱為“MDMA”或“搖頭丸”)、大麻、致幻劑(例如，可卡因)、吸入劑、尼古丁、阿片類、天使粉(phencydildine)、麻醉藥品或鎮(zhèn)靜劑或其組合的消耗有關(guān)的誤用、成癮或依賴性障礙?！八?覺(jué)醒障礙”包括發(fā)作性睡眠；睡眠呼吸暫停病癥，如中樞性睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、混合性睡眠呼吸暫停；睡眠過(guò)度，包括白天睡眠過(guò)多(EDS)，以及特別是與發(fā)作性睡眠或睡眠呼吸暫停病癥相關(guān)的睡眠過(guò)度；與注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)相關(guān)的睡眠/覺(jué)醒紊亂；晝夜節(jié)律異常，如睡眠時(shí)相延遲綜合征、睡眠時(shí)相提前綜合征、非-24小時(shí)睡眠/覺(jué)醒障礙、時(shí)差綜合征或輪班工作病癥；深眠狀態(tài)病癥，如夢(mèng)游癥、夢(mèng)驚、REM睡眠行為障礙、夜磨牙癥或睡眠遺尿癥；睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，如夜磨牙癥、不安腿綜合征或周期性肢體運(yùn)動(dòng)；失眠，包括外因性失眠、心里生理性失眠、藥物依賴性失眠或酒精依賴性失眠；與精神障礙如抑郁、焦慮、精神分裂癥或其他精神病性精神障礙相關(guān)的睡眠/覺(jué)醒紊亂；與神經(jīng)病學(xué)病癥如偏頭痛、癲癇、帕金森病或阿爾茨海默病相關(guān)的睡眠/覺(jué)醒紊亂；與纖維肌痛、頭痛、胃食管返流病、冠狀動(dòng)脈缺血、心律失常、異常吞咽、氣哽或喉痙攣相關(guān)的睡眠/覺(jué)醒紊亂。“肥胖”指其中個(gè)體的體重指數(shù)高于或等于30的狀況。“超重”指其中個(gè)體的體重指數(shù)高于或等于25.0的狀況。體重指數(shù)和其他定義的依據(jù)是“NIHClinicalGuidelinesontheIdentificationandEvaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults(對(duì)于成人中超重和肥胖的鑒定和評(píng)價(jià)以及治療的NIH臨床指南)，，(1998).“肥胖相關(guān)障礙”包括神經(jīng)性食欲缺乏，消瘦，AIDS-相關(guān)的體重減輕，食欲過(guò)盛，惡病質(zhì)，血脂異常，包括高血脂癥和高尿酸血癥，胰島素抵抗，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)，胰島素依賴型糖尿病(IDDM或I型糖尿病)，糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥，包括微血管病變、眼損害、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和腎臟病變，心血管疾病，包括心功能不全、冠狀動(dòng)脈功能不全和高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化病，卒中，高血壓，X綜合征，膽囊疾病，骨關(guān)節(jié)炎，睡眠呼吸暫停，癌癥的各形式，如子宮癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和膽囊癌，高膽固醇，妊娠并發(fā)癥，月經(jīng)不調(diào)，多毛癥，肌營(yíng)養(yǎng)不良，不孕和增加的手術(shù)危險(xiǎn)性。“心血管疾病”包括例如，心律失常、心肌梗死后和心力衰竭。因而，所述藥用活性劑可用于治療被診斷為或患有通過(guò)NPYY2活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個(gè)體。用于本文的術(shù)語(yǔ)“治療”意指向個(gè)體施用至少一種本發(fā)明的活性劑或本發(fā)明的組合物以通過(guò)調(diào)節(jié)NPYY2活性而實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防的益處。治療包括通過(guò)調(diào)節(jié)NPYY2活性介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)、改善、緩解、抑制疾病、障礙或病癥的或者所述疾病、障礙或病癥的一種或多種的癥狀的進(jìn)程，減輕其嚴(yán)重性，或?qū)ζ溥M(jìn)行預(yù)防。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”是指需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者如人。“調(diào)節(jié)劑”包括抑制劑和活化劑，其中“抑制劑”是指降低、阻止、鈍化、脫敏或向下調(diào)節(jié)NPYY2表達(dá)、活性或功能的化合物，“活化齊U”是增加、活化、促進(jìn)、致敏或向上調(diào)節(jié)NPYΥ2表達(dá)、活性或功能的化合物。因此，本發(fā)明涉及使用本文所述的藥用活性劑治療被診斷為或患有通過(guò)NPYΥ2活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個(gè)體的方法，所述疾病、障礙或病癥例如焦慮癥和抑郁；哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織損傷；響應(yīng)于通過(guò)施用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的治療的病癥；神經(jīng)病學(xué)病癥；骨丟失；物質(zhì)相關(guān)障礙；代謝性疾病如肥胖或肥胖相關(guān)障礙；可能由于黃體生成素(LH)的釋放不足或黃體功能不全導(dǎo)致的不排卵和不孕；以及心血管疾病、心律失常、心肌梗死后或慢性心力衰竭。特別是，本發(fā)明涉及使用本文所述的藥用活性劑治療被診斷為或患有通過(guò)ΝΡΥΥ2活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個(gè)體的方法，所述疾病、障礙或病癥如焦慮和酒精中毒。在某些優(yōu)選的方法的實(shí)施方案中，疾病、障礙或醫(yī)學(xué)狀況選自焦慮癥和抑郁；需要治療哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織損傷的病癥；適用于通過(guò)施用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療的病癥；神經(jīng)病學(xué)病癥；骨丟失；物質(zhì)相關(guān)障礙；睡眠/覺(jué)醒障礙；心血管疾病，如心律失常、心肌梗死后或心力衰竭；肥胖；肥胖相關(guān)障礙；與內(nèi)分泌功能相關(guān)的病癥，包括不排卵和不孕。此外，本發(fā)明的活性劑可用于預(yù)防、治療全部或部分由NPYΥ2受體介導(dǎo)的胃腸道病癥或延緩其進(jìn)程。胃腸道病癥包括胃食管反流病(GERD)、自發(fā)性和糖尿病性胃輕癱、術(shù)后梗阻和功能性胃腸病(reiD)。GERD被定義為由食道中的異常反流引起的慢性癥狀或粘膜損傷。這通常是由于食道和胃之間的屏障暫時(shí)或永久的變化引起。胃輕癱，也稱為胃排空延遲，是由胃的輕癱(部分麻痹)構(gòu)成的醫(yī)學(xué)狀況，導(dǎo)致食物在超過(guò)正常的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)留在胃部，且經(jīng)常伴隨不適的感覺(jué)。術(shù)后梗阻被定義為由于腹部外科手術(shù)后GI能動(dòng)性的暫時(shí)損傷而導(dǎo)致的腸內(nèi)容物的反口排出障礙。reiD被定義為與腹部癥狀相關(guān)而沒(méi)有使用常規(guī)診斷方法得知的器質(zhì)性原因的慢性或反復(fù)病癥。許多reiD中出現(xiàn)的主要癥狀是內(nèi)臟痛和/或不適。reiD包括功能性消化不良(FD)、功能性胃灼熱(GERD的一個(gè)亞型)、與便秘和/或腹瀉相關(guān)的腸易激綜合征(IBS)、功能性胃脹氣、功能性腹瀉、慢性便秘、膽道機(jī)能失調(diào)以及依據(jù)Gut1999；第45卷增刊II.的其他病癥。本發(fā)明的活性劑可用于預(yù)防上述的病癥和障礙。本發(fā)明的活性劑可用于治療上述的病癥和障礙。本發(fā)明的活性劑可用于延緩上述的病癥和障礙的進(jìn)程。本發(fā)明的活性劑在治療上述障礙中的有效性能在一系列標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試中得到證實(shí)，其包括下文所述的測(cè)試本發(fā)明的活性劑對(duì)GERD的活性能在測(cè)定狗的胃擴(kuò)張誘導(dǎo)的暫時(shí)食管下端括約肌松馳(TLESR)的標(biāo)準(zhǔn)模型中證明，依據(jù)Stakeberg，J.和Lehmann，A.Neurogastroentero1.Mot.(1999)11125-132。以約0.03至約10mg/kg的劑量腹膜內(nèi)、皮下或口服施用，所選擇的本發(fā)明的活性劑可減少TLESR的發(fā)生。本發(fā)明的活性劑對(duì)胃輕癱的活性能在測(cè)定胃排空如呼吸試驗(yàn)(依據(jù)SchoonjansR.等人，Neurogastroenterol.Mot.(2002)14:287_293的方法)或近紅外線熒光顯像(依據(jù)Gremlich等人，J.Mol.Imaging(2004)3:303_311的方法)的標(biāo)準(zhǔn)模型中證明。以約0.03至約10mg/kg的劑量腹膜內(nèi)、皮下或口服施用，所選擇的本發(fā)明的活性劑可增加小鼠、大鼠或狗的胃排空。本發(fā)明的活性劑對(duì)功能性消化不良的活性能在通過(guò)測(cè)定進(jìn)食期間的胃內(nèi)壓評(píng)價(jià)大鼠的空腹胃緊張性和進(jìn)食胃調(diào)節(jié)的模型中證明(依據(jù)P.等人，ScandJ.Gastroenterology(2007)4334-43的方法)。以約0.03至約10mg/kg的劑量腹膜內(nèi)、皮下或口服施用，所選擇的本發(fā)明的活性劑可降低進(jìn)食期間的胃壓。此外，本發(fā)明的活性劑對(duì)功能性消化不良的活性能在狗的空腹胃緊張性和進(jìn)食胃調(diào)節(jié)的模型中證明(依據(jù)Lei等人，Dig.Dis.Sci.(2005)50:2134_40的方法)。以約0.03至約10mg/kg的劑量口服施用，所選擇的本發(fā)明的活性劑可增加空腹?fàn)顟B(tài)下的胃容量，表明其降低了胃緊張性。本發(fā)明的活性劑對(duì)術(shù)后梗阻的活性對(duì)能在測(cè)定腹部外科手術(shù)后的胃腸蠕動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)模型中證明(依據(jù)Huge，A.等人，J.Surg.Res(1998)74:112-118的方法)。以約0.03至約10mg/kg的劑量腹腔內(nèi)、皮下或口服施用，與溶媒/安慰劑治療相比所選擇的本發(fā)明的活性劑可誘導(dǎo)胃腸蠕動(dòng)更快恢復(fù)。對(duì)上文提及的適應(yīng)癥，適合的劑量應(yīng)當(dāng)依據(jù)例如所用的化合物、宿主、施用方式和待治療病癥、障礙或疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性而變化。然而，通常約0.1至約100、優(yōu)選地約1至約50mg/kg動(dòng)物體重的日劑量提示在動(dòng)物中可獲得滿意的結(jié)果。在較大的哺乳動(dòng)物例如人中，提示的日劑量為約10至約2000、優(yōu)選約10至約200mg本發(fā)明的活性劑，例如以最多每日4次的分劑量或持續(xù)釋放劑型方便地施用。本發(fā)明的活性劑可通過(guò)任何常規(guī)的途徑施用，特別是腸內(nèi)施用、優(yōu)選口服施用，例如以片劑或膠囊劑的形式，或胃腸外施用，例如以注射溶液劑或混懸劑的形式。依據(jù)上文，在另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明的活性劑，所述藥物例如用于治療或預(yù)防可被NPYY2受體調(diào)節(jié)或是由NPYY2受體介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑作為藥物活性成分的應(yīng)用，所述藥物例如用于治療或預(yù)防可被NPYY2受體調(diào)節(jié)或是由NPYY2受體介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病。在另一方面，本發(fā)明涉及包含作為活性成分的本發(fā)明的活性劑以及至少一種藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。所述組合物可以以常規(guī)方式制備。單位劑量形式包含例如約1至約1000、優(yōu)選約1至約500mg的本發(fā)明的活性劑。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的活性劑在制備用于治療或預(yù)防可被NPYY2受體調(diào)節(jié)或是由NPYY2受體介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病的藥物中的應(yīng)用。在另一方面，本發(fā)明涉及用于在需要該治療的個(gè)體中治療或預(yù)防可被NPYY2受體調(diào)節(jié)或是由NPYY2受體介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病的方法，其包括向所述個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的活性劑。