專利名稱：：用于治療疾病的烷氧基化合物的制作方法用于治療疾病的烷氧基化合物交叉引用本申請要求享有在2007年10月5日提交的美國臨時申請第60/977，957號、2008年2月19日提交的美國臨時申請第61/066,353號、2008年4月7日提交的美國臨時申請第61/043，127號、2008年5月8日提交的美國臨時申請第61/051，657號和2008年6月9日提交的美國臨時申請第61/060，083號的優(yōu)先權，在此將其每一個均以引用的方式將其全部內容并入本文。
背景技術：
：全世界已經(jīng)有數(shù)百萬的患者患有神經(jīng)變性疾病，例如青光眼、黃斑變性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)。由于這些疾病使得生活品質大大下降，所以在該領域的藥物的研究和開發(fā)顯得十分重要。在美國有一千萬至一千五百萬的患者深受年齡相關性黃斑變性(AMD)之苦，并且其已經(jīng)成為全球老年人致盲的主要原因。AMD影響中央視覺并引起稱作黃斑的視網(wǎng)膜的中央部位的感光細胞減少。黃斑變性可以分為兩種類型干型和濕型。干型比濕型更為常見，大約90%的年齡相關性黃斑變性(AMD)患者經(jīng)診斷為干型。該疾病的濕型和地圖狀萎縮(geographicatrophy)(其是干型AMD的末期的表型)導致最嚴重的視覺喪失。先前認為所有患有濕型AMD的患者都曾經(jīng)較長時間地患有干型AMD。AMD的確切原因至今未知。所述干型AMD可能由與色素在黃斑視網(wǎng)膜色素上皮細胞中沉積有關的黃斑組織的衰老和變薄引起的。在濕型AMD中，在視網(wǎng)膜下生長出新的血管，形成瘢痕組織，導致出血和滲出液體。位于其上的視網(wǎng)膜遭到嚴重損傷，在中央視覺上產(chǎn)生“盲”區(qū)。對于大多數(shù)的患有干型AMD的患者而言，至今還沒有有效的治療方法。由于干型AMD會逐步發(fā)展為濕型AMD，防止或者延緩干型AMD病情發(fā)展的醫(yī)療介入對患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低濕型AMD的發(fā)病率?；颊卟煊X的視力衰退或者在例行眼科檢查中由眼科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的典型特征可能為AMD的第一征兆。在黃斑的視網(wǎng)膜色素上皮細胞下的“玻璃疣(drusen)”或膜屑的形成通常是形成AMD的第一物理征兆。后期癥狀包括直線的視覺扭曲，以及在一些嚴重的病例中，在中央視覺出現(xiàn)暗區(qū)、模糊區(qū)域或者缺失視覺的區(qū)域；并且可能發(fā)生色覺變化。不同形式的與遺傳有關的黃斑變性也可以出現(xiàn)在年輕患者身上。在其它的黃斑變性中，引起該疾病的因素有遺傳性的、營養(yǎng)性的、創(chuàng)傷性的、感染性的或其它生態(tài)學因素。青光眼是用來描述引起緩慢地逐漸視野喪失的一系列疾病(通常是無癥狀的)的通稱術語。沒有癥狀可能導致青光眼直至疾病的末期才作出延遲診斷。在美國青光眼的患者估計在兩百二十萬，其中大約有120，000病例的致盲的原因可歸結于此。這種疾病在日本特別普遍，大約有四百萬報告病例。在世界的許多地方，人們不能像在美國和日本那樣便利地接受治療，因此青光眼成為全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者沒有失明，它們的視覺也通常受到嚴重的損害。青光眼的周邊視野的逐漸喪失是由視網(wǎng)膜中神經(jīng)節(jié)細胞的死亡引起的。神經(jīng)節(jié)細胞為連接眼睛和大腦的特殊投射神經(jīng)元。青光眼通常伴隨著眼內壓的升高。目前的治療包括使用降低眼內壓的藥物；然而，現(xiàn)在的降低眼內壓的療法通常不足以完全抑制病情的發(fā)展。神經(jīng)節(jié)細胞被認為是對壓力敏感并且在降低眼內壓之前可能遭受永久性的變性。人們觀察到越來越多的正常眼壓的青光眼的病例，其中，神經(jīng)節(jié)細胞在沒有觀察到眼內壓升高的情況下發(fā)生變性。目前的青光眼藥物僅僅治療眼內壓，并且對防止神經(jīng)節(jié)細胞變性或者使其逆向變性沒有效果。最近的報道提出，青光眼除了特別侵害視網(wǎng)膜神經(jīng)元外，還是一種神經(jīng)變性疾病，其類似于大腦中的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的視網(wǎng)膜神經(jīng)元起源于大腦的間腦神經(jīng)元。盡管通常錯誤地認為視網(wǎng)膜神經(jīng)元不為大腦的一部分，但是視網(wǎng)膜細胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關鍵組分，其解釋來自感光細胞的信號。阿耳茨海默氏病(AD)為老年人中最常見的癡呆類型。癡呆癥為嚴重影響人進行日?；顒幽芰Φ拇竽X紊亂。僅在美國就有四百萬的阿耳茨海默氏病患者。該疾病的特征為對記憶和其它精神功能至關重要的大腦區(qū)域中的神經(jīng)細胞的喪失。目前市售可得的藥物在一段有限的時間內能夠緩解AD癥狀，但是沒有藥物能治療該疾病或者完全停止精神功能的逐步減退。近來的研究表明在患有AD的患者中，支撐神經(jīng)元或神經(jīng)細胞的神經(jīng)膠質細胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知?；加蠥D的患者似乎具有更高的青光眼和年齡相關性黃斑變性的發(fā)病率，說明眼睛和大腦的這些神經(jīng)變性疾病可能存在相似的發(fā)病機理。(參見Giassonetal.，F(xiàn)reeRadic.Biol.Med.321264-75(2002)；Johnsonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA9911830-35(2002)；Dentchevetal.,Mol.Vis.9184-90(2003))。神經(jīng)元細胞的死亡解釋了這些疾病的病理學。不幸的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的能夠提高視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞存活率，特別是感光細胞存活率的組合物和方法非常少。因此，存在著這樣的需求確定和開發(fā)出可以用于治療和預防在發(fā)病學機制中以神經(jīng)細胞死亡作為主要或輔助因素的一系列視網(wǎng)膜疾病和紊亂的組合物。在脊椎動物的感光細胞中，光子的發(fā)光導致11-順式-亞視黃基發(fā)色團向全反式-亞視黃基的異構化作用，并從視覺視蛋白受體中解偶聯(lián)。這種光致異構化引起視蛋白的構象變化，其反過來引起稱作光轉導的生物鏈反應(Filipeketal.,Annu.Rev.Physiol.65:851_79(2003))。視色素的再生需要在總稱為類視黃醇(視覺)周期的過程中發(fā)色團重新轉化為11-順式-構象(參見，例如，McBeeetal.，Prog.Retin.EyeRes.20469-52(2001))。首先，從視蛋白中釋放出發(fā)色團，并在感光細胞中被視黃醇脫氫酶還原。產(chǎn)物全反式視黃醇在已知的視網(wǎng)膜體(retinosomes)的亞細胞結構中以不溶性脂肪酸酯的形式被捕獲在鄰近的視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)中(Imanishietal.，J.CellBiol.164373-87(2004))。在斯塔加特氏病(Allikmetsetal.，Nat.Genet.15:236_46(1997))(—種與充當翻轉酶的ABCR運輸體的變異有關的疾病)中，全反式視黃醛的積聚可以造成脂褐質色素(A2E)的形成，其對視網(wǎng)膜色素上皮細胞具有毒性并導致進行性視網(wǎng)膜變性，因而導致視覺的喪失(Mataetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:7154-59(2000)；Wengetal.，Cell98:13-23(1999))。已經(jīng)考慮用視黃醇脫氫酶13-順式-RA(異維A酸，Accutane，Roche)的抑制劑治療患者作為可能防止和減緩形成A2E并且可能具有維持正常視力的保護性作用的療法(Raduetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4742-47(2003))。13-順式-RA已經(jīng)用來通過抑制11-順式-RDH減緩11-順式-視黃醛的合成(Lawetal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.161:825_9(1989))，但是使用它也會引起嚴重的夜盲癥。其它人提出，13-順式-RA通過與RPE65(其為在眼睛中的異構化過程必需的蛋白質)結合起到防止發(fā)色團再生的作用(Gollapallietal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA10110030-35(2004))。Gollapalli等人報道，13-順式-RA阻斷了A2E的形成，并且提出這種治療可以抑制脂褐質聚積，從而延遲了在斯塔加特氏病或者年齡相關性黃斑變性(兩種疾病都與和視網(wǎng)膜色素有關的脂褐質聚積相關)中的開始喪失視覺的時間。然而，阻斷類視黃醇循環(huán)并形成未配位的視蛋白可能引起更嚴重的結果并使患者的預后變得更差(參見，例如，VanHooseretal.，J.Biol.Chem.27719173-82(2002)；Woodruffetal.，Nat.Genet.35158-164(2003))。不能形成發(fā)色團可以導致進行性視網(wǎng)膜變性并產(chǎn)生類似于利伯先天性黑矇(LCA，LeberCongenitalAmaurosis)(其是一種非常罕見的侵襲初生嬰兒的遺傳病)的表型。
發(fā)明內容在現(xiàn)有技術中存在著這樣的需求治療導致眼機能障礙的眼科疾病或紊亂(包括上述疾病或紊亂)的有效治療方法。特別的，存在著這樣的迫切的需求在不引起其它的不必要的副作用(例如進行性視網(wǎng)膜變性、類似LCA的癥狀、夜盲癥或者系統(tǒng)性維生素A缺乏)的情況下，用于治療斯塔加特氏病和年齡相關性黃斑變性(AMD)的組合物及方法。也需要在本領域內開發(fā)對于其它對視網(wǎng)膜不利的眼科疾病和紊亂的有效療法。在一個實施方式中，提供了通式(A)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體其中Z為-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4；且滿足R5不為2-(環(huán)丙基)-1_乙基或未取代的正烷基。在又一實施方式中，提供了通式㈧的化合物，其中Z為-C(R9)(R10)-C(R1)2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36與R37—起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與Riq形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R23^SO2R23XO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3、或4。在另一個實施方式中，提供了具有通式(B)結構的化合物其中Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4;R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R22中；或者R20與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。在另一個實施方式中，提供了具有通式(C)結構的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R22中；或者R20與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3、或4;以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。在另一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中η為0，并且R11和R12各自為Μ,ο在另一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。在又一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18選自氫、烷氧基或羥基中。在又一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，且R18為氫或羥基。在另一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中R11為氫，并且R12為-C(=0)R23，其中R23為烷基。在又一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地選自氫或烷基中；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中η為0;R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基；以及R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了通式(C)的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在另一個實施方式中，提供了具有通式(D)結構的化合物，其中，R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基，雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R34為氫或烷基；以及各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中η為0，并且R11和R12各自為Μ,ο在另一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。在又一實施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式⑶的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。在另一實施方式中，提供了通式(D)的化合物，其中R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；并且R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，(R33)nR17R18R3R4其中X為-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、_C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基，雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中η為0，并且R11和R12各自為Μ,ο在另一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。在另一實施方式中，提供了通式(E)的化合物，其中R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；并且R18為氫、羥基或烷氧基。在另一實施方式中，提供了通式(A)的化合物，其選自以下化合物在另外一些實施方式中，提供了具有通式(I)結構的化合物通式(I)該化合物為互變異構體或者互變異構體的混合物，或者為其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、_0R6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R1與R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-C(R9)(Rltl)-或-O-;R9和Rltl各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rltl形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基或-C(=0)R13；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明也提供了具有通式(II)、(IIa)或(IIb)中的任一結構的化合物通式(II)通式(IIa)通式(lib)其中禮、R2、R3、R4、R5、R9、R10,Rn、R12、R14、R15>R16>R17和R18如在前面和此處所限定的(參見具體實施方式部分)。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和在此公開的化合物，包括，但不限于通式(A)-(E)和(I)、(IIa)、(IIb)及其各自子結構中的任一結構的化合物。在又一實施方式中，提供了一種的化合物，當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，其抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生，IC50為大約1μM以下)，其中，所述提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周。在具體的實施方式中，當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，該化合物抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生，IC5tl為大約IOOnM以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周。在又一實施方式中，當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，該化合物抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生，IC5tl為大約IOnM以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周、一個月、二個月、四個月、六個月、八個月、十個月、一年、二年、五年或者更長時間。