專利名稱：作為jnk調(diào)節(jié)劑的咪唑并[1,2-a]吡啶類的制作方法
作為JNK調(diào)節(jié)劑的咪唑并[1,2-A]吡啶類 本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)c-Jim N-末端激酶(JNK)的方法，和用于治療患有疾病或病癥的受治者的方法，所述疾病或病癥可以通過用雜環(huán)化合物調(diào)節(jié)JNK來緩解。本發(fā)明進(jìn)一步涉及新型的雜環(huán)化合物和包含所述化合物的藥物組合物。c-Jun N-末端激酶(JNK)連同p38和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)是裂原活化蛋白激酶家族的成員。已經(jīng)鑒定了三個(gè)截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)，它們編碼10種剪接變體(Y. T. Ip 和 R. J. Davis,當(dāng)代細(xì)胞生物學(xué)評論(Curr. Opin. Cell Biol.) (1998) 10 205-19)。JNKl和JNK2在廣泛多樣的組織中表達(dá)，而JNK3主要在神經(jīng)元中表達(dá)，和較小程度地在心臟和睪丸中表達(dá)(D. D. Yang等，自然(Nature) (1997)389 :865_70)。JNK家族的成員通過促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α (TNF-α)和白介素-丨β (IL-1 β )以及環(huán)境緊張活化。JNK的活化通過它的上游激酶，ΜΚΚ4和ΜΚΚ7，經(jīng)由Thr-183和Tyr-185的雙磷酸化而介導(dǎo)(B. Derijard 等，細(xì)胞(Cell) (1994) 76 1025-37)。已經(jīng)顯示，MKK4 和 MMK7 可以通過不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKKl和MEKK4，這取決于外部刺激和細(xì)胞情境(D.Boyle 等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Arthritis Rheum) (2003)48 2450-24)。JNK 信號傳導(dǎo)的特異性是通過使用稱為JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特異的信號傳導(dǎo)復(fù)合物來實(shí)現(xiàn)的，所述復(fù)合物含有激酶級聯(lián)的多個(gè)組分(J. Yasuda等，分子細(xì)胞生物學(xué)(Mol. Cell. Biol.) (1999) 19 :7245_54)。通過磷酸化特異底物，JNK已經(jīng)顯示在炎癥、T 細(xì)胞功能、編程性細(xì)胞死亡和細(xì)胞存活中發(fā)揮重要作用，所述底物包括轉(zhuǎn)錄因子如c-Jim， 激活蛋白-I(APl)家族成員，和ATF2，以及非轉(zhuǎn)錄因子如IRS-I和Bcl_2 (A. M. Manning和 R. J. Davis,自然綜述藥物開發(fā)(Nat. Rev. Drug Discov.) (2003) 2 554-65)。認(rèn)為 JNK 的過度活化是自身免疫、炎性、代謝、神經(jīng)學(xué)疾病以及癌癥和疼痛中的重要機(jī)制。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種系統(tǒng)自身免疫疾病，其特征在于關(guān)節(jié)的慢性炎癥。除了由炎癥過程導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛以外，大多數(shù)RA患者最終發(fā)展使人衰弱的關(guān)節(jié)損傷和變形。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中幾條令人信服的藥理學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)強(qiáng)烈提示活化的JNK在 RA發(fā)病機(jī)理中的相關(guān)性和重要性。首先，在來自RA患者的人關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)(G. Schett等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Arthritis Rheum) (2000)43 :2501_12)和來自關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的嚙齒動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)(Z. Han等，臨床研究雜志(J. Clin. Invest.) (2001) 108 :73_81)中都檢測到 JNK的異常激活。另外，通過選擇性JNK抑制劑抑制JNK的激活阻斷了人滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中的促炎細(xì)胞因子和MMP的生成(Z.Han等，(2001)，上文)。重要地，在具有佐劑性關(guān)節(jié)炎的大鼠中(Z.Han等，(2001)，上文)或在具有膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的小鼠中 (P. Gaillard 等，藥物化學(xué)雜志(J Med Chem.) (2005) 14 =4596-607)施用選擇性 JNK 抑制齊IJ，通過抑制細(xì)胞因子和膠原酶表達(dá)，有效地保護(hù)關(guān)節(jié)免于破壞并且顯著地減輕了爪腫脹。 