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其各自包含(a)有效量的選自式I或?；衔锛捌淇伤幱名}、可藥用前體藥物和藥學(xué)上的活性代謝物的活性劑；與(b)可藥用賦形劑。在本發(fā)明的治療方法中，將有效量的至少一種本發(fā)明藥用活性劑施用于患有或診斷為具有所述疾病、障礙或病癥的個(gè)體?！坝行Я俊笔侵冈谛枰撝委煹幕颊咧凶阋援a(chǎn)生通常所需的治療或預(yù)防益處的量或劑量。有效量或劑量的本發(fā)明的活性劑可通過(guò)常規(guī)方法如建模、劑量遞增研究或臨床試驗(yàn)、并通過(guò)考慮常規(guī)因素例如施用或給藥的方式或途徑、活性劑的藥物動(dòng)力學(xué)、疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重性和病程、個(gè)體之前或進(jìn)行中的治療、個(gè)體的健康狀況與對(duì)藥物的反應(yīng)以及治療醫(yī)生的判斷來(lái)確定。示例性的劑量為每日每千克個(gè)體體重約0.001至約200mg活性劑、優(yōu)選約0.05至100mg/kg/日或約至35mg/kg/，以單個(gè)的或分開(kāi)的劑量單位(例如BID、TID、01D)。對(duì)一個(gè)70-kg的人，適合劑量的例證性的范圍為約0.05至約7g/日，或約0.2至約2.5g/日。一旦患者的疾病、障礙或病癥出現(xiàn)改善，所述劑量可就預(yù)防性或維持性治療而進(jìn)行調(diào)整。例如，可以根據(jù)癥狀將施用的劑量或頻率或兩者都降低至保持期望的治療或者預(yù)防作用的水平。當(dāng)然，如果癥狀已被緩解至適當(dāng)?shù)乃?，治療可停止。然而?dāng)任何癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，患者可能需要基于長(zhǎng)期施用方案的間歇治療。本發(fā)明的活性劑能單獨(dú)施用或作為與其他例如在上述的病癥、障礙或疾病的治療或預(yù)防中有效的藥用活性劑的組合而施用。所述藥用組合產(chǎn)品可以是單位劑型的形式，其中各單位劑量應(yīng)包含預(yù)定量的所述兩種組分以及至少一種藥用載體或稀釋劑。或者，所述組合產(chǎn)品可以是分別包含所述兩種的組分的包裝的形式，例如，適于一起或分開(kāi)施用所述兩種活性劑的包裝或分配裝置，其中這些活性劑分開(kāi)地放置。在另一方面，本發(fā)明涉及所述藥用組合產(chǎn)品。所述另外的化合物可單獨(dú)地與式I或Γ的活性劑共同施用，或作為另外的活性成分與所述活性劑一起包含在本發(fā)明的藥物組合物中。在示例性的實(shí)施方案中，另外的活性化合物是已知或被發(fā)現(xiàn)在由NPYΥ2活性介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病的治療中有效的那些化合物，例如另一種NPYΥ2調(diào)節(jié)劑或?qū)εc所述特定病癥、障礙或疾病相關(guān)的另外的靶點(diǎn)有活性的化合物。該組合可用于增加功效(例如通過(guò)在組合中包含加強(qiáng)本發(fā)明活性劑的效力或功效的化合物)、減少一種或多種副作用或減少本發(fā)明活性劑的所需劑量。在一個(gè)例證性的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可包含一種或多種選自抗焦慮劑、抗抑郁劑和安眠藥的另外的活性成分。單獨(dú)用本發(fā)明的活性劑或?qū)⑵渑c一種或多種其它的活性成分組合來(lái)配制本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含(a)有效量的至少一種本發(fā)明的藥用活性劑；和(b)可藥用賦形劑?！翱伤幱玫馁x形劑”是指無(wú)毒性、生物學(xué)上耐受的或在其他方面在生物學(xué)上適于施用至個(gè)體的物質(zhì)，如惰性物質(zhì)，將其加入到藥理學(xué)組合物或其他物質(zhì)中用作溶媒、載體或稀釋劑以有助于藥用活性劑的施用并且是與之相容的。賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各種類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。含有一個(gè)或多個(gè)劑量單位的藥用活性劑的藥物組合物的遞送形式可以使用適宜的藥物賦形劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在或以后可知的或者可以獲得的配制技術(shù)制備。在本發(fā)明中方法中，組合物可以通過(guò)口服、胃腸外、直腸、局部或者經(jīng)眼途徑或通過(guò)吸入施用。所述制劑可以為片劑、膠囊劑、小藥囊、糖錠劑、散劑、顆粒劑、錠劑、用于重新配制的散劑、液體制劑或者栓劑的形式。優(yōu)選地，配制所述組合物用于靜脈內(nèi)輸注、局部施用或口服施用。對(duì)于口服施用，能以片劑或膠囊劑的形式或以溶液劑、乳劑或混懸劑的形式提供本發(fā)明化合物。為制備口服組合物，可以對(duì)活性劑進(jìn)行配制以獲得例如約0.05至約50mg/kg/日或約0.05至約20mg/kg/日或約0.1至約10mg/kg/日的劑量?？诜瑒┛砂钚猿煞旨芭c之混合的可藥用的賦形劑，如稀釋劑、崩解劑、粘合齊、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。適合的惰性填料包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡糖糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇和山梨醇等。液體口服賦形劑的實(shí)例包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和藻酸是適合的崩解劑。粘合劑可以包括淀粉和明膠。如果存在潤(rùn)滑劑，則其可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要，則可以用例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯對(duì)所述片劑進(jìn)行包衣，從而延遲在胃腸道中的吸收，或可以包腸溶衣。用于口服的膠囊劑包括硬和軟明膠膠囊。為了制備硬明膠膠囊，可以將活性成分與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可以通過(guò)混合活性成分與水、油(如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇而制備。用于口服施用的液體可以是混懸劑、溶液劑、乳劑或者糖漿劑的形式，或可作為在臨用之前用水或其他適宜的介質(zhì)重新配制的干燥產(chǎn)品存在。所述液體組合物可以任選地含有可藥用的賦形劑，如助懸劑(例如，山梨醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水性介質(zhì)，例如油(例如，杏仁油或分餾椰子油)，丙二醇，乙醇，或水；防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤(rùn)劑，如卵磷脂；以及，如果需要時(shí)，含有矯味劑或者著色劑。本發(fā)明的活性劑還可以通過(guò)非口服途徑施用。例如對(duì)于直腸施用，可以將所述組合物配制成栓劑。對(duì)于胃腸外應(yīng)用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑，可以在緩沖至適當(dāng)PH值和等滲性的無(wú)菌水溶液或混懸液中或在可用于胃腸外的油中提供本發(fā)明的活性劑。適合的水性介質(zhì)包括林格氏溶液和等滲氯化鈉。所述形式可以以單位劑量形式(如安瓿或者一次性注射裝置)存在、以多劑量形式(如可以從中取出適當(dāng)劑量的小瓶)存在或者以能用于制備可注射制劑的固體形式或預(yù)濃縮形式存在。例證性的輸液劑量可以為約1至1000μg活性劑/kg/分鐘，所述活性劑與藥用載體混合數(shù)分鐘至數(shù)天的時(shí)間。對(duì)于局部施用，活性劑可以與藥用載體在相對(duì)于介質(zhì)約0.至約10%的藥物的濃度進(jìn)行混合。另一種施用本發(fā)明的活性劑的方式可以利用貼劑，從而實(shí)現(xiàn)透皮遞送。在本發(fā)明的方法中，作為選擇地，活性劑可以通過(guò)吸入經(jīng)由鼻或口途徑給藥，例如在還含有適合載體的噴霧制劑中。用于本發(fā)明方法中的示例性活性劑通過(guò)參考以下關(guān)于它們的通用制備方法的例證性合成方案和隨后的具體實(shí)施例進(jìn)行描述。熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，為了獲得本文中的各種化合物，可以對(duì)原料進(jìn)行適當(dāng)選擇，從而通過(guò)反應(yīng)流程引入最終需要的取代基，酌情進(jìn)行保護(hù)或不進(jìn)行保護(hù)，來(lái)獲得需要的產(chǎn)品?；蛘撸赡苡斜匾蛐枰褂每梢栽诜磻?yīng)流程過(guò)程中引入并可適時(shí)被所需的取代基替換的適合的取代基，其中所述適合的取代基代替了上述最終需要的取代基。除非另有說(shuō)明，否則各變量如上文對(duì)式I或Γ所定義。試驗(yàn)方法膜制備使用表達(dá)重組人NPY￥2受體的010義4細(xì)胞制備用于61^3試驗(yàn)的膜。在15-cm(225cm2)組織培養(yǎng)板中使細(xì)胞長(zhǎng)至80-95%融合。抽吸培養(yǎng)基后，用18ml冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)將細(xì)胞洗滌兩次，刮下并混懸于預(yù)冷的離心管中的3ml冰冷的PBS中。將各盤(pán)備用2ml冰冷的PBS清洗，并將清洗液與來(lái)自以上步驟的PBS細(xì)胞混懸液合并。在4°C將合并自5-7個(gè)盤(pán)的細(xì)胞以10'000rpm(12’OOOg)在使用SS34轉(zhuǎn)子的SorvallRC5B離心機(jī)中離心5分鐘。將細(xì)胞團(tuán)通過(guò)渦旋(2_5秒)再混懸于5ml冰冷的緩沖液(20mMHEPES,IOmMEDTA；pH7.4)中，使用Polytron(步驟4，20-30秒)進(jìn)行勻化，并加入冰冷的緩沖液至25ml。在4°C以18'OOOrpm(39'OOOg)將混懸液再次離心20分鐘，并通過(guò)渦旋(2-5秒)將細(xì)胞團(tuán)再混懸于5ml冰冷的緩沖液(20mMHEPES，0.ImMEDTA；pH7.4)中，使用Polytron(步驟4，10秒)進(jìn)行勻化，并加入冰冷的緩沖液至25ml。在4°C以18'OOOrpm(39，OOOg)將混懸液第三次離心20分鐘。通過(guò)渦旋(5_8秒)將細(xì)胞團(tuán)再混懸于Iml冰冷的緩沖液(20mMH印es，0.ImMEDTA；pH7.4)中。將2至5個(gè)再混懸的細(xì)胞團(tuán)合并，并使用Polytron(步驟4，15-25秒)進(jìn)行勻化。移去一個(gè)小的等分試樣(20-50μ1)用于蛋白質(zhì)測(cè)定，該測(cè)定使用BSA作為標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)CoomassiePlus蛋白分析試劑(Pierce)進(jìn)行。將膜混懸液在預(yù)冷的(在干冰上)Eppendorf管(0.25-lml/管，提供大約0.5_2mg的膜蛋白/管)中等分試樣。將細(xì)胞團(tuán)冷凍并在-80°C存儲(chǔ)。閃爍親近[35S]GTPγS結(jié)合試驗(yàn)將冷凍的表達(dá)重組人NPYY2受體的來(lái)自CH0-C4細(xì)胞的膜(對(duì)于4個(gè)96孔板用2mg)在冰上解凍。將解凍的膜用吸液管吸到IOml的測(cè)定緩沖液(20mMHEPES,IOmMMgCl2,IOOmMNaCl,pH7.4)中，并使用Polytron短暫勻化。在96-孔微量板(IsoplateWallac，PerkinElmer)中準(zhǔn)備最終的測(cè)定混合物。測(cè)定混合物最終體積為每孔250μ1，組成如下:20mMHEPESUOmMMgCl2UOOmMNaCl.pH7.4,30μMGDP、lmg/mlBSA(新鮮加入)、5μg膜蛋白、1.5mg麥胚凝集素SPA小珠(Amersham)、0.45nM[35S]GTPyS(Amersham,SJ1308，lOOOCi/mmol，穩(wěn)定的溶液)和適當(dāng)濃度的測(cè)試化合物(激動(dòng)劑和/或拮抗劑)。將試樣通過(guò)振蕩在室溫孵育90分鐘，之后在室溫以2700rpm在Eppendorf5804離心機(jī)中離心10分鐘，將SPA小珠沉積。60分鐘后將板在TopCount(Canberra)中計(jì)數(shù)。在沒(méi)有激動(dòng)劑(NPY)的情況下測(cè)定基礎(chǔ)[35S]GTPyS結(jié)合。在過(guò)量的(10μM)未標(biāo)記的GTPγS(Sigma)存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。非特異性結(jié)合從未超過(guò)基礎(chǔ)結(jié)合的10%，因而不從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)扣除。測(cè)試拮抗劑對(duì)0.5nMNPY-刺激的[35S]GTPyS結(jié)合的抑制。