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其抑制導致11-順式-視黃醇產(chǎn)生的異構酶反應，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，并且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中，在給所述的受試者施用單劑量的化合物大約2小時或更長時間之后測量ED5tl值。在再一實施方式中，所述化合物為連接有烷氧基苯基的胺化合物。在又一實施方式中，所述化合物為一種非類視黃醇化合物。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和一種化合物，當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，該化合物抑制11-順式_視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為大約1μM以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周。在又一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和一種非類視黃醇化合物，該非類視黃醇化合物抑制導致11-順式-視黃醇產(chǎn)生的異構酶反應，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，以及當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的發(fā)色團量方法，該方法包括向受試者施用在此公開的化合物，該化合物包括通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)及其各自子結構中的任意一種結構的化合物。在又一實施方式中，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素。在再一實施方式中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用在此公開的化合物或藥物組合物。在再一實施方式中，眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏病黃斑營養(yǎng)不良。在又一實施方式中，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素。在再一實施方式中，該脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在再一實施方式中，所述眼科疾病或紊亂選自視網(wǎng)膜脫落、出血性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、視錐-視桿營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經(jīng)病變、炎性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或與缺血再灌注相關的視網(wǎng)膜損傷、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、遺傳視神經(jīng)病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網(wǎng)膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網(wǎng)膜紊亂、與帕金森病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與病毒感染相關的視網(wǎng)膜紊亂、與光刺激過度相關的視網(wǎng)膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網(wǎng)膜紊亂中。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與在此公開的化合物接觸，這些化合物包括通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)及其各自子結構中的任意一種結構的化合物。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與如下化合物相接觸通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)和其各自的子結構中的任意一種結構的化合物；當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，抑制11-順式_視黃醇產(chǎn)生、IC5tl為大約1μM以下的化合物，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周；或者，抑制導致11-順式-視黃醇產(chǎn)生的異構酶反應的非類視黃醇化合物，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼睛中局部缺血的方法，其包括給受試者施用包含如下化合物的藥物組合物通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)及其各自的子結構中的任意一種結構的化合物；當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生、IC5tl為大約1μM以下的化合物，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周；或者抑制導致11-順式-視黃醇產(chǎn)生的異構酶反應的非類視黃醇化合物，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，并且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在又一實施方式中，在足以抑制視桿細胞的暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而減緩眼睛中的局部缺血。在又一實施方式中，提供了一種抑制受試者眼睛的視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用通式(A)-(E)、(I)、(IIa)、(IIb)及其各自的子結構中的任意一種結構的化合物的藥物組合物。在具體的實施方式中，在足以抑制視桿細胞的暗適應的條件和時間下施用藥物組合物，從而抑制在視網(wǎng)膜中的新生血管形成。在再一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中視網(wǎng)膜細胞變性的方法，其包括使視網(wǎng)膜與包含如下化合物的藥物組合物接觸通式(A)的化合物；當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生、IC50為大約1μM以下的化合物，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周；或者抑制導致11-順式-視黃醇產(chǎn)生的異構酶反應的非類視黃醇化合物，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，并且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在又一實施方式中，在足以抑制視桿細胞的暗適應的條件和時間下施用藥物組合物，從而減緩眼睛中的局部缺血。在具體的實施方式中，提供了一種其中視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的方法。在某一實施方式中，所述視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞為感光細胞。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和具有在本文中所述的通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)及其各自的子結構中的任意一種結構的化合物。在一個實施方式中，所述眼科疾病或紊亂為視網(wǎng)膜疾病或紊亂。在具體的實施方式中，所述視網(wǎng)膜疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。在又一實施方式中，所述眼科疾病或紊亂選自視網(wǎng)膜脫落、出血性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)病變、炎性視網(wǎng)膜病、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、遺傳視神經(jīng)病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網(wǎng)膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網(wǎng)膜紊亂、與帕金森病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與病毒感染相關的視網(wǎng)膜紊亂、與光刺激過度相關的視網(wǎng)膜紊亂和與AIDS相關的視網(wǎng)膜紊亂中。在又一實施方式中，所述眼科病癥或紊亂選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或與缺血再灌注相關的視網(wǎng)膜損傷中。本發(fā)明進一步提供一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用在本文中所述的藥物組合物。在一個實施方式中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了抑制細胞中的至少一個視覺周期的反式-順式異構酶的方法，其中該方法包括使細胞與如在此所述的具有通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)中的任意一種結構的化合物接觸，從而抑制了至少一個視覺周期的反式-順式異構酶。在某一實施方式中，所述細胞為視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞。在另一實施方式中也提供了抑制受試者中的至少一個視覺周期的反式_順式異構酶的方法，該方法包括向受試者施用一種藥物組合物，該組合物包含藥學上可接受的載體和具有如在此所述的通式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)中的任一結構的化合物。在某一實施方式中，所述受試者為人或非人的動物。上述和在此所述方法的具體的實施方式中，抑制了在受試者眼睛中的脂褐質色素的積聚，并且在某些具體的實施方式中，所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在其它某些實施方式中，抑制了視網(wǎng)膜細胞的變性。在具體的實施方式中，所述視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，其中該視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞為感光細胞、無長突細胞、水平細胞、神經(jīng)節(jié)細胞或雙極細胞。在另一具體的實施方式中，所述視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞。在另一個實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和通式(A)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體其中，Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R33各自獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3或4；且滿足R5不為2_(環(huán)丙基)_1_乙基或未取代的正烷基。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其抑制導致11-順式-視黃醇產(chǎn)生的異構酶反應，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，并且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中，在給所述的受試者施用單劑量的化合物大約2小時或更長時間之后測量ED5tl值。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中，該非類視黃醇化合物為烷氧基化合物。在另一實施方式中，提供了一種包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物的藥物組合物。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種化合物，當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，其抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為大約ΙμΜ以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周。在另一實施方式中，該化合物抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為約0.ΙμΜ或更低。在另一實施方式中，該化合物抑制11-順式_視黃醇的產(chǎn)生，IC50為約0.01μM或更低。在另一實施方式中，所述抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物為一種非類視黃醇化合物。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在另一實施方式中，提供了一種調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的發(fā)色團量的方法，該方法包括向受試者施用本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在另一個實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括向受試者施用通式(F)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體(R33)n其中，Z為一個單鍵、-C(Rj)(R2)-、-C(R9)(R10)-C(Rj)(R2)-、_X_C(R31)(R32)-、_C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C1-C15烷基、碳環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了一種調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的發(fā)色團量的方法，該方法包括向受試者施用通式(F)的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者眼睛中積聚的脂褐質色素的方法。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者眼睛中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在另一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，其中所述眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。在另一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，其中所述眼科疾病或紊亂選自視網(wǎng)膜脫落、出血性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、視錐-視桿營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經(jīng)病變、炎性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或與缺血再灌注相關的視網(wǎng)膜損傷、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、遺傳視神經(jīng)病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網(wǎng)膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網(wǎng)膜紊亂、與帕金森病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與病毒感染相關的視網(wǎng)膜紊亂、與光刺激過度相關的視網(wǎng)膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網(wǎng)膜紊亂中。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的抑制11-順式_視黃醇產(chǎn)生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的抑制11-順式_視黃醇產(chǎn)生的化合物接觸。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，其包括向受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和通式(F)的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，其包括給受試者施用藥一種物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼中的局部缺血的方法，其中，在足以抑制視桿細胞的暗適應的條件和時間下施用所述藥物組合物，從而減緩眼睛中的局部缺血。