另外，在被動(dòng)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中，JNK2缺陷型小鼠被部分保護(hù)免于關(guān)節(jié)破壞，但是對于爪腫脹和炎癥幾乎不顯示效果。這些研究表明JNK2與JNKl關(guān)于它們在基質(zhì)降解、炎癥和爪腫脹中的作用方面是功能冗余的。因此，JNKl和JNK2兩者活性的聯(lián)合抑制對于RA的有效治療是必需的(Z. Han等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Arthritis Rheum.) (2002)46 :818_23)。哮喘是一種氣道慢性炎性疾病，其特征在于細(xì)胞炎癥過程的存在和與氣道結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的支氣管高反應(yīng)性(B. Bradley等，變態(tài)反應(yīng)臨床免疫學(xué)雜志(J. Allergy Clin. Immunol.) (1991)88 :661_74)。該病癥已經(jīng)顯示由氣道中的許多細(xì)胞類型所驅(qū)動(dòng)，所述細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞(J. Bousquet等， 美國呼吸和重癥護(hù)理醫(yī)學(xué)雜志(Am. J. Respir. Crit. Care Med.) (2000) 161 1720-45)。基于最近的在使用選擇性JNK抑制劑的哮喘的細(xì)胞和動(dòng)物模型中的概念驗(yàn)證研究，JNK已經(jīng)顯現(xiàn)為對于哮喘的有希望的治療靶標(biāo)(K. Blease等，新興藥物專家評論(Expert Opin. Emerg. Drugs) (2003)8 :71_81)。已經(jīng)顯示，JNK抑制劑顯著阻斷在活化的人氣道平滑細(xì)胞中的 RANTES 生產(chǎn)(K. Kujime 等，免疫學(xué)雜志(J. Immunol.) (2000) 164 :3222_28)。更重要地，JNK抑制劑在慢性大鼠和小鼠模型中由于它們減少細(xì)胞浸潤、炎癥、高反應(yīng)性、平滑肌增生和IgE生產(chǎn)的能力而顯示良好的功效(P. Nath等，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur. J. Pharmacol.) (2005)506 273-83 ；P. Eynott 等，英國藥理學(xué)雜志(Br. J. Pharmacol.) (2003) 140 1373-80)。這些觀察結(jié)果提示JNK在變應(yīng)性炎癥、與高反應(yīng)性相關(guān)的氣道重塑過程中的重要作用。因此，預(yù)計(jì)JNK活性的阻斷將對哮喘的治療有益。 2型糖尿病是最嚴(yán)重和普遍的代謝疾病，其特征在于胰島素抗性和胰島素分泌損害，其是長期低水平炎癥和與氧化應(yīng)激相關(guān)的異常脂質(zhì)代謝的結(jié)果。已經(jīng)報(bào)道，JNK活性在肥胖和糖尿病病癥下的各種糖尿病靶組織中異常升高(J.Hirosumi等，自然(Nature) (2002)420 333-36 ；H. Kaneto,治療靶標(biāo)專家評論(Expert. Opin. Ther. Targets) (2005)9 581-92)。JNK途徑被促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激的激活通過在Ser3tl7處磷酸化胰島素受體底物-I(IRS-I)來負(fù)調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)，由此促進(jìn)胰島素抗性和葡萄糖耐量(J.Hirosumi 等，自然(Nature) (2002)，上文；Y. Lee 等，生物化學(xué)雜志(J. Biol. Chem.) (2003) 278 2896-902 ；Y. Nakatani 等，生物化學(xué)雜志(J. Biol. Chem.) (2004)279 :45803_09)。有說月艮力的遺傳學(xué)證據(jù)來自精細(xì)的動(dòng)物模型研究，該研究使用與遺傳性(ob/ob)肥胖小鼠或飲食性肥胖小鼠雜交的jnk+小鼠。JNKl喪失(JNK1—勺，但是JNK2功能未喪失(jnk2+)，保護(hù)肥胖小鼠免于體重增加，增加血糖穩(wěn)態(tài)水平，和降低血漿胰島素水平(J.Hirosumi等，自然 (Nature) (2002)，上文)。另外，通過施用小分子JNK抑制劑CC105 (B. Bennett等，當(dāng)前藥理學(xué)評論(Curr. Opin. Pharmacol.) (2003)3 420-25)或從 JNK-相互作用蛋白 _1 (JIP-I)的 JNK結(jié)合結(jié)構(gòu)域衍生的JNK抑制性肽I (JIP) (H. Kaneto等，自然醫(yī)學(xué)(Nat. Med.) (2004) 10 1128-32)，在遺傳性糖尿病模型(db/db小鼠)中觀察到了有益效果，包括顯著更低的血糖和更高的血漿胰島素水平。更有趣地，另一個(gè)新近的報(bào)道(A. Jaeschke等，美國國家科學(xué)院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.) (2005) 102 :6931_35)揭示了 JNK2 在由產(chǎn)胰島素 β 細(xì)胞的自身免疫破壞導(dǎo)致的1型糖尿病中發(fā)揮重要作用。JNK2表達(dá)缺陷的非肥胖糖尿病小鼠顯示減輕的破壞性胰島炎和較小的糖尿病疾病進(jìn)展，這可能是由于向Th2表型的偏極化。總之，這些研究證明了 JNK抑制劑在治療肥胖/2型糖尿病中的效用。