使用GraphPadPrism軟件(4.O版，GraphPad軟件公司，加州，美國(guó))通過(guò)非線性回歸分析拮抗劑抑制曲線。為闡明本發(fā)明，以下實(shí)施例包括在內(nèi)。這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。它們僅僅意在揭示實(shí)施本發(fā)明的方法。本領(lǐng)的技術(shù)人員可找到對(duì)他們而言顯而易見(jiàn)的實(shí)施本發(fā)明的其他方法。然而，這些方法被認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，否則實(shí)施例中所使用的材料通過(guò)容易獲得的商購(gòu)來(lái)源得到或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知標(biāo)準(zhǔn)方法合成而得到。快諫餼譜系統(tǒng)ISCO系統(tǒng)，CombiFlashCompanionIGInstrumenten-GesellschaftAG.Cartusch系統(tǒng)。LC-MS系統(tǒng)(分析型)安捷倫1100系列；沃特斯SunFireC18柱；A=水+0.05%TFA；B=乙腈+0.05%TFA流速1.5ml/分鐘Rt(分鐘)050.353.3954.3954.5555制備型HPLCGilsonTrilutionLC方法1柱SunFireC18，30xl00mm，5um洗脫液水(+0.1%TFA)乙腈(+0.1%TFA)從955至0100洗脫20分鐘；在0100洗脫2分鐘方法2柱SunFireC18，30xl00mm，5um洗脫液水(+0.1%TFA)乙腈(+0.1%TFA)從8020至5050洗脫16分鐘；在0100洗脫2分鐘方法3柱SunFireC18，30xl00mm，5um洗脫液水(+0.1%TFA)乙腈(+0.1%TFA)從7030至5050洗脫20分鐘；在0100洗脫2分鐘實(shí)施例1(+/-)-1_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}_脲將(+/-)-3-[2-(4-氨基-2-氟-苯基)_2_氧代-乙基]_5_苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(92.4mg，0.25mmol)和4-異氰酸基-3，5-二甲基-異噁唑(34.9mg，0.25mmol)在3mL二氯甲烷中的混合液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。隨后蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙腈中，過(guò)濾該溶液，并將其經(jīng)制備型HPLC純化(方法2)，得到(+/-)-1-(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-3-氟-苯基}-脲(58mg,46%)，LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]508；Rt.3.288分鐘。如下所述制備(+/-)-3-[2-(4_氨基-2-氟-苯基)-2_氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮N-[4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯基]-乙酰胺將N-(4-乙?；?3-氟-苯基)_乙酰胺(10.2g，51.2mmol)溶于50mL氯仿中。在室溫滴加溴(1.98mL，38.4mm0l)。將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。隨后過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物，先用氯仿洗滌然后用乙酸乙酯洗滌，得到N-[4-(2-溴-乙?；?-3_氟-苯基]-乙酰胺(8.7g,43%)；LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]275；Rt2.918分鐘。(+/")-N-{4-[2-(2,5-二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}_乙酰胺向N-[4-(2-溴-乙?；?-3_氟-苯基]-乙酰胺(0.83mL，2.5mmol)和(+/-)-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(551mg，2.5mmol)在15mL丙酮中的混合液中加入碳酸鉀(698mg，5mmol)，并將該反應(yīng)混合液在微波爐(BiotageInitiator)在80°C加熱5分鐘。將該混合液冷卻至室溫，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液，得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)快速色譜純化。ISCOCompanionCombiFlash，40g硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯-梯度洗脫乙酸乙酯0_100%，得到(+/_)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠_3_氟-苯基}_乙酰胺(901mg,81%)，其為粉色泡沫。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]412；Rt3.196分鐘。(+/")-3-[2-(4-氨基-2-氟-苯基)_2_氧代-乙基]_5_苯基_5_丙基-咪唑烷-2，4-二酮將(+/-)_N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-3-氟-苯基}_乙酰胺(840mg，1.89mmol)溶于IOmL乙醇中，并加入濃鹽酸(0.19mL，1.9mm0l)。將該混合液在微波爐加熱至100°C(BiotageInitiator)達(dá)30分鐘。隨后蒸發(fā)溶劑，并將殘余物混懸于水中，加入濃氨溶液至達(dá)到PH10。將該混合液用二氯甲烷萃取三次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到(+/-)_3-[2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(682mg，94%)，其為淡褐色泡沫。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]370；Rt3.212分鐘。實(shí)施例2(+/")-I-(3，5-二甲基-異噁唑_4_基)_3_{4-[2-(4-乙基-2，5_二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，從(+/-)-5_乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(408mg，2mmol)和2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(508mg，2mmol)起始。將得至Ij的(+/-)_5-乙基-3-[2-(4-硝基-苯基)-2_氧代-乙基]-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(556mg，71%)(LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]368；Rt3.321分鐘)在IOmL乙醇中用SnCl2.2H20(1.95g，8.5mmol)還原，使其在回流下反應(yīng)1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用水稀釋，并加入NaHCO3至達(dá)到pH8_9。將該混合液用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，得到(+/-)-3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-5-乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(475mg，98%)，LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]338；Rt3.267分鐘。依據(jù)在實(shí)施例1中給出的方法將該產(chǎn)物用4-異氰酸基-3，5-二甲基-異噁唑(162.5uL,1.39mmol)轉(zhuǎn)化，得到(+/-)-1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4_[2_(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-脲(419mg，61%)LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]476；Rt2.849分鐘。實(shí)施例3(+/")-I-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)_3_{4-[2-(4-乙基-2，5_二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}_脲類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-5_乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/_)-1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2-(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-3-氟-苯基}-脲；LC/MS在254nm,[M+H]494；Rt2.963分鐘。實(shí)施例4:(+/_)-1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{3-氟-4-[2-(4-甲基_2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-脲類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-3-[2-(4_氨基_2_氟-苯基)_2_氧代_乙基]-5-甲基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/-1_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{3-氟-4-[2-(4-甲基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}-脲；LC/MS在254nm，[M+H]480；Rt2.843分鐘。實(shí)施例5(+/")-N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙酰基]-3-氟-苯基}-3-甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，得到(+/-)-3_[2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮(92.4mg,0.25mmol)，將其溶于3mL二氯甲烷和105uL三乙胺中。將異戊酰氯(31.IuL,0.25mmol)加入至該反應(yīng)混合液中，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。隨后蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙腈。過(guò)濾該溶液，并將其經(jīng)制備型HPLC純化(方法2)，得到(+/")-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-I-基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}-3-甲基-丁酰胺(24mg，21%)LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]454；Rt3.418分鐘。實(shí)施例6:N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-3_甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例2和實(shí)施例5的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷_(kāi)2，4_二酮起始，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-甲基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]470；Rt3.526分鐘。實(shí)施例7:N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)_乙酰基]-苯基}_丙酰胺用丙酰氯類似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行合成，得到N-{4-[2_(2，5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-丙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]442；Rt3.119分鐘。