在又一實施方式中，提供了一種抑制受試者眼內視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種抑制受試者眼內視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在又一實施方式中，提供了一種抑制受試者眼內視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，其中，在足以抑制視桿細胞的暗適應的條件和時間的情況下施用藥物組合物，從而抑制視網(wǎng)膜中的新生血管形成。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，其中，所述視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，其中，所述視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞為感光細胞。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括向受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和通式(F)的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一個實施方式中，提供了一種治療受試者中眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括向受試者施用通式(F)的化合物，其中，所述通式(F)的化合物選自以下化合物中在一個實施方式中，提供了一種選自以下的化合物除非文中另有清楚地說明，如在此和所附權利要求中所使用的單數(shù)形式“一種(a)”、“和”以及“該(所述)(the)”包括復數(shù)涉及對象。因此，例如，所提及的“一種試劑”包括許多這種試劑，以及所提及的“該(所述)細胞”包括所提及的一種或多種細胞(或許多細胞)和本領域的技術人員已知的等效物，等等。在本文中當將范圍用于如分子量的物理性質或者如化學式的化學性質時，在此意欲將這些范圍的所有組合和亞組合以及其中的具體實施方式都包括在內。當提及數(shù)值或數(shù)值范圍時，術語“大約”指的是，所提及的數(shù)值或數(shù)值范圍為在實驗可變性范圍內(或者在統(tǒng)計實驗誤差范圍內)的近似值，因而所述數(shù)值或數(shù)值范圍可以在所述數(shù)值或數(shù)值范圍的-15%之間變化。術語“包含”(以及相關的術語，例如“包括”或者“具有”或“含有”)并不是用來排除其它某些實施方式，例如，在此描述的物質、組合物、方法或步驟等的任意組合的實施方式，可以理解為“由所述特征組成”或“基本由所述特征組成”。以引用的方式并入在說明書中提到的所有的出版物、專利和專利申請在此都以引用的方式并入本文，其程度與將各個單獨的出版物、專利或專利申請具體地且單獨地指出將以引用的方式并入的程度是相同的。在所附權利要求書中特別說明了本發(fā)明的新穎特征。通過參考下面的闡明示例性實施方式(其中使用了本發(fā)明原理)的詳細說明及附圖，將更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點，其中，在附圖中圖1說明了在小鼠模型中實施例4的化合物(化合物4)對異構酶活性的時間依賴性抑制作用。每個治療組包括五只動物。誤差線符合標準誤差。圖2說明了在小鼠體內模型中化合物4對異構酶活性的濃度依賴性抑制作用。圖3說明了當每日施用化合物共一星期時，化合物4對異構酶活性的濃度依賴性抑制作用。圖4說明了在異構酶檢測中，實施例28的化合物(化合物28)對異構酶活性的濃度依賴性抑制作用。圖5說明了在小鼠模型中化合物28對異構酶活性的時間依賴性抑制作用。每個治療組包括四只動物。誤差線符合標準誤差。圖6說明了在小鼠體內模型中化合物28對異構酶活性的濃度依賴性抑制作用。每個治療組包括八只動物。誤差線符合標準誤差。圖7說明了在暴露于光處理(8，000勒科斯的白光持續(xù)1小時)之前用化合物4處理的小鼠(每組10只動物)視網(wǎng)膜光損傷的濃度依賴性抑制作用。誤差線符合標準誤差。圖8說明了施用了化合物4的成年BALB/c小鼠(每組4只小鼠)對b波波幅暗適應的濃度依賴性抑制作用。圖9說明了化合物4對明適應Vmax的效果。實線表示平均值以及虛線表示該參數(shù)的上限和下限(每組3只小鼠)。誤差線符合標準誤差。圖10說明了用化合物4處理三個月的小鼠(n=10；五只雄性和五只雌性)的眼內的Α2Ε含量。圖11說明了化合物4對減少老年BALB/c小鼠(10月大)中的A2E濃度的效果。具體實施例方式在此描述了連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，其抑制類視黃醇循環(huán)的異構化步驟。這些化合物和包含這些化合物的組合物可以用于抑制視網(wǎng)膜細胞的變性或提高視網(wǎng)膜細胞的存活率。因此，在此所述的化合物可用于治療眼科疾病和紊亂，包括視網(wǎng)膜疾病和紊亂，例如年齡相關性黃斑變性和斯塔加特氏病。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物在一個實施方式中，提供了一種通式(A)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體其中Z為-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連75接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4；且滿足R5不為2-(環(huán)丙基)-1_乙基或未取代的正烷基。在又一實施方式中，提供了一種通式(A)的化合物，其中Z為-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36與R37—起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；χ為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與Riq形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。在另一個實施方式中，提供了一種具有通式(B)結構的化合物其中Z為-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-或-O-C(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4;R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R22中；或者R2q與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。在另一個實施方式中，提供了一種具有通式(C)結構的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R22中；或者R2q與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4;以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。在另一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中η為0，并且R11和R12各自為氫。在另一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。在又一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、-OR19中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18選自氫、烷氧基或羥基中。在又一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，且R18為氫或羥基。在另一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中R11為氧，并且R12為-C(=0)R23，其中R23為烷基。在又一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地選自氫或烷基中；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中η為0；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基；以及R18為氫或羥基。在又一實施方式中，提供了一種通式(C)的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與Riq—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17獨立地選自C1-C13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在另一個實施方式中，提供了一種具有通式(D)結構的化合物，其中，R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基，雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R34為氫或烷基；以及各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了一種通式(D)的化合物，其中η為0，并且R11和R12各自為氫。在另一實施方式中，提供了一種通式⑶的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。在又一實施方式中，提供了一種通式(D)的化合物，其中R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了一種通式⑶的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。在另一實施方式中，提供了一種通式⑶的化合物，其中R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；并且R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了一種通式(E)的化合物，其中X為-S-、-S(=0)-、_S(=0)2_、-N(R30)-、_C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基，雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C「C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了一種通式(E)的化合物，其中η為0，并且R11和R12各自為氫。在另一實施方式中，提供了一種通式(E)的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。在又一實施方式中，提供了一種通式(E)的化合物，其中R31和R32各自獨立地為氫或C「C5烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。在又一實施方式中，提供了一種通式(E)的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。在另一實施方式中，提供了一種通式(E)的化合物，其中R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；并且R18為氫、羥基或烷氧基。在另一實施方式中，提供了一種通式(A)的化合物，其選自以下化合物在某些實施方式中，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物包含間位取代的以含氮部分封端的連接。該連接包括連接原子，該連接原子包含至少兩個碳原子，最多一個雜原子，如硫、氧或氮。這些連接原子形成線性結構的、穩(wěn)定的化學鍵的組合，其包括碳_碳單鍵、雙鍵、或三鍵，碳-氮鍵，氮-氮鍵，碳-氧鍵，碳-硫鍵等。因此，該化合物具有由通式(I)表示的結構通式(I)該化合物為互變異構體或者互變異構體的混合物，或者為其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6^NR7Rs或碳環(huán)基；或者R1與R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-C(R9)(Rltl)-或-0-;R9和Rltl各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rltl形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及R13是烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。在某些實施方式中，R11和R12各自為氫。在其它一些實施方式中，R11為氫，并且R12為_C(=0)R13，其中R13為烷基。在某些實施方式中，R3和R4各自為氫。在其它某些實施方式中，R1^R2、R9和Rltl各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR6，其中R6為氫或烷基。在另一實施方式中，禮、R2、R9和Rltl各自獨立地為氫或-OR6，其中R6為氫或烷基。在一具體實施方式中，R9和Rltl—起形成氧代基團。在某一實施方式中，R5是C5-C8烷基。在一實施方式中，R5S-C(R14)(R15)-C(R16)(R17)(R18)，且通式(I)的化合物可以以通式(II)的結構表示通式(II)該化合物為互變異構體或者互變異構體的混合物，或者為其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、_NR7R8或碳環(huán)基；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-C(R9)(Rici)-或-0-;R9和Rltl各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rltl形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R13是烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基，雜芳基或雜環(huán)基；R14和R15各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自相同或不同并且獨立地為氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基，或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基、具有至少一個氧環(huán)原子的雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基；以及R18為氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基。在具有通式(II)表示結構的化合物的某些實施方式中，R11和R12各自為氫。在其它實施方式中，R11為氫，并且R12為_C(=0)R13，其中R13為烷基。在某些實施方式中，R3>R4>R14和R15各自為氫。在某些實施方式中，X為-C(R9)(R10)-,以及R9和Rltl各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR6，其中R6為氫或烷基。在又一些實施方式中，RpRyR9和Rltl各自獨立地為氫或-OR6、其中R6為氫或烷基，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在另一具體實施方式中，X為-C(R9)(Rltl)_，且R9和Rltl—起形成氧代基團。在又一些實施方式中，R1和R2各自獨立地為氫或-OR6、其中R6為氫或烷基，R9和R10一起形成氧代基團，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在又一些實施方式中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。在其它一些實施方式中，R16和R17各自獨立地為C1-C13烷基，且R18為氫或羥基。在通式(II)化合物的某些實施方式中，X為-C(R9)(Rltl)-,并且該化合物具有通式(IIa)的結構通式(IIa)該化合物為互變異構體或者互變異構體的混合物，或者為其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R1和R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或-c(=0)R13；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和Rltl各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8或碳環(huán)基；或者R9和Rltl形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R13是烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基，雜芳基或雜環(huán)基；R14和R15各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自相同或不同并且各自獨立地為氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基，或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基、具有至少一個氧環(huán)原子的雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基；以及R18為氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基。在具有通式(IIa)表示結構的化合物的某些實施方式中，R11和R12各自為氫。在其它一些實施方式中，R11為氫，并且R12為_C(=0)R13，其中R13為烷基。在其它一些實施方式中，R3>R4>R14和R15各自為氫。在一具體實施方式中，R9和Rltl各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR6，其中R6為氫或焼基。