神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和中風(fēng)，其特征在于突觸損失，神經(jīng)元萎縮和死亡。導(dǎo)致c-Jun活化的JNK途徑已經(jīng)顯示在分離的原代胚胎神經(jīng)元和多種神經(jīng)元細(xì)胞系在引入各種各樣的刺激之后的編程性細(xì)胞死亡中發(fā)揮因果作用(D. Bozyczko-Coyne等，當(dāng)代CNS神經(jīng)病癥藥物靶標(biāo)(Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.) (2002) 1 :31_49)。在來自AD患者的人腦(J. Pei等，阿爾茨海默病雜志 (J. Alzheimers Dis.) (2001)3 :41_48)或嚙齒動(dòng)物的腦切片(M. Saporito等，神經(jīng)化學(xué)雜志(J. Neurochem.) (2000)75 1200-08)中觀察到了 JNK的過度激活，所述嚙齒動(dòng)物的腦切片來源于神經(jīng)變性疾病的動(dòng)物模型。例如，在來自AD患者的死后的腦中檢測到增加的磷酸-JNK。在嚙齒動(dòng)物的AD模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突觸可塑性的損害， 所述AD是通過施用淀粉樣蛋白肽來誘導(dǎo)的。在PD的動(dòng)物模型(ΜΡΤΡ模型)中，與神經(jīng)元細(xì)胞死亡同時(shí)觀察到升高的磷酸-ΜΚΚ4和磷酸-JNK。將JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因轉(zhuǎn)移到小鼠紋狀體中，減輕了行為損傷，其中通過抑制MPTP-介導(dǎo)的JNK、c-Jim 和caspase活化，因此阻斷了黑質(zhì)中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡(X. Xia等，美國國家科學(xué)院院刊 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA.) (2001)98 10433-38)。另外，在由谷氨酸興奮毒性誘導(dǎo)的缺血性中風(fēng)的動(dòng)物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNKl或JNK2的小鼠對于紅藻氨酸(谷氨酸受體激動(dòng)劑)_介導(dǎo)的發(fā)作或神經(jīng)元死亡具有抗性(D.D.Yang等，自然(Nature) (1997)389 865-70)。這些數(shù)據(jù)提示，JNK3主要負(fù)責(zé)谷氨酸興奮毒性，谷氨酸興奮毒性是缺血性病癥中的一個(gè)重要成分?？傊?，這些數(shù)據(jù)提示JNK是對于與神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)的多種CNS疾病的有吸引力的靶標(biāo)。 不受控制的細(xì)胞生長，增殖和遷移以及脫調(diào)節(jié)的血管發(fā)生導(dǎo)致惡性腫瘤形成。JNK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能不是獨(dú)自在編程性細(xì)胞死亡中起作用，持續(xù)的JNK活化導(dǎo)致APl活化最近已經(jīng)暗示促進(jìn)特定癌癥類型的細(xì)胞存活，所述癌癥如神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和BCL-ABL轉(zhuǎn)化的B 淋巴母細(xì)胞(M. Antonyak 等，癌基因(Oncogene) (2002)21 5038-46 ；P. Hess 等，自然遺傳學(xué)(Nat. Genet.) (2002)32 :201_05)。在神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的情形中，在大多數(shù)原發(fā)性腦瘤樣品中看到增強(qiáng)的JNK/AP1活性。對于轉(zhuǎn)化的B淋巴母細(xì)胞，顯示BCL-ABL激活JNK途徑，其又上調(diào)抗凋亡bcl-2基因的表達(dá)。有趣地，在難治性AML患者中看到的多藥耐藥性和過度增殖已經(jīng)與這些AML樣品中存在的持續(xù)的JNK活性因果關(guān)聯(lián)(L. Cripe等，白血病(Leukemia) (2002) 16 799-812)。白血病細(xì)胞中JNK的激活導(dǎo)致外排泵的誘導(dǎo)表達(dá)，所述外排泵如負(fù)責(zé)多藥耐藥性的mdrl和MRPl。此外，激活的JNK途徑還上調(diào)響應(yīng)于氧化應(yīng)激具有生存益處的基因，包括谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶π和Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶。急性腎衰竭(ARF)是與腎缺血或腎中毒損傷有關(guān)的腎功能的突發(fā)的和持續(xù)的下降。ARF可以由多重原因引起(包括創(chuàng)傷和膿毒病)，并且是顯著發(fā)病率和死亡率的原因。體外證據(jù)表明，JNK激活在與腎小球疾病有關(guān)的腎小球膜細(xì)胞功能改變上起決定作用，并且已經(jīng)報(bào)道了在ARF的缺血和腎中毒的動(dòng)物模型中的體內(nèi)腎JNK激活(Grande和Lopez-Novoa， 當(dāng)代藥物化學(xué)(Curr. Med. Chem.) (2008) 14 :2054_70)。JNK抑制劑已經(jīng)顯示改善腎缺血 /再灌注(Wang等，生命科學(xué)(Life Sci.) (2007)80 2067-75)和腎中毒(順鉬或抗腎小球基膜誘導(dǎo)的)模型(Francescato等，腎臟病學(xué)透析移植(^phrol. Dial. Transplant.) (2007)22 2138-48 ；Flanc等，腎國際(Kidney Intl.) (2007)72 :698_708)中的腎損傷。JNK 因此表現(xiàn)為用于治療和/或預(yù)防ARF的新治療靶。因此，JNK調(diào)節(jié)劑可用于治療各種各樣的疾病和/或病癥。本發(fā)明的一個(gè)方面提供式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是H、-OH、-OR或羥基-低級烷基，其中R是低級烷基、芐基、芳基_低級烷基或甲磺?；鵢低級烷基；R2 是-OH、-NH2, -SO2R4, -NHSO2R4, -CO2R5 或