實(shí)施例8(+/")-N-{4-[2-(2，5-二氧代_4_苯基_4_對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-5_苯基-5-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/-)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3_甲基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]484;Rt3.476分鐘。實(shí)施例9:N-{4-[2-(2,5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙酰基]-3-氟-苯基}-3-甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例5的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4_二酮起始，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠_3_氟-苯基}-3-甲基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]488；Rt3.653分鐘。實(shí)施例10力-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1_基)-乙酰基]-苯基}_異丁酰胺用異丁酰氯類似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行合成，得到N-{4-[2_(2，5-二氧代_4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}_異丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]456；Rt3.221分鐘。實(shí)施例11己酸{4-[2-(2，5_二氧代_4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}_酰胺用己酰氯類似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行合成，得到己酸{4-[2-(2，5_二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}_酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]484；Rt3.505分鐘。實(shí)施例12:N-(4-{2-[4，4-二-(4-氟-苯基)-2，5_二氧代-咪唑烷-1-基]-乙?；鶀-苯基)-丙酰胺類似于實(shí)施例7的方法進(jìn)行合成，由5，5-二-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到N-(4-{2-[4，4-二-(4-氟-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-I-基]-乙酰基}-苯基)-丙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]478；Rt3.410分鐘。實(shí)施例13:(+/_)-N-{4-[2-(4-乙基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)-乙酰基]-3-氟-苯基}-3-甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例5的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-5_乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/-)-N-{4-[2-(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}-3-甲基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]440；Rt3.482分鐘。實(shí)施例14(+/")-N-{4-[2~(2，5-二氧代_4_苯基_4_對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-1-羥基-乙基]-苯基}-3-甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，得到(+/_)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-甲基-丁酰胺(30mg，0.062mmol)，將其溶于2mL四氫呋喃中。隨后加入NaBH4(2.44mg,0.062mmol)，并將該反應(yīng)混合液攪拌一小時(shí)。用5mL水和稀釋該反應(yīng)，并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)制備型HPLC純化殘余物(方法1)，得至Ij(+/-)4-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-1_羥基-乙基]-苯基}-3-甲基-丁酰胺(18mg,60%)0LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]468；Rt3.184分鐘。實(shí)施例15(+/")-N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)_乙酰基]-苯基}-3_甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-5_苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/_)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-甲基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]394；Rt3.148分鐘。實(shí)施例16:(+/_)-N-{4-[2-(4-乙基_2，5_二氧代_4_苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}-3-甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/_)-N-{4-[2-(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-甲基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]422；Rt3.348分鐘。實(shí)施例17(+/")-N-{3-氟_4-[2_(4-甲基_2，5-二氧代_4_苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-甲基-丁酰胺類似于實(shí)施例5的方法進(jìn)行合成，由依據(jù)實(shí)施例1制備的(+/-)-3-[2-(4_氨基-2-氟-苯基)-2_氧代-乙基]-5-甲基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/-)-N-{3-氟-4-[2-(4-甲基-2，5-二氧代_4_苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-3-甲基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]426；Rt3.171分鐘。實(shí)施例18:(+/_)-3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4_(4_乙基_2，5_二氧代_4_苯基_咪唑烷-1-基甲基)-苯基]-酰胺將3，5-二甲基異噁唑-4-甲酸(35.311^，0.25讓01)溶于21^二氯甲烷中。向該溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(56.7mg,0.275mmol)，并將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?0分鐘。隨后將(+/_)-3-(4-氨基-芐基)-5-乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(80mg，0.25mmol)加入至混合液中，并將該混懸液在室溫再攪拌45分鐘。然后蒸發(fā)溶劑，并經(jīng)制備型HPLC純化殘余物(方法3)，并向含產(chǎn)物的級(jí)分中加入碳酸氫鈉溶液，并用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物，得到(+/-)_3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸[4-(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基)-苯基]-酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；MH+433；Rt2.992分鐘。如下所述制備(+/_)-3-(4-氨基-芐基)-5-乙基-5-苯基-咪唑烷_(kāi)2，4_二酮(+/")-5-乙基-3-(4-硝基-芐基)-5-苯基-咪唑烷_(kāi)2，4-二酮類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，用(+/_)-5-乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(511mg，2.5mmol)和4-硝基芐基氯(429mg，2.5mmol)起始，得到(+/-)_5_乙基_3-(4_硝基-芐基)-5-苯基-咪唑烷-2,4-二酮(439mg,52%)LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]340；Rt3.360分鐘。(+/")-3-(4-氨基-芐基)-5-乙基-5-苯基-咪唑烷_(kāi)2，4-二酮類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-5_乙基-3-(4_硝基-芐基)_5_苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/_)-3-(4-氨基-芐基)-5-乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]310；Rt2.274分鐘。實(shí)施例19:(+/-)-1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-[4-(4_乙基_2，5_二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基)-苯基]-脲類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-3-(4_氨基-芐基)-5_乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/")-1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-[4-(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基)-苯基]-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]448；Rt2.811分鐘。實(shí)施例20四氫-呋喃-3-甲酸{4-[2_(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-酰胺類似于實(shí)施例2和實(shí)施例5的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮和四氫-呋喃-3-甲酰氯起始，得到四氫-呋喃-3-甲酸{4-[2-(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]436；Rt2.742分鐘。實(shí)施例21(+/")-2-(3，5-二甲基-異噁唑_4_基)-N-{4_[2_(2，5_二氧代_4_苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺類似于實(shí)施例2和實(shí)施例5的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮和(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-乙酰氯起始，得到(+/")-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]489；Rt3.266分鐘。實(shí)施例22四氫-呋喃-3-甲酸{4-[2_(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-酰胺類似于實(shí)施例20的方法進(jìn)行合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到四氫-呋喃-3-甲酸{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}_酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]450；Rt2.958分鐘。