在又一些實施方式中，R11和R12各自為氫，RpRpR9和Rltl各自獨立地為氫或-0R6、其中R6為氫或烷基，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在又一些實施方式中，R11為氫，R12為_C(=0)R13，其中R13為烷基，禮、&、19和Rltl各自獨立地為氫或-OR6、其中R6為氫或烷基，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在另一具體實施方式中，R9和Rltl—起形成氧代基團。在又一些實施方式中，R11和R12各自為氫，R1和R2各自獨立地為氫或-OR6、其中R6為氫或烷基，R9和Rltl—起形成氧代基團，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在又一些實施方式中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。本文公開的一些化合物具有如表1所示的結構。實施例編號指的是本文中描述了具有所示結構/名稱的化合物的制備的具體實施例。表1在又一些實施方式中，R11和R12各自為氫，I^RpR9和Rltl各自獨立地為氫或-OR6,其中R6為氫或烷基，R16和R17各自獨立地為氫或C1-C13烷基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在又一些實施方式中，R11為氫，R12為-C(=0)R13，其中R13為烷基，禮、&、19和Rltl各自獨立地為氫或-OR6，其中R6為氫或烷基，R16和R17各自獨立地為氫或C1-C13烷基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在另一具體實施方式中，R9和Rltl—起形成氧代基團。在又一些實施方式中，R11和R12各自為氫，R1和R2各自獨立地為氫或-OR6，其中R6為氫或烷基，R9和Rltl—起形成氧代基團，R16和R17各自獨立地為C1-C13烷基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在又一些實施方式中，R11為氫，R12為-C(=0)R13,R1和R2各自獨立地為氫或-OR6,其中R6為氫或烷基，R9和Rltl—起形成氧代基團，R16和R17各自獨立地為C1-C13烷基，且R18為氫、羥基或烷氧基。本文公開的一些化合物具有如表2所示的結構。實施例編號指的是本文中描述了具有所示結構/名稱的化合物的制備的具體實施例。表2在通式(II)化合物的某些實施方式中，X為-0-，并且該化合物具有通式(IIb)的結構通式(IIb)該化合物為互變異構體或者互變異構體的混合物，或者為其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基或碳環(huán)基；R3和R4各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R11和R12各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R13是烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基，雜芳基或雜環(huán)基；R14和R15各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R16和R17各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基、具有至少一個氧環(huán)原子的雜環(huán)基或單環(huán)雜芳基；以及R18為氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基。在具有通式(IIb)結構的化合物的某些實施方式中，R11和R12各自為氫。在其它一些實施方式中，R11為氫，并且R12為_C(=0)R13，其中R13為烷基。在其它一些實施方式中，R3>R4>R14和R15各自為氫。在某些實施方式中，R11和R12各自為氫，R1和R2各自獨立地為氫或烷基，R3、R4、R14和R15各自為氫，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在某些具體實施方式中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。本文公開的一些化合物具有如表3所示的結構。實施例編號指的是本文中描述了具有所示結構/名稱的化合物的制備的具體實施例。表3在某些實施方式中，R11和R12各自為氫，R1^R2,R3>R4>R14和R15各自為氫，R16和R17各自獨立地為氫或C1-C13烷基，且R18為氫、羥基或烷氧基。在某些實施方式中，R16和R17各自獨立地為C1-C13烷基，且R18為氫或羥基。本文公開的一些化合物具有如表4所示的結構。實施例編號指的是本文中描述了具有所示結構/名稱的化合物的制備的具體實施例。表4本文公開的一些化合物具有如表5所示的結構。實施例編號指的是本文中描述了具有所示結構/名稱的化合物的制備的具體實施例。表5本文公開的一些化合物具有如表7所示的結構。實施例編號指的是本文中描述了具有所示結構/名稱的化合物的制備的具體實施例。表7本文公開的一些化合物具有如表8所示的結構。實施例編號指的是本文中描述了具有所示結構/名稱的化合物的制備的具體實施例。表8在另一實施方式中，提供了一種選自如下的化合物在一個實施方式中，提供了一種選自以下的化合物定義除非另有定義，作為在說明書和所附權利要求書中所使用的以下術語具有如下指示的含義除非文中另有清楚地說明，如在此和所附權利要求書中所使用的單數(shù)形式“一種(a)”、“和(and)”以及“該(所述)(the)”包括復數(shù)涉及對象。因此，例如，所提及的”一種化合物”包括許多這種化合物，以及所提及的“該(所述)細胞”包括所提及的一種或多種細胞(或許多細胞)和本領域的技術人員已知的等效物，等等。在本文中當將范圍用于如分子量的物理性質或者如化學式的化學性質時，在此意欲將這些范圍的所有組合和亞組合以及其中的具體實施方式都包括在內。當提及數(shù)值或數(shù)值范圍時，術語“大約”指的是所提及的數(shù)值或數(shù)值范圍為在實驗可變性范圍內(或者在統(tǒng)計實驗誤差范圍內)的近似值，因而數(shù)值或數(shù)值范圍可以在所述數(shù)值或數(shù)值范圍的-15%之間變化。術語“包含”(以及相關的術語，例如“包括”或者“具有”或“含有”)并不是用來排除其它某些實施方式，例如，在此描述的物質、組合物、方法或步驟等的任意組合的實施方式，可以理解為“由所述特征組成”或“基本由所述特征組成”?！鞍被敝傅氖?NH2基團?！扒杌敝傅氖?CN基團?！跋趸敝傅氖?NO2基團。“氧基”指的是-0-基團?！把醮鶊F”指的是=0基團?！傲虼敝傅氖?S基團?！皝啺被敝傅氖?N-H基團?！半莼敝傅氖?N-NH2基團?！巴榛敝傅氖菃为氂商己蜌湓咏M成、不包含不飽和鍵并且具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團(例如，C1-C15烷基)。在某些實施方式中，烷基包含1-13個碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些實施方式中，烷基包含1-8個碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它一些實施方式中，烷基包括5-15個碳原子(例如，C5-C15烷基)。在某些實施方式中，烷基包含5-8個碳原子(例如,C5-C8烷基)。所述烷基通過單鍵連接在分子的其余部分上，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3_甲基己基、2-甲基己基等。除非在說明書中另有特別說明，烷基非必須地由如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、氰基、硝基、氧代基團、硫代、三甲基硅烷基、-0Ra、-SR\-OC(0)-R\-N(Ra)2、-C(0)R\-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)0R\-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)和-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基。“鏈烯基”指的是單獨由碳和氫原子組成、包含至少一個雙鍵并且具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團。在某些實施方式中，鏈烯基包含2-8個碳原子。在其它一些實施方式中，鏈烯基包含2-4個碳原子。該鏈烯基通過單鍵連接在分子的其余部分上，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、1_丙烯基(即，烯丙基)、1_丁烯基、1_戊烯基、1，4_戊二烯基等。除非在說明書中另有特別說明，鏈烯基基團非必須地由如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、氰基、硝基、氧代基團、硫代、三甲基硅烷基、-0Ra、-SRa、-0C(0)-Ra、-N(Ra)2,-C(0)R\-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)0R\-N(Ra)C(0)R\-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基。“炔基”指的是單獨由碳和氫原子組成、包含至少一個三鍵并且具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團。在某些實施方式中，炔基包含2-8個碳原子。在其它實一些施方式中，炔基具有2-4個碳原子。該炔基是通過單鍵連接在分子的其它部分上，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在說明書中另有特別說明，炔基非必須地被由選自如下取代基中的一種或多中所取代鹵素、氰基、硝基、氧代基團、硫代、三甲基硅烷基、-0Ra、-SR\-OC(0)-R\-N(Ra)2、-C(0)R\-C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)0R\-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)和-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基?！皝喭榛被颉皝喭榛湣敝傅氖菍⒎肿拥钠溆嗖糠诌B接到一個基團上、單獨由碳和氫組成、不包含不飽和鍵并且具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。該亞烷基鏈通過單鍵連接在分子的其它部分上并通過單鍵連接在所述基團上。將亞烷基鏈連接到分子的其余部分上的點以及將亞烷基鏈連接到所述基團上的點可以通過亞烷基鏈中的一個碳原子或通過鏈內的任意兩個碳原子。除非在說明書中另有特別說明，亞烷基鏈非必須地由如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、氰基、硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代基團、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)Ra、-C(0)ORa、-C(0)N(Ra)2,-N(Ra)C(0)ORa、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)和-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、碳環(huán)基、碳環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜方焼基?！皝嗘溝┗被颉皝嗘溝┗湣敝傅氖菍⒎肿拥钠溆嗖糠诌B接到一個基團上、單獨由碳和氫組成、包含至少一個雙鍵并具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴鏈，例如，亞乙烯基、亞丙烯基、正丁烯基等。亞鏈烯基鏈通過雙鍵或單鍵連接在分子的其余部分上，并通過雙鍵或單鍵連接到所述基團上。將亞鏈烯基鏈連接到分子的其余部分上的點以及將亞鏈烯基鏈連接到所述基團上的點可以為鏈中的一個碳原子或任意兩個碳原子。除非在說明書中另有特別說明，亞鏈烯基鏈非必須地由如下取代基中的一種或多種所取代鹵素、氰基、硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代基團、硫代、三甲基硅烷基、_0Ra、-SRa、-OC(0)-Ra、-N(Ra)2、-C(0)R\~C(0)0Ra、-C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)0Ra、-N(Ra)C(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必須地由一種或多種鹵素基團所取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，并且除非另有特別說明，上述取代基各自為未取代的?！胺蓟敝傅氖峭ㄟ^從環(huán)形碳原子中除去氫原子從芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)狀系統(tǒng)衍生的基團。芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)狀系統(tǒng)僅包含氫和6-18個碳原子的碳，其中，在環(huán)狀系統(tǒng)中至少一個環(huán)為完全不飽和的，即，其包含根據(jù)休克爾(HUckel)理論的環(huán)狀、離域的(4η+2)π-電子系統(tǒng)。芳基包括，但不限于如下基團例如，苯基、芴基和萘基。除非在說明書中另有特別說明，術語“芳基”或前綴“芳_”(例如”芳烷基”)指的是包括非必須地由獨立地選自如下基團中的一種或多種取代基所取代的芳基烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氟代烷基、氰基、硝基、非必須地取代的芳基、非必須地取代的芳烷基、非必須地取代的芳烯基、非必須地取代的芳炔基、非必須地取代的碳環(huán)基、非必須地取代的碳環(huán)烷基、非必須地取代的雜環(huán)基、非必須地取代的雜環(huán)烷基、非必須地取代的雜芳基、非必須地取代的雜芳烷基、_Rb-ORa、-Rb-OC(0)-Ra、-Rb-N(Ra)2,-Rb-C(0)Ra、-Rb-C(0)ORa、-Rb-C(0)N(Ra)2,-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-Rb-S(0)t0Ra(其中，t為1或2)以及-Rb-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1或2)，其中，各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基(非必須地由一種或多種鹵素基團取代)、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，各個Rb均獨立地為直接鍵，或者直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，以及Re為直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且其中，除非另有聲明，上述取代基各自為未取代的?！胺纪榛敝傅氖峭ㄊ?Re-芳基的基團，其中Re為如上述限定的亞烷基鏈，例如，芐基、二苯基甲基等。如上對于亞烷基鏈的描述，所述芳烷基的亞烷基鏈部分被非必須地取代。如上對于芳基的描述，所述芳烷基的芳基部分被非必須地取代?！胺枷┗敝傅氖峭ㄊ?Rd-芳基的基團，其中，Rd為如上所述的亞鏈烯基鏈。如上對于芳基的描述，所述芳烯基的芳基部分被非必須地取代。如上對于亞鏈烯基的描述，所述芳烯基的亞烯基鏈部分被非必須地取代?！胺既不敝傅氖峭ㄊ?Re-芳基的基團，其中，Re為如上所限定的亞炔基鏈。如上對于芳基的描述，所述芳炔基的芳基部分被非必須地取代。如上對于亞炔基鏈的描述，所述芳炔基的亞炔基鏈部分被非必須地取代。“碳環(huán)基”指的是單獨由碳和氫原子組成的穩(wěn)定的非芳香單環(huán)或多環(huán)烴基，其可包括含有3-15個碳原子的稠合或橋環(huán)系統(tǒng)。在某些實施方式中，碳環(huán)包括3-10個碳原子。在其它一些實施方式中，碳環(huán)基包含5-7個碳原子。碳環(huán)基通過單鍵連接在分子的其余部分上。碳環(huán)基可以是飽和的(即，僅僅包含C-C單鍵)或者是不飽和的(即，包含一個或多個雙鍵或三鍵)。完全飽和的碳環(huán)基也稱作“環(huán)烷基”。單環(huán)環(huán)烷基的實例包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。不飽和的碳環(huán)基也稱作“環(huán)烯基”。單環(huán)環(huán)烯基的實例包括，例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。多環(huán)碳環(huán)基基團包括，例如，金剛烷基、降冰片烷基(即，雙環(huán)[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、萘烷基、7，7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基等。除非在說明書中另有特別說明，術語“碳環(huán)基”指的是包括非必須地由獨立地選自如下基團中的一種或多種取代基所取代的碳環(huán)基烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氟代烷基、氧代基團、硫代、氰基、硝基、非必須地取代的芳基、非必須地取代的芳烷基、非必須地取代的芳烯基、非必須地取代的芳炔基、非必須地取代的碳環(huán)基、非必須地取代的碳環(huán)烷基、非必須地取代的雜環(huán)基、非必須地取代的雜環(huán)烷基、非必須地取代的雜芳基、非必須地取代的雜芳烷基、-Rb-0R\-Rb-SR\-Rb-OC(O)-R\-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)R\-Rb-C(O)0R\-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)0R\-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，t為1或2)、-鏟-5(0\0『(其中4為1或2)和-Rb-S(0)tN(Ra)2(其中，t為1為2)，其中，各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，各個Rb均獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，以及Re為直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且除非另有聲明，上述取代基各自為未取代的?！