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是-NHS02CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是2-羥基-丙-2-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是芐氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是4-羥基-哌啶-1-羰基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1是2-羥基-丙-2-基。
9.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1是芐氧基。
10.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1是3-甲磺酰基丙氧基。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是-NHSO2N(CH3)2。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自由以下化合物組成的組2-{3-[2-(4-甲磺酰甲基-環(huán)己基氨基)_嘧啶-4-基]-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基}_丙-2-醇；(4-{4-[8-(1_羥基-1-甲基-乙基)_咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]-嘧啶-2-基氨基}-環(huán)己基)-(4_羥基-哌啶-1-基)-甲酮；N-(4-{4-[8-(1-羥基-1-甲基-乙基)_咪唑并[1，2-a]吡啶_3_基]-嘧啶-2-基氨基}-環(huán)己基)-甲磺酰胺；N-(4-{4-[8-(1-羥基-1-甲基-乙基)_咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]-嘧啶-2-基氨基} _環(huán)己基)_ (N，N- 二甲基氨基)磺酰胺；(4-羥基-哌啶-1-基)-(4-{4-[8-(3_甲磺?；?丙氧基)_咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]-嘧啶-2-基氨基}_環(huán)己基)_甲酮；{4-[4-(8-芐氧基-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；N-{4-[4-(8-芐氧基-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己基}-甲磺酰胺；4-[4-(8_芐氧基-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己烷甲酸乙酯；4_[4-(8-芐氧基-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-嘧啶-2-基氨基]-環(huán)己醇； N-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)_環(huán)己基]-甲磺酰胺；和 4-(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)_環(huán)己醇。
13.用于治療炎癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含 有效量的式I化合物
14.治療受治者的炎癥的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其藥用鹽向需要其的受治者給藥
15.抑制JNK活性的方法，所述方法包括將所述JNK與有效濃度的式I化合物或其藥用鹽接觸
16.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療炎性病癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療炎性病癥。
18.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
式(I)化合物或其藥用鹽調(diào)節(jié)JNK，其中X1和X2各自同時(shí)是N或CH；X3是CH-R2或N-SO2R，其中R是低級烷基；R1是被0-3個(gè)低級烷基基團(tuán)取代的芳基或雜芳基；R2是(II)，其中R3是H、低級?；虬被?。
文檔編號C07D471/04GK102325771SQ201080008783
公開日2012年1月18日 申請日期2010年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月24日
發(fā)明者賓杜·戈雅爾, 懷利·索倫·帕爾梅, 貝恩德·布埃特爾曼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司