實(shí)施例23吡咯烷-2-甲酸{4-[2_(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-酰胺類似于實(shí)施例18的方法進(jìn)行合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮和吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯起始，得到吡咯烷-2-甲酸{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]449；Rt3.315分鐘。實(shí)施例24(+/")-N-{4-[2_(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}-2-乙基-丁酰胺用2-乙基-丁酰氯類似于實(shí)施例22的方法進(jìn)行合成，得到(+/-)-N-{4-[2_(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-2_乙基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]450；Rt3.583分鐘。實(shí)施例25:(+/_)-3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{4_[2_(2，5-二氧代_4_苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}_酰胺用3，5_二甲基異噁唑-4-甲酰氯類似于實(shí)施例22的方法進(jìn)行合成，得到(+/-)_3，5-二甲基-異噁唑-4-甲酸{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}_酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]475；Rt3.170分鐘。實(shí)施例26:^{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-2_乙基-丁酰胺用2-乙基-丁酰氯類似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行合成，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代_4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-乙基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]484；Rt3.444分鐘。實(shí)施例27:2-(3，5_二甲基-異噁唑_4_基)-N-{4_[2_(2，5_二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-ι-基)_乙酰基]-苯基}-乙酰胺類似于實(shí)施例18的方法進(jìn)行合成，由3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮和(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-乙酸起始，得到2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]523；Rt3.329分鐘。實(shí)施例281-(3，5-二甲基-異噁唑~4~基)_3_{4_[2_(2，5_二氧代_4，4_二苯基_咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-3-氟-苯基}_脲類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，由3-[2-(4-氨基_2_氟-苯基)_2_氧代-乙基]-5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮和4-異氰酸基-3，5-二甲基-異噁唑起始，得到1_(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}_脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]542；Rt3.342分鐘。實(shí)施例29㈠-2-(3，5-二甲基-異噁唑_4_基)-N-{4-[2，5-二氧代_4_苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺類似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行合成，由對(duì)映異構(gòu)純的5-乙基-5-苯基-咪唑烷_(kāi)2，4-二酮起始，得到(_)-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]489；Rt=2.964分鐘；旋光度=-8.3°,C=1，在甲醇中測(cè)定。實(shí)施例30(+)-2-(3，5-二甲基-異噁唑_4_基)-N-{4-[2，5-二氧代_4_苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺類似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行合成，由對(duì)映異構(gòu)純的5-乙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+)-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]489；Rt=2.966分鐘；旋光度=+8.2°,C=1，在甲醇中測(cè)定。實(shí)施例31:(-)-N-{4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-2_乙基-丁酰胺類似于實(shí)施例24的方法進(jìn)行合成，由對(duì)映異構(gòu)純的5-乙基-5-苯基-咪唑烷_(kāi)2，4-二酮起始，得到(_)-N-{4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-乙基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]450；Rt3.526分鐘；旋光度=-8.1°，c=1，在甲醇中測(cè)定。實(shí)施例32:(+)-N-{4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-2_乙基-丁酰胺類似于實(shí)施例24的方法進(jìn)行合成，由對(duì)映異構(gòu)純的5-乙基-5-苯基-咪唑烷_(kāi)2，4-二酮起始，得到(+)-N-{4-[2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2_乙基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]450；Rt=3.527分鐘；旋光度=+9.5°，c=1，在甲醇中測(cè)定。實(shí)施例33:(-)-1-(3，5-二甲基-異噁唑_4_基)_3_{4_[2_((S)_2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}-脲類似于實(shí)施例1的方法進(jìn)行合成，由對(duì)映異構(gòu)純的5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(_)-1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2-((S)-2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]508；Rt=3.180分鐘；旋光度=-6.6°,c=0.4，在甲醇中測(cè)定。實(shí)施例34:N-{4-[2-(2,5-二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷基)_乙?；鵠-3-氟-苯基}-2-乙基-丁酰胺類似于實(shí)施例5的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4_二酮起始，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}-2-乙基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]502；Rt3.527分鐘。實(shí)施例35(+/")-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-1-羥基-乙基]-苯基}-2-乙基-丁酰胺類似于實(shí)施例14的方法進(jìn)行合成，由N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-2-乙基-丁酰胺(實(shí)施例26)起始，得到(+/")-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-1-羥基-乙基]-苯基}-2-乙基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]486；Rt3.189分鐘。實(shí)施例36:N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)_乙基]-苯基}-2_乙基-丁酰胺用1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯和2-乙基-丁酰氯類似于實(shí)施例18和實(shí)施例6的方法進(jìn)行合成，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙基]-苯基}-2_乙基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]470;Rt3.551分鐘。實(shí)施例37(+/")-N-{4-[2~(2，5-二氧代_4_苯基_4_對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-2-乙基-丁酰胺用2-乙基-丁酰氯類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，得到(+/-)-N-{4-[2_(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-乙基-丁酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]498；Rt=3.500分鐘。實(shí)施例38(+/")-I-(3，5-二甲基-異噁唑_4_基)_3_{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-脲類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/-)-1-(3，5_二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]538；Rt=3.088分鐘。實(shí)施例39(+/-)-1-{4-[2-(2，5-二氧代_4_苯基_4_對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-3-(2-氟-苯基)_脲類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用1-氟-2-異氰酸基-苯，得到(+/-)-1-{4-[2-(2，5_二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-3-(2_氟-苯基)-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]537；Rt=3.465分鐘。實(shí)施例40(+/")-N-{4-[2~(2，5-二氧代_4_苯基_4_對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺用(2-甲氧基-苯基)_乙酰氯類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，得到(+/-)-N-{4-[2-(2,5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]548；Rt=3.442分鐘。實(shí)施例41:(+/_)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-N-{4_[2_(2，5-二氧代_4_苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺用(2，4_二甲氧基-苯基)_乙酰氯類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，得到(+/-)-2-(2，4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}_乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]578；Rt=3.425分鐘。實(shí)施例42(+/")-2-(3，5-二甲基-異噁唑_4_基)-N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺類似于實(shí)施例27的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，得到(+/")-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]537；Rt=3.367分鐘。