疤辑h(huán)烷基”指的是通式-Re-碳環(huán)基的基團，其中，Re為如上所限定的亞烷基鏈。所述亞烷基鏈和碳環(huán)基如上所定義被非必須地取代?！胞u素”指的是溴、氯、氟或碘取代基?！胺榛敝傅氖侨缟纤薅ǖ耐榛鶊F，即被一個或多個如上所限定的氟基所取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。如上對于烷基的定義，所述氟代烷基的烷基部分可以被非必須地取代?！半s環(huán)基”指的是包含2-12個碳原子和選自氮、氧和硫中的1-6個雜原子的穩(wěn)定的3至18-元非芳香環(huán)基。除非在說明書中另有特別說明，所述雜環(huán)基為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)系統(tǒng)，且其可以包括稠合或橋環(huán)系統(tǒng)。在雜環(huán)基中的雜原子可以被非必須地氧化。如果存在一個或多個氮原子，其被非必須地季胺化。所述雜環(huán)基為部分或者全部飽和的。所述雜環(huán)基可以通過環(huán)上的任意一個原子連接在分子的其余部分上。這種雜環(huán)基的實例包括，但不限于，二氧戊環(huán)基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、批咯烷基、批唑烷基、奎寧環(huán)基(quinuclidinyl)、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl、thiamorpholinyl)、1-氧-硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基。除非在說明書中另有特別說明，術語“雜環(huán)基”指的是包括非必須地被選自如下基團中的一種或多種取代基所取代的如上所限定的雜環(huán)基烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氟代烷基、氧代基團、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必須地取代的芳基、非必須地取代的芳烷基、非必須地取代的芳烯基、非必須地取代的芳炔基、非必須地取代的碳環(huán)基、非必須地取代的碳環(huán)烷基、非必須地取代的雜環(huán)基、非必須地取代的雜環(huán)烷基、非必須地取代的雜芳基、非必須地取代的雜芳烷基、-Rb-0R\-Rb-SR\-Rb-OC(O)-R\-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)R\-Rb-C(O)0R\-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，1為1或2)、-鏟-5(0\0『(其中，{為1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t為1為2)，其中，各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，Rb各自獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且Re為直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且除非另有聲明，上述取代基各自為未取代的?！癗-雜環(huán)基”或“N-連接的雜環(huán)基”指的是包含至少一個氮原子的如上所限定的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基連接到分子的其余部分上的點是通過雜環(huán)基中的氮原子。如上對于雜環(huán)基的描述，N-雜環(huán)基被非必須地取代。這些N-雜環(huán)基基團的實例包括，但不限于，1-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基?！癈-雜環(huán)基”或“C-連接的雜環(huán)基”指的是如上所限定的雜環(huán)基，其包含至少一個雜原子，并且該雜環(huán)基與分子其余部分的連接點為通過雜環(huán)基中的碳原子。如上對于雜環(huán)基的描述，C-雜環(huán)基被非必須地取代。這些C-雜環(huán)基的實例包括，但不限于2-嗎啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡唑烷基等?！半s環(huán)烷基”指的是通式-Re-雜環(huán)基的基團，其中，Re為如上所限定的亞烷基鏈。如果雜環(huán)基為含氮的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基在氮原子上非必須地連接到烷基基團上。如上對于亞烷基鏈的定義，雜環(huán)烷基的亞烷基鏈被非必須地取代。如上對于雜環(huán)基的定義，雜環(huán)烷基基團的雜環(huán)基部分被非必須地取代?！半s芳基”指的是由3-至18-元芳香環(huán)基團所衍生的基團，其包含2-17個碳原子和選自氮、氧和硫中的1-6個雜原子。如在這里使用的，雜芳基可以為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其中，環(huán)狀系統(tǒng)中的至少一個環(huán)為完全不飽和的，即，其包含根據(jù)休克爾理論的環(huán)狀、離域的(4η+2)π-電子系統(tǒng)。雜芳基包括稠合或橋環(huán)系統(tǒng)。雜芳基基團中的雜原子非必須地被氧化。如果存在一個或多個氮原子，其被非必須地季胺化。雜芳基通過環(huán)上任一原子連接到分子的其它部分上。雜芳基的實例包括，但不限于，氮雜基(azepinyl)、吖啶127基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并苯噻二唑基、苯并[b][l，4]二氧雜庚三烯、苯并[b][l，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環(huán)戊M嘧啶基、6，7-二氫-5H-環(huán)戊[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氫苯并[h]噌啉基、6，7_二氫-5H-苯并[6，7]環(huán)庚[l，2_c]噠嗪、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、氟[3,2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛[d]噠嗪基、5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5，8_亞甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉基、二氮雜萘基、1，6-二氮雜萘酮基(1，6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧氮雜基、噁唑基、氧雜環(huán)丙烷基、5，6，6a，7,8,9,10,IOa-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-IH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、5，6，7，8-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3_d]嘧啶基、6，7，8，9-四氫-5!1-環(huán)庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(S卩，噻吩基)。除非在說明書中另有特別說明，術語“雜芳基”指的是包括非必須地被選自如下基團中的一種或多種取代基所取代的如上所限定的雜芳基基團烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、氟代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、氧代基團、硫代(硫基)、氰基、硝基、非必須地取代的芳基、非必須地取代的芳烷基、非必須地取代的芳烯基、非必須地取代的芳炔基、非必須地取代的碳環(huán)基、非必須地取代的碳環(huán)烷基、非必須地取代的雜環(huán)基、非必須地取代的雜環(huán)烷基、非必須地取代的雜芳基、非必須地取代的雜芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(0)-Ra、-Rb-N(Ra)2,-Rb-C(0)Ra、-Rb-C(0)ORa、-Rb-C(0)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(0)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra、-Rb-N(Ra)S(0)tRa(其中，1為1或2)、-鏟-5(0\0『(其中，{為1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中，t為1為2)，其中，各個Ra均獨立地為氫、烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基(cycloalkylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中，各個Rb均獨立地為直接鍵或者直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，以及Re為直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈，并且除非另有聲明，上述取代基各自為未取代的?！癗-雜芳基”指的是包含至少一個氮原子的如上所限定的雜芳基基團，并且其中，雜芳基基團與分子的其余部分連接的點為通過雜芳基基團中的氮原子。如上對于雜芳基的定義，N-雜芳基基團被非必須地取代?！癈-雜芳基”指的是如上所限定的雜芳基，并且該雜芳基與分子其余部分的連接點為通過雜芳基中的碳原子。如上對于雜芳基的描述，C-雜芳基被非必須地取代?！半s芳烷基”指的是通式-Re-雜芳基基團，其中，Re為如上所限定的亞烷基鏈。如果所述雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基在氮原子處連接到烷基上。如上對于亞烷基鏈的定義，雜芳烷基基團的亞烷基鏈被非必須地取代。如上對于雜芳基基團的定義，雜芳烷基基團的雜芳基部分被非必須地取代。所述化合物或者它們藥學上可接受的鹽可以包含一個或多個非對稱中心，因而可以引起對映異構體、非對映體和其它立體異構體形式，其根據(jù)絕對立體化學可以定義為對于氨基酸的(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。當在此描述的化合物包含烯烴雙鍵或其它幾何非對稱中心時，且除非另有特別說明，化合物意欲包括E和Z幾何異構體(例如順式或反式)。同樣地，也意欲包括所有可能的異構體和它們外消旋且光學純形式，以及所有互變異構體形式?！傲Ⅲw異構體”指的是由相同的原子通過相同的鍵鍵合組成但具有不同的三維結構的化合物，它們是不可相互轉換的。因此認為各種立體異構體及其混合物包括“對映異構體”，所述對映異構體指的是分子為彼此的非重疊鏡像的兩個立體異構體?！盎プ儺悩嬻w”指的是分子上一個原子的質子轉移到相同分子的另一個原子上。在此出現(xiàn)的化合物可以以互變異構體存在。互變異構體為通過氫原子的遷移可以相互轉化的化合物，其伴隨有單鍵和相鄰雙鍵的轉化。在可能產(chǎn)生互變異構化的溶液中，將存在互變異構體的化學平衡?；プ儺悩嬻w的確切的比率依賴于多個因素，包括溫度、溶劑和PH?；プ儺悩嬻w對的一些實例包括“非必須的”或“非必須地”指的是在其后描述的活動或情況可能發(fā)生或者不會發(fā)生，以及該描述包括當活動或情況發(fā)生的情形和不發(fā)生的情形。例如，“非必須地取代的芳基”指的是芳基可能被取代或不被取代，并且該描述同時包括被取代的芳基和沒有被取代的芳基?！八帉W上可接受的鹽”同時包括酸和堿加成鹽。在此描述的任意一種連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的藥學上可接受的鹽包括任意的和所有的藥學上合適的鹽形式。在此描述的化合物的優(yōu)選藥學上可接受的鹽為藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的堿加成鹽?！八帉W上可接受的酸加成鹽”指的是保留了生物有效性和游離堿性能的那些鹽，其不為生物學上或其它方面不合需求的，并且其是用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等)形成的。也包括用有機酸(例如脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，以及包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等)形成的鹽。示例性的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。同樣可行的是氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、葡糖酸鹽和半乳糖醛酸鹽(參見，例如，BergeS.Metal.,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalScience,661-19(1997),^此將其全部內容以引用的方式并入本文)。根據(jù)本領域熟練技術人員所熟知的方法和技術，堿化合物的酸加成鹽可以通過使游離堿形式與足夠量的所需酸接觸以制備鹽?！八幚韺W上可接受的堿加成鹽”指的是保留生物有效性和游離酸性能的那些鹽，其不為生物學上或其它方面不合需要的。這些鹽是通過向游離酸中加入無機堿或有機堿制備的。藥學上可接受的堿加成鹽可以用金屬或胺來形成，例如堿金屬和堿土金屬或有機胺。源于無機堿的鹽包括，但不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁的鹽等。源于有機堿的鹽包括，但不限于下列有機堿的鹽伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括自然發(fā)生取代的胺)；環(huán)胺和堿離子交換樹脂，例如，異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二(環(huán)己基)胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、亞乙基二苯胺、N-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可堿(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。參見Bergeetal.，supra?！胺穷愐朁S醇化合物”指的是不屬于類視黃醇的任何化合物。類視黃醇指的是具有含有三甲基環(huán)己烯基環(huán)和以極性末端基團封端的多烯鏈的二萜主鏈的化合物。類視黃醇的實例包括視黃醛及衍生的亞胺/酰胼/肟、視黃醇及任意的衍生酯、視黃基胺及任意的衍生酰胺、視黃酸及任意衍生酯或酰胺。非類視黃醇化合物可以包括但非必需的內環(huán)基(例如，芳香基)。非類視黃醇化合物可以包括非必需的連接有烷氧基苯基的胺基。在這里使用的“治療”或“醫(yī)治”或“緩解”或“改善”可以互換使用。這些術語指的是包括但不限于治療效果和/或預防效果的獲得有益的或所需的結果的方法。“治療效果”指的是使正在治療的潛在紊亂的消除或改善。同樣地，治療效果是通過與潛在紊亂相關的一種或多種生理特征的消除或改善來實現(xiàn)的，從而在受試者身上觀察到病情的改善，即使受試者仍然在遭受潛在紊亂的折磨。至于預防效果，可以將所述組合物施藥給具有發(fā)展成特定疾病風險的受試者，或者施藥給顯示疾病的一種或多種生理學特征的受試者，即使還沒有對該疾病作出診斷?！八幬锴绑w”指的是在生理條件下或通過溶劑分解轉化為在此描述的生物活性化合物的化合物。因此，術語“藥物前體”指的是藥學上可接受的生物活性化合物的前體。當施用給受試者時，藥物前體可以是無活性的，但是在體內轉化為活性化合物，例如，通過水解。所述藥物前體化合物通常具有在哺乳動物體內溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(參見，例如，Bundgard，H.，DesignofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。^tHiguchi,T.等人白勺“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries，Vol.14禾口BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中均提供了藥物前體的論述，在此將其全部內容以引用的方式并入本文。術語“藥物前體”也是指包括任何共價鍵合的載體，當將這種藥物前體給哺乳動物受試者施用時，其在體內釋放活性化合物。在此所述的活性化合物的藥物前體可以如下制130備通過改性存在于活性化合物中的官能團以使得變體可以以常規(guī)操作或者在體內分裂為母體活性化合物。藥物前體包括其中將羥基、氨基或巰基連接到如下所述的任一基團上的化合物，當將活性化合物的藥物前體施用給哺乳動物受試者時，所述化合物分裂，分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。藥物前體的實例包括，但不限于活性化合物中的醇或胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的制備在這里描述的反應中所使用的化合物是從市售的化學藥品和/或從在化學文獻中描述的化合物開始，根據(jù)本領域的技術人員熟知的有機合成技術制備的?！笆惺鄣幕瘜W藥品”是從可靠的商業(yè)渠道得到的，包括AcrosOrganics(匹茲堡PA),AldrichChemical(密爾沃基WI，包括SigmaChemical和Fluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonPark英國)、AvocadoResearch(蘭開夏，英國)、BDHInc.