實(shí)施例43(+/-)-1-{4-[2-(2，5-二氧代_4_苯基_4_對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-鄰-甲苯基-脲類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-2，4_二酮起始，并使用1-異氰酸基-2-甲基-苯，得到(+/-)-1-{4-[2-(2，5_二氧代-4-苯基-4-對(duì)-甲苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3_鄰-甲苯基-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]533；Rt=3.727分鐘。實(shí)施例44:(+/-)-1-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-3-(2_氟-苯基)_脲類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用用1-氟-2-異氰酸基-苯，得到(+/_)-1-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-3-(2-氟-苯基)-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]489；Rt=3.356分鐘。實(shí)施例45:1-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-3-(2_氟-苯基)-脲類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用1-氟-2-異氰酸基-苯，得到1-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}-3-(2-氟-苯基)-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]523；Rt=3.371分鐘。實(shí)施例46(+/")-2-(2，4-二甲基_2H_吡唑_3_基)-N-{4_[2_(2，5_二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(2，4-二甲基-2!1-吡唑-3-基)-乙酰氯，得到(+/-)-2-(2，4-二甲基-2!1-吡唑-3-基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]488；Rt=2.904分鐘。實(shí)施例471-(3-溴-吡啶_2_基)_3_{4_[2_(2，5_二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-脲類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行合成，由5，5_二苯基-咪唑烷-2，4_二酮起始，并使用3-溴-2-異氰酸基-吡啶，得到1-(3-溴-吡啶-2-基)-3-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]584/586；Rt=3.760分鐘。實(shí)施例48:3-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-1-甲基-1-丙基-脲類似于實(shí)施例2的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4_二酮起始，得到3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮(124mg，0.322mmol)，將其與碳酸二-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(82mg，0.322mmol)一起溶于四氫呋喃中，并在微波爐(BiotageInitiator)中在70°C加熱10分鐘。將該溶液冷卻至室溫，并加入N-甲基-1-丙胺(118mg，1.609mmol)。將反應(yīng)混合液再在微波爐中在70°C加熱50分鐘。隨后蒸發(fā)溶劑，并將殘余物粗品經(jīng)制備型HPLC(方法3)純化，得到3-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-1-甲基-1-丙基-脲。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]485；Rt=3.230分鐘。實(shí)施例492-(2，4-二甲基_2H_吡唑_3_基)-N-{4-[2~(2，5_二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}_乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由5，5_二苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(2，4_二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰氯，得到2-(2，4-二甲基-2!1-吡唑-3-基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]522；Rt=3.187分鐘。實(shí)施例50力-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1_基)-乙?；鵠-苯基}-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酰氯，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]552；Rt=3.389分鐘。實(shí)施例51:(+/-)4-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-2-(4-異丁基-苯基)-丙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用2-(4-異丁基-苯基)_丙酰氯，得到(+/-)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-(4-異丁基-苯基)-丙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]574；Rt=3.932分鐘。實(shí)施例52:(+/-)4-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-[3-(噻唑-2-基硫烷基)_苯基]_丙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由5，5_二苯基-咪唑烷-2，4_二酮起始，并使用2-[3-(噻唑-2-基硫烷基)_苯基]_丙酰氯，得到(+/_)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-[3-(噻唑-2-基硫烷基)_苯基]-丙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]633；Rt=3.570分鐘。實(shí)施例53力-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(4-甲氧基-3-甲基-苯基)_乙酰氯，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]548；Rt=3.676分鐘。實(shí)施例54(+/")-N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酰氯，得到(+/-)4-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)_乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]518；Rt=3.348分鐘。實(shí)施例55(+/")-N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙酰基]-苯基}-2-[3-(噻唑-2-基硫烷基)_苯基]_丙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用2-[3-(噻唑-2-基硫烷基)_苯基]_丙酰氯，得到(+/_)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-[3-(噻唑-2-基硫烷基)-苯基]-丙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]599；Rt=3.536分鐘。實(shí)施例56(+/")-N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由(+/_)-5-苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(4-氟-苯基)_乙酰氯，得到(+/-)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基_咪唑烷-1-基)_乙?；鵠-苯基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]488；Rt=3.323分鐘。實(shí)施例57力-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1_基)-乙?；鵠-苯基}-2-(4_氟-苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(4_氟-苯基)_乙酰氯，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷基)-乙酰基]-苯基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]522；Rt=3.377分鐘。實(shí)施例58(+/")-N-{4-[2-(2，5_二氧代_4_苯基_4_丙基-咪唑烷基)_乙?；鵠-苯基}-2-(4-甲磺?；?苯基)_乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-5_苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(4_甲磺?；?苯基)_乙酰氯，得到(+/-)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-(4-甲磺?；?苯基)_乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]548；Rt=2.992分鐘。實(shí)施例59力-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1_基)-乙?；鵠-苯基}-2-(4-甲磺?；?苯基)_乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4_二酮起始，并使用(4-甲磺?；?苯基)-乙酰氯，得到N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2-(4_甲磺?；?苯基)_乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]582；Rt=3.266分鐘。實(shí)施例60:(+/_)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-{4_[2_(2，5-二氧代~4~苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由(+/-)-5_苯基-5-丙基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(3，4_二甲氧基-苯基)-乙酰氯，得到(+/-)-2-(3，4_二甲氧基-苯基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]530；Rt=3.139分鐘。實(shí)施例61:2_(3，4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[2-(2，5_二氧代-4，4_二苯基-咪唑烷-ι-基)_乙?；鵠-苯基}_乙酰胺類似于實(shí)施例8的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷-2，4-二酮起始，并使用(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯，得到2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]564；Rt=3.200分鐘。實(shí)施例62:4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-N-乙基-N-丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例1(步驟2)的方法進(jìn)行合成，由5，5-二苯基-咪唑烷_(kāi)2，4_二酮和4-(2-溴-乙?；?-苯甲酸甲酯起始，得到4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯甲酸甲酯，使用氫氧化鈉水溶液將其水解，得到4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯甲酸，依據(jù)實(shí)施例18將其與乙基-丙基-胺偶聯(lián)，得到4-[2-(2，5_二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-N-乙基-N-丙基-苯甲酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]484；Rt3.327分鐘。