(多倫多，加拿大)、Bionet(康瓦耳，英國)、ChemserviceInc.(WestChesterPA)、CrescentChemicalCo.(HauppaugeNY)、EastmanOrganicChemicals、EastmanKodakCompany(羅切斯特，紐約)、FisherScientificCo.(匹茲堡，PA)、FisonsChemicals(LeicestershireUK)、FrontierScientific(LoganUT)、ICNBiomedicals,Inc.(CostaMesaCA)>KeyOrganics()MK^M)^LancasterSynthesis(WindhamNH)>MaybridgeChemicalCo.Ltd.耳，英IS)、ParishChemicalCo.(OremUT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(ffaterburyCN)、Polyorganix(休斯頓，德克薩斯)、PierceChemicalCo.(羅克福德，美國伊利諾斯州)、RiedeldeHaenAG(漢諾威，德國)、SpectrumQualityProduct,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCIAmerica(波特蘭，俄勒岡州)、TransWorldChemicals,Inc.(RockvilleMD)和WakoChemicalsUSA,Inc.(RichmondVA)。通過各種參考書和數(shù)據(jù)庫確認本領域技術人員已知的方法。詳述用在本文所述的化合物的制備中的反應試劑的合成方法或給出作為參考的描述制備方法的文章的合適的參考書和專題論文包括，例如，“SyntheticOrganicChemistry”，JohnWiley&Sons，Inc.,紐約；S.R.Sandleretal.,"OrganicFunctionalGroupPreparations，，2ndEd.,AcademicPress,紐約，1983;Η·0.House,"ModernSyntheticReactions，，,2ndEd.,W.A.Benjamin,Inc.MenloPark,加利福利Μ,1972；Τ.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",2ndEd.,JohnWiley&Sons，M^,1992;J.March,"AdvancedOrganicChemistry!Reactions,MechanismsandStructure，，，4thEd.,ffiley-Interscience,紐約，1992。詳述用在本文所述的化合物的制備中的反應試劑的合成方法或給出作為參考的描述制備方法的文章的其它合適的參考書和專題論文包括，例如Fuhrhop，J.和PenzlinG."OrganicSynthesisConcepts,Methods,StartingMaterials，，，Second,RevisedandEnlargedEdition(1994)Johnffiley&SonsISBN:3-527-29074_5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,AnIntermediateText，，(1996)OxfordUniversityPress,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C.“ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations"2ndEdition(1999)ffiley-VCH,ISBN:0-471-19031_4;March,J."AdvancedOrganicChemistry!Reactions,Mechanisms,andStructure，，4thEdition(1992)JohnWiley&Sons，ISBN0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"ModernCarbonylChemistry"(2000)ffiley-VCH,ISBN3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992GuidetotheChemistryofFunctionalGroups，，(1992)InterscienceISBN0-471-93022-9；Quin,L.Detal.,"AGuidetoOrganophosphorusChemistry"(2000)ffiley-Interscience,ISBN0-471-31824-8；Solomons,Τ.W.G."OrganicChemistry"7thEdition(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471_19095-0；Stowell,J.C.,"IntermediateOrganicChemistry"2ndEdition(1993)ffiley-Interscience,ISBN0-471-57456-2；“IndustrialOrganicChemicals:StartingMaterialsandIntermediates:AnUllmann'sEncyclopedia”(1999)JohnWiley&Sons，ISBN:3-527-29645_X，8volume;"OrganicReactions，，(1942—2000)JohnWiley&Sons，55volumes；禾口"ChemistryofFunctionalGroups，，JohnWiley&Sons,73volume。具體的或類似的反應物也可以通過美國化學會的化學摘要服務(ChemicalAbstractServiceoftheAmericanChemicalSociety)提供的己知化學藥品索弓|進行確認，在大多數(shù)公共圖書館和大學圖書館中可以獲得這項服務，也可以通過在線數(shù)據(jù)庫獲得這項服務(美國化學會，華盛頓，D.C.，可以獲得更多信息)。已知的但商業(yè)目錄上沒有出售的化學藥品可以通過專門訂制化學藥品的機構制備，其中，許多標準的化學藥品訂制機構(例如，上面列出的那些)提供了專門訂制合成服務。參考P.H.Stahl&C.G.Wermuth“HandbookofPharmaceuticalSalts”，VerlagHelveticaChimicaActa，Zurich,2002來制備和選擇在這里描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的藥物鹽。在此公開的化合物可以以分步方式制備，包括酚的烷基化和構建連接胺的連接物。烷基化下面的方法A-B描述了多種烷基化的方法。更具體地，方法A說明了通過酚(A-2)的烷基化形成烷氧基中間體(A-3)。烷基化劑(A-I)包含對酚的酸式氫有反應性的(X)部分。例如，X可以為鹵素、甲磺?；?、甲苯磺?；?、三氟乙酸基等。如圖所示，烷基化過程消去了HX分子。可以使用堿以促進酚的去質子化。合適的堿通常為弱堿，如堿金屬碳酸鹽(如K2CO3)。取決于X，可使用其它試劑(例如，PPh3與DEAD結合)以促進烷基化過程。方法A的開環(huán)形成烷氧基中間體(A-5)。方法B說明了通過環(huán)氧化物(A-4)方法B側鏈形成和改件下面的方法C-P描述了側鏈形成和改性的多種方法。一般而言，適當取代的芳基衍生物(例如，烷氧基苯基)可以偶聯(lián)到一系列的側鏈上，其可以進一步被改性以提供在此公開的化合物的最終連接部分和含氮部分。方法C闡述了芳基醛或芳基酮與包含至少-應。所得的縮合中間產(chǎn)物可以進一步被還原為胺(-NH2)方法C-個α-氫的腈試劑之間的醛!R=H，Me，CF3方法D顯示了形成基于酮的連接部分的?；磻猼R'基團包含可以被進一步改性的官能團。方法D本領域的技術人員將認識到X=Br,I改性。方法E顯示了形成3-碳的側鏈連接部分的環(huán)氧試劑的開環(huán)反應。R'可被進一步方法E方法F顯示了基于Sonogashira反應的三鍵連接部分的形成。通常，鈀(0)催化劑與堿共同使用以使芳基鹵與乙炔基衍生物偶聯(lián)。如本文所述，R'可被進一步改性。炔基連接部分也可以被進一步改性，例如，通過氫化反應以提供亞烷基或亞烯基連接部分。方法F適合用于偶聯(lián)反應的鈀催化劑已為本領域的技術人員所知。例如，示例性的鈀(0)催化劑包括四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]和四(三(鄰甲苯基膦)鈀(0)、四(二甲基苯基膦)鈀(0)、四(三-對甲氧基苯基膦)鈀(0)等。應該理解的是也可以使用鈀(II)鹽，其原位產(chǎn)生鈀(0)催化劑。合適的鈀(II)鹽包括，例如，二醋酸鈀[Pd(OAc)2]、雙(三苯基膦)_二醋酸鈀等。方法G顯示了基于Heck反應的雙鍵連接部分的形成。通常，鈀(0)催化劑與堿共同使用以使芳基鹵與乙烯基衍生物偶聯(lián)。如本文所述，R'可被進一步改性。方法G方法H-P說明通過雜原子的側鏈部分的連接。方法H說明了一種側鏈前體(R'0H)，其在其中消去了水分子的的縮合反應中，通過氧原子連接到芳基衍生物上。R'包括官能團，該官能團可以進一步改性以形成本文公開的化合物的連接部分和含氮部分。方法H根據(jù)如下所闡述的方法可以進行其它或另外的改性。方法I方法0方法P反應式I闡述了制備在此公開的化合物的完整合成方法t反應式I在反應式I中，烷氧基中間體通過酚的烷基化形成。通過Sonogashira偶聯(lián)引入側鏈。將胺化合物脫保護，然后氫化炔基化合物得到目標化合物。根據(jù)本領域已知的方法，其它含氮部分還可以源自末端胺。除了上述一般性反應式和方法外，本發(fā)明也提供了其它示例性的反應方案以闡述在此公開的通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或其任一亞結構的任一化合物的制備方法。眼科疾病和紊亂的治療在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其抑制導致11-順式-視黃醇產(chǎn)生的異構酶反應，其中，所述異構酶反應發(fā)生在RPE中，并且當施藥給受試者時所述化合物具有l(wèi)mg/kg以下的ED5tl值。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中，在給所述的受試者施用單劑量的化合物大約2小時或更長時間之后測量ED5tl值。在另一實施方式中，提供了一種非類視黃醇化合物，其中，該非類視黃醇化合物為一種烷氧基化合物。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種化合物，當使用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，其抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為大約ΙμΜ以下，其中，該提取物進一步包含CRALBP，其中該化合物在室溫下在溶液中穩(wěn)定至少約一周。在另一實施方式中，該化合物抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為約0.ΙμΜ或更低。在另一實施方式中，該化合物抑制11-順式_視黃醇的產(chǎn)生，IC50為約0.01μM或更低。在另一實施方式中，所述抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物為一種非類視黃醇化合物。在另一實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在另一實施方式中，提供了一種調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的發(fā)色團量的方法，該方法包括向受試者施用本文所述的抑制11-順式_視黃醇產(chǎn)生的化合物。在另一個實施方式中，提供了一種治療受試者中眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括向受試者施用通式(F)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體其中，Z為一個單鍵、-C(R1)(R2)_、-C(R9)(Riq)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C1-C15烷基、碳環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。在另一實施方式中，提供了一種調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的發(fā)色團量的方法，該方法包括向受試者施用通式(F)的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者眼睛中積聚的脂褐質色素的方法。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者眼睛中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。在另一實施方式中，提供了一種治療受試者眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，其中所述眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。在另一實施方式中，提供了一種治療受試者眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，其中所述眼科疾病或紊亂選自視網(wǎng)膜脫落、出血性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、視錐-視桿營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經(jīng)病變、炎性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或與缺血再灌注相關的視網(wǎng)膜損傷、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、遺傳視神經(jīng)病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網(wǎng)膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網(wǎng)膜紊亂、與帕金森病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與病毒感染相關的視網(wǎng)膜紊亂、與光刺激過度相關的視網(wǎng)膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網(wǎng)膜紊亂中。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素。在又一實施方式中，提供了一種治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，如本文所述，該方法減少了受試者眼睛中積聚的脂褐質色素，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的抑制Ii-順式_視黃醇產(chǎn)生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的抑制11-順式_視黃醇產(chǎn)生的化合物接觸。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，其包括向受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和通式(F)的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，其中，在足以抑制視桿細胞的暗適應的條件和時間的情況下施用所述藥物組合物，從而減緩眼睛中的局部缺血。在又一實施方式中，提供了一種抑制受試者眼內視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種抑制受試者眼內視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制Ii-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在又一實施方式中，提供了一種抑制受試者眼內視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，其中，在足以抑制視桿細胞的暗適應的條件和時間的情況下施用所述藥物組合物，從而抑制視網(wǎng)膜中的新生血管形成。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的非類視黃醇化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與本文所述的抑制11-順式_視黃醇產(chǎn)生的化合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，其中，所述視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，其中，所述視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞為感光細胞。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和通式(F)的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的非類視黃醇化合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其包括給受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和本文所述的抑制11-順式-視黃醇產(chǎn)生的化合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基_乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了一種調節(jié)類視黃醇循環(huán)中的發(fā)色團量的方法，該方法包括向受試者施用包含通式(F)的化合物的藥物組合物。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者眼睛中積聚的脂褐質色素的方法。