實(shí)施例63:4-[2-(2，5_二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-N-戊基-苯甲酰胺用戊基-胺類似于實(shí)施例62的方法進(jìn)行合成，得到4-[2-(2，5_二氧代_4，4_二苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-N-戊基-苯甲酰胺。LC/MS在254nm檢測(cè)；[M+H]484；Rt3.622分鐘。生物學(xué)體外測(cè)試本發(fā)明的化合物的拮抗活性通過(guò)上述的閃爍親近[35S]GTPYS結(jié)合試驗(yàn)(對(duì)0.5nMNPY-刺激的[35S]GTPyS結(jié)合的抑制)來(lái)測(cè)定。下表顯示在10μM濃度的抑制百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>牛物學(xué)體內(nèi)測(cè)試實(shí)施例33，(-)-1-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-3-{4-[2-((S)-2，5-二氧代-4-苯基-4-丙基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-3-氟-苯基}-脲，對(duì)小鼠的正常胃排空的作用利用近紅外線熒光(NIRF)顯像進(jìn)行評(píng)價(jià)。NIRF方法詳述于Gremlich等人的出版物中(J.Mol.Imaging，2004，3(4)，303-311)。簡(jiǎn)而言之，C57/B16小鼠被管飼0.2ml試驗(yàn)餐(Isosource標(biāo)準(zhǔn)餐，NovartisMedicalNutrition，德國(guó))，所述試驗(yàn)餐每IOOml含有7.5g甲基纖維素和5gTentagel熒光珠(TentaGelMB-NH2，粒度200_250mm，容量0.2-0.3mmol/g;RappPolymere，圖賓根，德國(guó))，并在管飼后立即將其放回它們的籠中。管飼15分鐘后使用異氟醚將小鼠麻醉，為OTRF顯像作準(zhǔn)備。獲取胃和腸內(nèi)區(qū)域的影像，將胃排空食物的百分比計(jì)算為在腸內(nèi)和胃內(nèi)測(cè)定的螢光的比率。將實(shí)施例33的化合物溶于1-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇-300和5%葡萄糖的溶液(w/v)(其比率分別為(v/v):10%、30%和60%)中，并在試驗(yàn)餐施用前30分鐘將其經(jīng)腹膜內(nèi)進(jìn)行注射。在溶媒對(duì)照組(η=6)，從胃排空70%的食物。分別以0.3mg/kg(η=7)和lmg/kg(n=7)的劑量使用實(shí)施例33的化合物，胃排空顯著地加速，達(dá)到80%和81%。權(quán)利要求游離堿形式或酸加成鹽形式的式I化合物其中R3和R3a一起表示氧代(＝O)或R3表示氫且R3a表示羥基或R3表示氫且R3a表示氫且X表示-C(O)-NR6-；-NR6-C(O)-、-NR6-C(O)-NR6-；n表示0、1或2；m表示0、1、2或3；R1表示不同于氫的取代基；R2表示任選地被取代的芳基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基；任選地被取代的烷基；R4表示氫或不同于氫的取代基R5表示任選地被取代的芳基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基；任選地被取代的烷基；R6表示氫、烷基、環(huán)烷基；且條件是當(dāng)n表示0時(shí)，R3a不表示羥基；且條件是排除以下化合物N-[4-[2-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-乙酰胺；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙酰基]-3-氟苯基]-乙酰胺；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-苯甲酰胺；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-2-甲基-丙酰胺；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-3-甲基-丁酰胺；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-己酰胺；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-丙酰胺；N-[4-[[4，4-二(4-氟苯基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙?；鵠苯基]-丙酰胺；N-[4-[(2，5-二氧代-4，4-二苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-丁酰胺；N-[4-[[4，4-二(4-甲氧基苯基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙酰基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[4-乙基-4-(4-氟苯基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙酰基]苯基]-丙酰胺；N-[4-[(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-乙酰胺；N-[4-[[4-(氯苯基)-4-乙基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙?；鵠苯基]-丙酰胺；N-[4-[(4-丁基-2，5-二氧代-4-苯基-1-咪唑烷基)乙?；鵠苯基]-乙酰胺；N-[4-[[4-乙基-4-(4-氟苯基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]乙?；鵠苯基]-3-甲基-丁酰胺；N-(4-{2-[4，4-二-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-乙酰基}-苯基)-丙酰胺；N-{4-[2-(4-芐基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-異丁酰胺；N-{4-[2-(4-芐基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-3-氟-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(4-芐基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-2，2-二甲基-丙酰胺；N-{4-[2-(4-芐基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙酰基]-苯基}-2-甲基-丁酰胺；N-(4-{2-[4-(3，4-二甲基-苯基)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基]-乙?；鶀-苯基)-丙酰胺；N-{4-[2-(4-芐基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-丙酰胺；4-[4-乙基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基]-N-苯基-苯甲酰胺；4-(2，5-二氧代-4，4-二苯基-咪唑烷-1-基甲基)-N-苯基-苯甲酰胺；和N-{4-[2-(4-乙基-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-乙?；鵠-苯基}-丙酰胺。FPA00001099380300011.tif2.依據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1表示氫、鹵素、氰基、硝基、和_8)烷基、被鹵素取代的和_8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(。卜8)烷基、(C3_8)環(huán)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(U烷基、(C3_8)環(huán)烷基(。卜8)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基抝_8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基抝_8)烷基、芳基(cv8)烷氧基、芳氧基(Q_8)烷氧基、羧基、氨基甲?；?、羥基、(Q_8)烷氧基、(Q_8)烷氧基(cv8)烷氧基、被鹵素取代的(Cb)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(CB)烷硫基、(CB)烷硫基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基亞磺?；?CV8)烷基亞磺?；?Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基磺酰基、(CV8)烷基磺?；達(dá)8)烷基、氨基、沁_(dá)8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的沁_(dá)8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基、(cv8)烷氧基、沁_(dá)8)烷基氨基沁_(dá)8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的沁_(dá)8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、氨基磺酰基、(Ci_8)烷基氨基磺?；?、具有兩個(gè)相同的或不同的沁_(dá)8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基磺?；⒓柞；?、(Ci_8)烷基羰基、甲酸基、(Ci_8)烷基羰基氧基、甲?；達(dá)8)烷基、(CV8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲?；達(dá)8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷基和(Q_8)烷氧基羰基(Q_8)烷氧基；R2表示芳基或(C3-C8)環(huán)烷基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的雜芳基或(C「C8)烷基；其中所述芳基、(c3-c8)環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基是未被取代的、單取代的、二取代的或四取代的，任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的抝_8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(Cb)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(Cb)烷氧基、芳基、芳基(Cb)烷基、芳氧基、芳氧基(Cb)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(cv8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；⒘u基、(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基(Ci_8)烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷氧基(CV8)烷基、(cv8)烷硫基、(Ci_8)烷硫基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基亞磺?；?、(Ci_8)烷基亞磺?；?Ci_8)烷基、沁_(dá)8)烷基磺酰基、(CV8)烷基磺?；達(dá)8)烷基、氨基、(CV8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的和_8)烷基部分的二沁_(dá)8)烷基氨基、氨基和_8)烷基、(cv8)烷基氨基和_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的(cv8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基抝_8)烷基、氨基(cv8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(cv8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的((V8)烷基部分的二(cv8)烷基氨基(。卜8)烷氧基、甲酰基、(。卜8)烷基羰基、甲酸基、(cv8)烷基羰基氧基、甲酰基沁_(dá)8)烷基、沁_(dá)8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲?；達(dá)8)烷氧基、沁_(dá)8)烷基羰基(cj烷氧基、(cj烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、(cv8)烷氧基羰基(cv8)烷基、(Ci_8)烷氧基羰基(Ci_8)烷氧基、-OCH2O-、-C(=O)OCH2-、-CH2OC(=o)-和-CH=CHCH=CH-,四個(gè)最后提及的任選的取代基在各情況下連接于所述部分的兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子上，并且其中所述的(Ci_8)烷基是未被取代的或單取代、二取代、三取代或四取代的，在所述(cv8)烷基部分上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代、硝基、氨基、(Ci_8)烷氧基、(cv8)烷氧基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、(CV8)烷基亞磺?