在又一實施方式中，提供了一種減少受試者眼睛中積聚的脂褐質色素的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與包含通式(F)的化合物的藥物組合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與包含通式(F)的化合物的藥物組合物接觸。在另一實施方式中，提供了一種抑制視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與包含通式(F)的化合物的藥物組合物接觸。在另一個實施方式中，提供了一種治療受試者中眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括向受試者施用通式(F)的化合物，其中，所述通式(F)的化合物選自以下化合物中在此詳細描述的可以用于治療眼科疾病或紊亂的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，包括具有在通式(A)-(E)、(I)、(II)、(Ila)、(lib)及其子結構中任意一個所述的結構的化合物和在此所述的具體的連接有烷氧基苯基的胺化合物，可以抑制視覺周期中的一步或多步，例如，通過抑制或阻斷視覺周期的反順異構酶(trans-cisisomerase)(也包括視覺周期的反順同分異構水解酶(trans-cisisomerohydrolase))的功能性活動。在此描述的化合物可以抑制、阻斷或者以某種方式干擾視覺周期中的異構化步驟；在具體的實施方式中，所述化合物抑制全反式視黃基酯的異構化；在某些實施方式中，全反式視黃基酯為全反式_視黃醇的脂肪酸酯，并且該化合物抑制全反式_視黃醇向11-順式_視黃醇的異構化。該化合物可能結合至異構酶上、或者以某種方式與異構酶(其在本文中和在本領域內也可稱作視黃醛異構酶或同分異構水解酶)相互作用，并抑制至少一個視覺周期內的異構酶活性。該化合物可以阻斷或抑制全反式-視黃基酯底物結合至異構酶上。另外，或此外，該化合物可能結合至異構酶的催化部位或區(qū)域，從而，抑制該酶對全反式_視黃基酯底物異構化的催化能力。基于目前的科學數(shù)據(jù)，認為至少一種催化全反式_視黃基酯的異構化的異構酶位于RPE細胞的細胞質中。如在此所述，視覺周期的各個步驟、酶、底物、中間體和產(chǎn)物還沒有被闡明(參見，例如，Moiseyevetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA10212413-18(2004)；Chenetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.471177-84(2006)；Lambetal.supra)。正如在此所述和在本領域內所知的，測定化合物對異構酶活性的影響的方法可以在體外進行(Stecheretal.，JBiolChem274:8577-85(1999)；另也可參見Golczaketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))。從動物(例如，牛、豬、人)中分離的視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)微粒體膜可以用作異構酶源。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物抑制異構酶的能力也可以通過鼠類體內異構酶測定來測試。已知強光對眼睛的短暫曝光(視色素的“光漂白”或簡單的“漂白”)會使視網(wǎng)膜中的幾乎所有的11-順式-視黃醛光致異構化。在漂白后Ii-順式-視黃醛的恢復可以用來評估在體內異構酶的活性(參見，例如，Maedaetal.，J.Neurochem85:944_956(2003)；VanHooseretal.，JBiolChem277:19173-82,2002)?？梢赃M行視網(wǎng)膜電流圖(ERG)記錄(electroretinographic(ERG)recording),如前所述(Haeseleeretal.,Nat.Neurosci.71079—87(2004)；Sugitomoetal.,J.Toxicol.Sci.22Suppl2:315-25(1997)；Keatingetal.,DocumentaOphthalmologicalOO:77-92(2000))。也可參見Deigneetal.,Science,244968-971(1989)；Gollapallietal.，BiochimBiophysActa.1651:93_101(2003)；Parishetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA9514609-13(1998)；Raduetal.,ProcNatlAcadSciUSA101:5928-33(2004))。在某些實施方式中，如本文所述的或者本領域內所公知的異構酶測試中所測定的，用于治療那些患有這里所述的任意一種眼科疾病或紊亂和/或視網(wǎng)膜疾病或紊亂的受試者或者具有患上述疾病的風險的受試者的化合物具有的IC5tl濃度(異構酶活性的50%被抑制時的化合物濃度)小于大約IyM;在其它一些實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約IOnM；在其它一些實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約50ηΜ；在其它某些實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約IOOnM；在其它某些實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約10μM；在其它一些實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約50μM；在其它某些實施方式中，測定的IC5tl濃度小于大約100μM或大約500μM；在其它實施方式中，測定的IC5tl濃度在大約1μM至10μM之間；在其它實施方式中，測定的IC5tl濃度在大約InM至IOnM之間。當給受試者施藥時，如通過抑制導致產(chǎn)生11-順式視黃醇的異構酶反應所測定的，一種或多種本發(fā)明的化合物顯示出大約5mg/kg、5mg/kg以下的ED50值。在一些實施方式中，當施藥給受試者時，本發(fā)明的化合物具有大約lmg/kg的ED5tl值。在其它一些實施方式中，當施藥給受試者時，本發(fā)明的化合物具有大約0.lmg/kg的ED5tl值?？梢栽趯⒒衔锘蚱渌幬锝M合物施藥給受試者約2小時、4小時、6小時、8小時或更長時間后測量ED5tl值。在此描述的化合物可用于治療患有眼科疾病或紊亂，特別是視網(wǎng)膜疾病或紊亂(例如年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良)的受試者。在一個實施方式中，在此描述的化合物可以抑制(即，防止、減少、減緩、消除或最小化)眼睛中脂褐質色素和脂褐質有關的和/或相關的分子的積聚。在另一實施方式中，所述化合物可以抑制(即，阻止、減少、減緩、消除或最小化)N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)在眼睛中的積聚。所述眼科疾病可能，至少部分地是由于眼睛中的脂褐質色素的積聚和/或A2E的積聚導致的。因此，在某些實施方式中，提供了一種抑制或阻止脂褐質色素和/或A2E在受試者眼睛中的積聚的方法。這些方法包括給受試者施用包含藥學上可接受的或合適的賦形劑(即，藥學上可接受的或合適的載體)和在此詳細描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的組合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子結構中的任一個所述的結構的化合物，以及在此所述的具體的連接有烷氧基苯基的胺化合物。視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞中的脂褐質色素積聚已經(jīng)證實與包括年齡相關性黃斑變性的致盲性視網(wǎng)膜疾病的進展有關(DeLaeyetal.,Retina15:399_406(1995))。脂褐質微粒為自體熒光(autofluorescent)溶酶體的殘余體(也稱作老年斑)。脂褐質的主要熒光物質為A2E(發(fā)橙色光的熒光體)，其是全反式視黃醛與磷脂酰乙醇胺(21比率)形成的帶正電的希夫堿縮合產(chǎn)物(參見，例如，Eldredetal.，Nature361=724-6(1993)；另參見Sparrow，Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4353-54(2003))。人們認為，很多不被吸收的脂褐質色素起源于感光細胞；由于RPE陷入感光細胞每天排出的膜狀碎屑中，所以在RPE中發(fā)生沉積。人們認為這種化合物的形成沒有經(jīng)過任何酶的催化，而是A2E通過自發(fā)的循環(huán)反應形成的。此外，A2E具有一旦形成就不會被酶降解的吡啶雙類視黃醇(pyridiniumbisretinoid)結構。因而，脂褐質和A2E隨著人的眼睛的老化而積聚，而且它們也在稱作斯塔加特氏病的黃斑變性幼態(tài)形式(juvenileform)和幾種其它的先天性的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良中積聚。A2E可以通過不同的機制導致視網(wǎng)膜損害。在低濃度時，A2E抑制在溶酶體中正常的蛋白水解作用(Holzetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40:737-43(1999))。在更高的充足濃度下，A2E可以起到帶正電的溶酶體洗滌劑的作用，溶解細胞膜，并可以改變溶酶體的功能，從線粒體中釋放出凋亡前體蛋白，并最終殺死RPE細胞(參見，例如，Eldredetal.,supra；Sparrowetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.402988~95(1999)；Holzetal.,supra；Finnemanetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA993842-347(2002)；Suteretal.，J.Biol.Chem.275:39625_30(2000))。A2E為光敏毒性的并且在RPE細胞中引發(fā)藍光誘導的細胞凋亡(參見，例如，Sparrowetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.431222-27(2002))。當在藍光下曝光時，形成了損害細胞大分子(包括DNA)的A2E的光氧化產(chǎn)物(例如，環(huán)氧化物)(Sparrowetal.，J.Biol.Chem.278(20)18207-13(2003))A2E自己產(chǎn)生的單線態(tài)氧與A2E反應在碳-碳雙鍵上生成環(huán)氧化物(Sparrowetal.，supra)。通過A2E的光致激發(fā)的產(chǎn)生的氧活性種導致細胞的氧化損傷，這通常會導致細胞死亡。已經(jīng)有人描述了通過抑制A2E的直接前體全反式-視黃醛的生物合成阻斷A2E形成的間接方法(參見美國專利申請公開第2003/0032078號)。然而，其中描述的方法的實用性有限，因為全反式視黃醛的產(chǎn)生是視覺周期的重要組成部分。其它描述的療法包括通過使用超氧化物歧化酶擬酶中和由氧化基團物種引起的損傷(參見，例如，美國專利申請公開第2004/0116403號)和用與帶負電的磷脂抑制視網(wǎng)膜細胞中A2E誘導的細胞色素C氧化酶(參見，例如美國專利申請公開第2003/0050283號)。在此描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以用于防止、降低、抑制或減少RPE中A2E及A2E相關的和/或衍生的分子的積聚(S卩，沉積)。不限于理論，由于RPE對保持感光細胞的完整性十分關鍵，防止、降低或抑制對RPE的損害可以抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，特別是感光細胞的變性(即，增強細胞的存活率或提高或延長細胞活力)。與A2E、A2E_相關的和/或衍生的分子特異性結合或相互作用或影響A2E的形成和積聚的化合物也可以降低、抑制、防止或減少導致視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞(包括感光細胞)損傷、死亡或神經(jīng)變性，或者以某種方式降低視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞活力的A2E、A2E-相關的和/或衍生的分子的一種或多種毒性作用。這些毒性作用包括誘導凋亡、單線態(tài)氧的自體產(chǎn)生和氧活性種的產(chǎn)生；單線態(tài)氧的自體產(chǎn)生形成引起DNA損傷的A2E-環(huán)氧化物，從而使細胞DNA損傷并導致細胞損傷；溶解細胞膜；改變溶酶體的功能；和影響凋亡前體蛋白從線粒體中的釋放。在其它一些實施方式中，在此描述的化合物可以用于治療其它眼科疾病或紊亂，例如，青光眼、視錐-視桿營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜脫落、出血性或高血壓性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)病、炎性視網(wǎng)膜病、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、先天性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、視神經(jīng)的損傷(例如物理損傷、過度曝光損傷或激光)、遺傳的視神經(jīng)病變、由于毒劑或由不良的藥物反應或維生素缺乏導致的神經(jīng)病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、與阿爾茨海默氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂；與多發(fā)性硬化癥相關的視網(wǎng)膜紊亂、與病毒性感染(巨細胞病毒或單純皰疹病毒)相關的視網(wǎng)膜紊亂、與帕金森病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與AIDS相關的視網(wǎng)膜紊亂或其它形式的進行性視網(wǎng)膜萎縮或變性。在其它具體的實施方式中，所述疾病或紊亂由機械損傷、化學或藥物引起的損傷、熱損傷、輻射損傷、光損傷、激光損傷導致。所述的主題化合物用于治療遺傳性或非遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良。這些方法也用于防止由于環(huán)境因素導致的眼部損傷，例如光引起的氧化性視網(wǎng)膜損傷、激光導致的視網(wǎng)膜損傷、“光炸彈損傷”或“光炫目”，包括但不限于近視的屈光不正(參見例如QuinnGEetal.,Nature1999；399113-114；ZadnikKetal.,Nature2000；404143-144；GwiazdaJetal.Nature2000；404144)等。在其它一些實施方式中，這里提供了使用任意一種或多種在此詳細描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物抑制視網(wǎng)膜中的新生血管形成(包括但不限于新生血管性青光眼)的方法，所述胺衍生化合物包括具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子結構中的任一個所述結構的化合物，以及在此所述的具體的連接有烷氧基苯基的胺化合物。在某些其它的實施方式中，提供了使用在此描述的化合物降低視網(wǎng)膜缺氧的方法。這些方法包括在其需要時給受試者施用包含藥學上可接受的或合適的賦形劑(即，藥學上可接受的或合適的載體)和在此詳細描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的組合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子結構中的任一個所述結構的化合物，以及在此所述的具體的連接有烷氧基苯基的胺化合物。僅僅通過解釋的方式不限于任何理論，以及如在此的進一步詳細的描述，暗適應的視桿細胞導致非常高的新陳代謝需求(即，能量消耗(ATP消耗)和氧氣消耗)。導致的缺氧可以導致和/或加劇視網(wǎng)膜變性(這種變性在視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)已經(jīng)受損傷的情況下可能惡化)，所述的視網(wǎng)膜變性包括但不限于如下病癥，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑水腫、糖尿病性黃斑病變、視網(wǎng)膜血管阻塞(其包括視網(wǎng)膜靜脈閉塞和視網(wǎng)膜動脈閉塞)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、與缺血再灌注相關的視網(wǎng)膜損傷和濕型年齡相關性黃斑變性(AMD)。此外，視網(wǎng)膜變性和缺氧可以導致新生血管形成，其反過來可能使視網(wǎng)膜變性的程度惡化?？梢允┯迷谶@里描述的調整視覺周期的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物以防止、抑制和/或延遲視桿細胞的暗適應，并且可以因而降低新陳代謝的需求，因此緩解了缺氧并抑制了新生血管形成。在這種背景下，氧是保持哺乳動物的視網(wǎng)膜功能的關鍵代謝物，并且視網(wǎng)膜缺氧可能是許多以局部缺血作為要件的視網(wǎng)膜疾病和紊亂的因素。在大部分具有二維管聯(lián)接供應給視網(wǎng)膜的哺乳動物(包括人)中，視網(wǎng)膜內部的氧合作用是通過視網(wǎng)膜內的微脈管系統(tǒng)實現(xiàn)的，與向RPE和感光細胞供氧的脈絡膜毛細管層相比，其是稀疏的。不同的維管聯(lián)結供應網(wǎng)絡穿過視網(wǎng)膜的厚度產(chǎn)生不均勻的氧張力(Cringleetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.431922-27(2002))。穿過視網(wǎng)膜層的氧的波動與不同的毛細血管密度和各種視網(wǎng)膜神經(jīng)元和神經(jīng)膠質的耗氧量差異都有關。局部的氧張力通過調節(jié)一系列包括例如血管內皮生長因子(VEGF)的血管活性物質可以顯著地影響視網(wǎng)膜及其微脈管系統(tǒng)。