；?Ci_8)烷基磺?；?、(CV8)烷基羰基氧基、(CV8)烷氧基羰基和(Ci_8)烷氧基羰基氧基、(c3_8)環(huán)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(CV8)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(。卜8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(Cb)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(Ci_8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(CV8)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(Ci_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羥基、(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷氧基(Ci_8)烷氧基、被鹵素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(Cb)烷基、(CB)烷硫基、(。卜8)烷硫基(。卜8)烷基、(Ci_8)烷基亞磺?；?、(Ci_8)烷基亞磺?；?Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基磺?；?、(Ci_8)烷基磺?；?CV8)烷基、(Ci_8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基、氨基沁_(dá)8)烷基、(Ci_8)烷基氨基沁_(dá)8)烷基、在二(CV8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基(CV8)烷氧基、甲?；?、(cv8)烷基羰基、甲酸基、(Ci_8)烷基羰基氧基、甲酰基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲?；?CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基羰基沁_(dá)8)烷氧基、(CV8)烷氧基羰基、沁_(dá)8)烷氧基羰基氧基、(q_8)烷氧基羰基(Q_8)烷基、沁_(dá)8)烷氧基羰基沁_(dá)8)烷氧基；R4表示氫、鹵素、氰基、硝基、(Ci_8)烷基、被鹵素取代的(Ci_8)烷基、(C3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(。卜8)烷基、(C3_8)環(huán)烷氧基、(C3_8)環(huán)烷氧基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(。卜8)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(Ci_8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(Ci_8)烷基、芳基(cv8)烷氧基、芳氧基(Q_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羥基、(Q_8)烷氧基、(Q_8)烷氧基(cv8)烷氧基、被鹵素取代的(Cb)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(CB)烷硫基、(CB)烷硫基抝_8)烷基、(CV8)烷基亞磺?；?、(CV8)烷基亞磺?；鶔j_8)烷基、抝_8)烷基磺酰基、(CV8)烷基磺?；達(dá)8)烷基、氨基、沁_(dá)8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的沁_(dá)8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基、(cv8)烷氧基、沁_(dá)8)烷基氨基沁_(dá)8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的沁_(dá)8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、氨基磺?；?、(Ci_8)烷基氨基磺酰基、具有兩個(gè)相同的或不同的沁_(dá)8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基磺?；⒓柞；?Ci_8)烷基羰基、甲酸基、(Ci_8)烷基羰基氧基、甲?；達(dá)8)烷基、(CV8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲酰基沁_(dá)8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷基和(Ci_8)烷氧基羰基(Ci_8)烷氧基；R5表示芳基或(c3-c8)環(huán)烷基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或具有3-8個(gè)環(huán)原子的雜芳基或(c「c8)烷基；其中所述芳基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基是未被取代的、單取代的、二取代的或四取代的，任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、沁_(dá)8)烷基、被鹵素取代的(Ci_8)烷基、(c3_8)環(huán)烷基、(C3_8)環(huán)烷基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(Cb)烷基、(c3_8)環(huán)烷基(Cb)烷氧基、(c3_8)環(huán)烷氧基(Cb)烷氧基、芳基、芳基(Cb)烷基、芳氧基、芳氧基(Cb)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(cv8)烷氧基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；⒘u基、(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基(Ci_8)烷氧基、被鹵素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷氧基(CV8)烷基、(cv8)烷硫基、(Ci_8)烷硫基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基亞磺?；?、(Ci_8)烷基亞磺?；?Ci_8)烷基、沁_(dá)8)烷基磺?；?、(CV8)烷基磺?；達(dá)8)烷基、氨基、(CV8)烷基氨基、具有兩個(gè)相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同的或不同的(CV8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有兩個(gè)相同的或不同的(Cb)烷基部分的二(CB)烷基氨基(。卜8)烷氧基、甲?；?。卜8)烷基羰基、甲酸基、(CB)烷基羰基氧基、甲酰基沁_(dá)8)烷基、(CV8)烷基羰基沁_(dá)8)烷基、甲?；達(dá)8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷基、(Ci_8)烷氧基羰基(Ci_8)烷氧基、-OCH2O-、-C(=O)OCH2-、-CH2OC(=o)-和-CH=CHCH=CH-,四個(gè)最后提及的任選的取代基在各情況下連接于所述部分的兩個(gè)相鄰的環(huán)碳原子上，并且其中所述的抝_8)烷基是未被取代的或單取代、二取代、三取代或四取代的，在所述(cv8)烷基部分上的任選的取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、氧代、(CV8)烷氧基、沁_(dá)8)烷氧基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、(Ci_8)烷基亞磺酰基、(Ci_8)烷基磺?；?Ci_8)烷基羰基氧基、(Q_8)烷氧基羰基和(CV8)烷氧基羰基氧基。3.用于制備游離堿形式或酸加成鹽形式的如權(quán)利要求1或2中所定義的式I化合物的方法，其包括以下步驟方法A(為得到其中X表示-N(H)-C(0)-N(H)-的式⑴化合物)將式VI化合物與式(VII-A)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中a表示氨基且其余的取代基如對(duì)式(i)所定義，r5-nco(vii-a)其中r5如在式⑴中所定義；或方法b(為得到其中x表示-c(0)-n(h)_的式(i)化合物)將式(vi)化合物與式(vii-b)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中a表示氨基且其余的取代基如對(duì)式(i)所定義，r5c(0)-lg(vii-b)其中r5如在式(i)中所定義且lg表示離去基團(tuán)，如鹵素；或方法c(為得到其中x表示-n(h)-c(0)_的式⑴化合物)將式(vi)化合物與式(vii-b)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中a表示羧基和且其余的取代基如對(duì)式(i)所定義，r5-nh2(vii-b)其中r5如在式(i)中所定義；在各情況下任選地存在堿，如氫化物；任選地存在一種或多種稀釋劑；任選地隨后對(duì)得到的式(i)化合物進(jìn)行還原、氧化或官能團(tuán)化反應(yīng)，如果存在保護(hù)基團(tuán)時(shí)，任選地隨后將其裂解，任選地隨后回收所得到的游離堿形式或酸加成鹽形式的式(d化合物。4.作為藥物的式(r)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R3和R3a—起表示氧代(=0)或R3表示氫且R3a表示羥基或R3表示氫且R3a表示氫，且X表示-C(0)-NR6-；-NR6-C(0)-、-NR6-C(0)-NR6-；n表示0、1或2；m表示0、1、2或3；R1表示氫或不同于氫的取代基；R2表示任選地被取代的芳基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基；任選地被取代的烷基；R4表示氫或不同于氫的取代基R5表示任選地被取代的芳基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基；任選地被取代的烷基；R6表示氫、烷基、環(huán)烷基；且條件是如果n表示0，則R3a不表示羥基；及其可藥用鹽。5.用作藥物的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1、2或4中所定義的式(I)或(r)化合物。6.游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1、2或4中所定義的式(I)或(r)化合物作為藥物中的活性成分的應(yīng)用。7.游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1或2中所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求4中所定義的式(D化合物在制備用于治療、預(yù)防可被NPYY2受體調(diào)節(jié)或是由NPYY2受體介導(dǎo)的病癥、疾病或障礙或延緩其進(jìn)程的藥物中的應(yīng)用。8.用于治療、預(yù)防可被NPYY2受體調(diào)節(jié)或是由NPYY2受體介導(dǎo)的病癥、疾病或障礙或延緩其進(jìn)程的方法，其包括向有需要的個(gè)體施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1或2中所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求4中所定義的式(r)化合物。9.藥物組合物，其包含作為活性成分的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1或2中所定義的式⑴化合物或如權(quán)利要求4中所定義的式(r)化合物，以及藥用載體或稀釋劑。10.用于同時(shí)或依次施用的組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的如權(quán)利要求1或2中所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求4中所定義的式(r)化合物，以及第二種藥物物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明涉及游離堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中取代基如說(shuō)明書(shū)中所定義；其制備，其作為藥物的應(yīng)用，以及包含其的藥物。文檔編號(hào)C07D413/12GK101827840SQ200880112040公開(kāi)日2010年9月8日申請(qǐng)日期2008年10月15日優(yōu)先權(quán)日2007年10月16日發(fā)明者D·奧蘭,J·諾祖拉克申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司