(參見，例如Werdichetal.,Exp.EyeRes.79623(2004)；Ardenetal.，Br.J.Ophthalmol.89:764(2005))。人們認為視桿細胞具有體內任何細胞的最高的代謝率(參見，例如，Ardenetal.，supra)。在暗適應的過程中，所述視桿細胞通過cGMP門控性鈣通道恢復了它們高細胞質鈣濃度，同時擠出鈉離子和水。與光適應(即，明適應)條件相比，鈉從細胞中的流出為ATP依賴性過程，使得在暗適應(scotopic)(S卩，暗適應(darkadapted))條件下視網(wǎng)膜神經(jīng)元消耗大約5倍多的氧。因而，在感光細胞的典型暗適應過程中，高代謝需求導致在暗適應視網(wǎng)膜中的氧濃度局部顯著降低(Ahmedetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.34516(1993))。不受限于任何理論，在患有例如，中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞(其中視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)已經(jīng)受到損傷)的疾病或紊亂的受試者的視網(wǎng)膜中，視網(wǎng)膜缺氧會進一步加劇。缺氧的加劇會增加患威脅視力的視網(wǎng)膜新生血管形成的易感性。新生血管形成是其中灌注了紅細胞的新的功能性微血管網(wǎng)絡的形成，并且是視網(wǎng)膜變性紊亂的一個特征，所述視網(wǎng)膜變性紊亂包括，但不限于，糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、濕型AMD和中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞。防止或抑制視桿細胞的暗適應，從而降低能量的消耗和氧氣的消耗(即，降低新陳代謝的需求)，可以抑制或減緩視網(wǎng)膜變性，和/或可以促進包括視桿細胞和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞的視網(wǎng)膜細胞的再生，并且可以緩解缺氧并可以抑制新生血管形成。這里描述了抑制(S卩，以生物學上或統(tǒng)計學上顯著的方式降低、防止、減緩或延緩)視網(wǎng)膜細胞(包括在此描述的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和RPE細胞)的變性和/或降低(即，以生物學上或統(tǒng)計學上顯著的方式防止或減緩、抑制、消除)視網(wǎng)膜局部缺血的方法。這里也提供了抑制(即，以生物學上或統(tǒng)計學上顯著的方式降低、防止、減緩或延緩)眼睛中，特別是視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法。這些方法包括在可以防止、抑制或延緩視網(wǎng)膜中的視桿細胞的暗適應的條件和時間下用至少一種在這里描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物與視網(wǎng)膜接觸，從而與視網(wǎng)膜細胞(包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞，例如視桿細胞和RPE細胞)接觸，所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物抑制至少一個視覺周期內的反-順異構酶(其可以包括抑制全反式_視黃基酯的異構化)。如在此的進一步詳細描述，在特別的實施方式中，與視網(wǎng)膜接觸的化合物與視網(wǎng)膜中的RPE細胞的異構酶或酶絡合物(enzymaticcomplex)相互作用，并抑制、阻斷、或者以某種方式干擾異構酶的催化活性。因此，全反式-視黃基酯的異構化被抑制或降低了。可以施用至少一種連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物(或包含至少一種化合物的組合物)給已經(jīng)發(fā)展和已經(jīng)形成為眼科疾病或紊亂的受試者，或那些具有患有眼科疾病或紊亂風險的受試者，或者顯示出例如新生血管形成或視網(wǎng)膜局部缺血紊亂或者具有顯示出這些紊亂風險的受試者。在這種背景下，視覺周期(也稱作類視黃醇循環(huán))指的是發(fā)生在眼睛的感光細胞和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞中的11-順式和全反式形式的視黃醇/視黃醛之間的一系列由酶和光介導的轉化。在脊椎動物的感光細胞中，光子引起11-順式-亞視黃基生色團向與視覺視蛋白受體配對的全反式-亞視黃基的異構化。這種光致異構化引起視蛋白的構象變化，其依次，引發(fā)稱作光轉導(phototransduction)的生物鏈反應(Filipeketal.,Annu.Rev.Physiol.65851-79(2003))0在吸收光和11_順式-視黃醛向全反式視黃醛的光致異構化之后，視覺生色團的再生是使感光細胞恢復至其暗適應狀態(tài)的關鍵步驟。視色素的再生需要將生色團返轉化為11-順式_構象(參見McBeeetal.，Prog.RetinEyeRes.20469-52(2001))。從視蛋白中釋放出發(fā)色團并在感光細胞中用視黃醇脫氫酶將其還原。在已知為視網(wǎng)膜體(retinosomes)的亞細胞結構中，產(chǎn)物全反式視黃醇以不溶性脂肪酸酯形式被捕獲在鄰近的視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)中(Imanishietal.,J.CellBiol.164373-78(2004))。在桿狀受體細胞的視覺周期中，視色素分子內的11-順式-視黃醛發(fā)色團(稱作視紫質)吸收光的光子并異構化成全反式構型，因而激活光轉導級聯(lián)過程。視紫質為一種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其是由七個通過細胞外和細胞質環(huán)相互連接的跨膜的螺旋組成的。當全反式形式的類視黃醇仍然共價地連接在色素分子上時，該色素稱作變視紫質，其存在不同的形式(例如，變視紫質I和變視紫質II)。接著所述全反式類視黃醇被水解，并且視色素為脫輔蛋白質視蛋白的形式，其在本領域內和在此也稱作脫輔基視紫質。這種全反式類視黃醇被傳輸或者陪伴離開感光細胞并穿過細胞外間隙至RPE細胞中，其中類視黃醇轉化為11-順式異構體。類視黃醇在RPE與感光細胞之間的移動被認為是通過在各種細胞類M巾白勺f月太白勺。etal.,ProgressinRetinalandEyeResearch23307-80(2004)。在存在光的條件下，視紫質在三種形式(視紫質、變視紫質和脫輔基視紫質)間不停的轉變。當大部分的視色素是以視紫質的形式(即，與11-順式視黃醛結合)時，視桿細胞為“暗適應”狀態(tài)。當視色素大部分為變視紫質形式(即，與全反式視黃醛結合)時，感光細胞的狀態(tài)稱作“光適應”，以及當視色素為脫輔基視紫質(或視蛋白)并且不再具有結合的發(fā)色團時，感光細胞的狀態(tài)稱作“視紫質缺失”。感光細胞的所述三種狀態(tài)各自具有不同的能量需求，并且消耗不同量的ATP和氧。在暗適應狀態(tài)下，視紫質對陽離子通道不具有調節(jié)的效果，所述陽離子通道開放，導致陽離子(Na+/K+和Ca2+)的流入。為了在暗狀態(tài)過程中使這些陽離子在細胞中保持適當?shù)臐舛?，感光細胞通過依賴ATP的泵(ATP-cbpendentpump)積極地向細胞外傳輸陽離子。因而維持這種“暗電流”需要大量的能量，從而導致高代謝需求。在光適應狀態(tài)下，變視紫質引起導致GMP水解的酶級聯(lián)過程，其依次，關閉了感光細胞膜中的陽離子特殊通道。在視紫質缺失狀態(tài)，發(fā)色團從變視紫質水解以形成脫輔蛋白質視蛋白(脫輔基視紫質)，其部分地調節(jié)了陽離子通道，使得視桿細胞顯示比暗適應狀態(tài)下的感光細胞減弱的電流，導致中度的代謝需求。在正常光的條件下，在暗適應狀態(tài)下的視桿細胞的發(fā)生機率較低，一般為，2%以下，并且，該細胞主要在光適應或視紫質缺失狀態(tài)，與在暗適應狀態(tài)下的細胞相比，其將總體上導致相對低的新陳代謝需求。然而，在晚上，由于不存在光適應和RPE細胞中的“暗”視覺周期的持續(xù)工作(其用Ii-順式-視黃醛補足了視桿細胞)，導致暗適應的感光細胞狀態(tài)的相對發(fā)生率顯著增加。這種視桿細胞的暗適應的轉移導致新陳代謝需求的增加(也就是，增加了ATP和氧的消耗)，最終導致視網(wǎng)膜缺氧并后續(xù)引發(fā)血管發(fā)生。因而，大多數(shù)視網(wǎng)膜的缺血性損傷發(fā)生在暗態(tài)，例如在晚上睡覺時。不限于任何理論，在“暗”的視覺周期內的醫(yī)療介入可以防止由暗適應視桿細胞中的高代謝活性引發(fā)的視網(wǎng)膜缺氧和新生血管形成。僅舉一個例子，通過施用在此描述的任意一種化合物(其為異構酶抑制劑)改變“暗”視覺周期，可以減少或耗盡視紫質(即，11-順式視黃醛結合)，從而防止或抑制視桿細胞的暗適應。依次可以降低視網(wǎng)膜代謝需求，降低視網(wǎng)膜局部缺血和新生血管形成的夜間風險，而因此抑制或減緩視網(wǎng)膜變性。在一個實施方式中，至少一種在這里描述的化合物(即，在此詳細描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子結構中的任一個所述的結構的化合物，以及在此所述的具體的連接有烷氧基苯基的胺化合物)以統(tǒng)計學上或生物學上顯著的方式例如阻止、減緩、抑制、或以某種方式減弱視覺周期異構酶的催化活性，其可以防止、抑制或延緩視桿細胞的暗適應，從而抑制(即，以統(tǒng)計學上或生物學上顯著的方式減緩、消除、防止、延緩病情發(fā)展，或者減少)眼睛視網(wǎng)膜中的視網(wǎng)膜細胞的變性(或提高視網(wǎng)膜細胞的存活率)。在另一實施方式中，所述連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以防止或抑制視桿細胞的暗適應，從而降低了局部缺血(即，以統(tǒng)計學上或生物學上以顯著的方式減少、防止、抑制、減緩局部缺血的發(fā)展)。在又一實施方式中，在此描述的任意一種連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以防止視桿細胞的暗適應，從而抑制眼睛視網(wǎng)膜中的新生血管形成。因此，這里提供了抑制視網(wǎng)膜細胞變性、抑制受試者眼睛視網(wǎng)膜中的新生血管形成和減緩受試者眼睛中的局部缺血的方法，其中，這些方法包括在足以防止、抑制或延緩視桿細胞的暗適應的條件和時間下施用至少一種這里描述的連接有烷氧基苯基的胺化合物。因而這些方法和組合物用于治療眼科疾病或紊亂，其包括但不限于糖尿病性黃斑病變、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或與缺血再灌注相關的視網(wǎng)膜損傷。這里描述的連接有烷氧基苯基胺衍生化合物(即，在此詳細描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)和其子結構中的任一個所述的結構的化合物，以及在此所述的具體的連接有烷氧基苯基的胺化合物)可以防止(即，延緩、減緩、抑制或降低)視色素發(fā)色團的恢復，這可以防止或抑制或延緩視黃醛的形成，并且可以增加視黃基酯的濃度，其擾亂了視覺周期，抑制了視紫質的再生，并且其防止、減緩、延緩或抑制了視桿細胞的暗適應。在某些實施方式中，當在所述化合物的存在下視桿細胞的暗適應被阻止時，就基本防止了暗適應，并且與在沒有藥物的情況下的視紫質缺失或光適應的細胞的數(shù)量或百分率相比，視紫質缺失或光適應的視桿細胞的數(shù)量或百分率增加。因此，在某些實施方式中，當視桿細胞的暗適應被阻止時(即，基本被阻止)，僅僅至少2%的視桿細胞為暗適應，這類似于在正常光照條件下，在暗適應狀態(tài)下的細胞的數(shù)量或百分率。在其它某些實施方式中，在施用所述藥物后，至少5-10%、10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%或60-70%的視桿細胞為暗適應。在其它一些實施方式中，所述化合物起到延遲暗適應的作用，并且與沒有該化合物存在下的視桿細胞的暗適應相比，在該化合物的存在下，視桿細胞的暗適應可以延遲30分鐘、1小時、2小時、3小時或4小時。通過對比，當施用連接有烷氧基苯基胺衍生化合物以使得該化合物在光適應的條件下有效地抑制底物的異構化時，該化合物是以使暗適應的視桿細胞的百分率為最小的方式施用的，例如，僅僅2%、5%、10%、20%或25%的視桿細胞為暗適應(參見，例如，美國專利申請公開第2006/0069078號；專利申請第PCT/US2007/002330號)。在至少一種連接有烷氧基苯基胺衍生化合物存在的視網(wǎng)膜中，至少部分地，通過防止視黃醛的形成、降低視黃醛的濃度和/或增加視黃基酯的濃度，可以抑制視桿細胞中的視紫質的再生或者降低(即，以統(tǒng)計學上或生物學上顯著的方式抑制、降低或減少)了再生的速率。為了測定視桿細胞中的視紫質再生的濃度，在使化合物與視網(wǎng)膜接觸前(即，施用藥物前)可以測定視紫質再生的濃度(其也稱作第一濃度)。在經(jīng)過使化合物與視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜中的細胞相互作用足夠長的時間后(即，在施用所述化合物之后)，可以測定視紫質再生的濃度(其可以稱作第二濃度)。與第一濃度相比，第二濃度的降低表明所述化合物抑制了視紫質的再生?？梢栽诿看问┧幒蠡蛟谌我獯问┧幒鬁y量視紫質產(chǎn)生的濃度，在整個治療方案中的進展表現(xiàn)為所述藥物抑制視紫質再生的效果。在某些實施方式中，在此所述的需要治療的受試者可能患有導致或引起視網(wǎng)膜中視桿細胞再生視紫質的能力減弱的疾病或紊亂。例如，抑制視紫質再生(降低視紫質再生的速率)可能是患有糖尿病的受試者的癥狀。除了在施用在此描述的連接有烷氧基苯基胺衍生化合物之前和之后測定糖尿病受試者的視紫質再生的濃度外，所述化合物的效果也可以通過如下比較表現(xiàn)出來比較在施用所述化合物的第一受試者(或者第一組或多個受試者)與患有糖尿病但沒有施用藥物的第二受試者(第二組或多個受試者)的視紫質再生的抑制效果。在另一實施方式中，提供了防止或抑制視網(wǎng)膜中視桿細胞(或者多種視桿細胞)的暗適應的方法，其包括在足以使藥物與視網(wǎng)膜細胞(例如RPE細胞)中的異構酶之間發(fā)生相互作用的條件和時間下，使視網(wǎng)膜接觸至少一種在此描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物(即，在此詳細描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，包括具有通式(I)、(II)、(Ha)、(IIb)和其子結構中的任一個所述的結構的化合物，以及在此所述的具體的連接有烷氧基苯基的胺化合物)?？梢詼y定在所述化合物存在下的視桿細胞中的11-順式-視黃醛的第一濃度，并與在沒有所述化合物的情況下視桿細胞中的11-順式_視黃醛的第二濃度相比較。當11-順式-視黃醛的第一濃度小于Ii-順式-視黃醛的第二濃度時表明防止或抑制了視桿細胞的暗適應。抑制視紫質的再生也可以包括與在沒有所述化合物的情況下(即，在施用藥物之前)存在于RPE細胞中的11-順式_視黃基酯的濃度相比，在化合物存在下提高了存在于RPE細胞中的11-順式-視黃基酯的濃度?？梢允褂秒p光子成像技術(two-photonimagingtechnique)觀察和分析RPE中的視網(wǎng)膜體結構，其結構被認為是用來存儲視黃基酯(參見，例如，Imanishietal.，J.CellBiol.164:373_83(2004)，Epub2004January26)?？梢栽谑┯盟龌衔镏皽y定視黃基酯的第一濃度，以及可以在第一次施藥后或隨后任意次施藥后測定視黃基酯的第二濃度，其中，與第一濃度相比，第二濃度的增加表明所述化合物抑制視紫質的再生。根據(jù)本領域常用的方法采用梯度HPLC分析視黃基酯(參見，例如，Mataetal.，Neuron36:69-80(2002)；Trevinoetal.J.Exp.Biol.208:4151_57(2005))。為了測量11-順式和全反式視黃醛，在等度HPLC(參見，例如，Trevinoetal.,supra)分析之前可以使用通過甲酸法(參見，例如，Suzukietal.,Vis.Res.281061-70(1988)；OkajimaandPepperberg,Exp.EyeRes.65:331_40(1997))或通過輕胺法(參見，例如，Groenendijketal.，Biochim.Biophys.Acta.617=430-38(1980))萃取類視黃醇。可以使用分光光度計檢測類視黃醇(參見,例如,Maedaetal.，J.Neurochem.85:944_956(2003)；VanHooseretal.，J.Biol.Chem.277:19173_82(2002))。在另外一些實施方式中，這里描述的治療眼科疾病或紊亂、抑制視網(wǎng)膜細胞變性(或提高視網(wǎng)膜細胞存活率)、抑制新生血管形成以及降低視網(wǎng)膜的局部缺血、防止或抑制視網(wǎng)膜中視桿細胞的暗適應的方法包括增加感光細胞中的脫輔基視紫質(又稱視蛋白)的濃度。視色素的總濃度接近視紫質和脫輔基視紫質的總量，并且總濃度保持恒定。因此，防止、延緩或抑制視桿細胞的暗適應可以改變脫輔基視紫質與視紫質的比率。在特別的實施方式中，與沒有施用藥物(例如，施用藥物之前)的比率相比，通過施用在這里描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物防止、延緩或抑制暗適應可以提高脫輔基視紫質濃度與視紫質濃度的比率。脫輔基視紫質與視紫質的比率的增加(即，統(tǒng)計學上或生物學上的顯著增加)表明視紫質缺失的視桿細胞的百分率或數(shù)目是增加的，以及暗適應的視桿細胞的百分率或數(shù)目是減少的。在整個治療過程中可以測定脫輔基視紫質與視紫質的比率以檢測藥物的效果。對化合物防止、延緩或抑制視桿細胞暗適應的能力的測定和表征，可以從動物模型研究中測定。可以在施用藥物之前測定視紫質的濃度和脫輔基視紫質與視紫質的比率(其可以分別稱作第一濃度或第一比率)，并接著在第一次或隨后任意次施藥后測定視紫質的濃度和脫輔基視紫質與視紫質的比率(其可以分別稱作第二濃度或第二比率)以測定或證明脫輔基視紫質的濃度大于沒有施用藥物的動物的視網(wǎng)膜中的脫輔基視紫質的濃度?？梢愿鶕?jù)本領域內常用和在這里提供的方法測定視桿細胞中的視紫質的濃度(參見，例如，Yanetal.J.Biol.Chem.279:48189_96(2004))。需要這種治療的受試者可以為人或者可以為非人的靈長類或其它動物(即，獸醫(yī)用途)，這些受試者已經(jīng)形成了眼科疾病或紊亂的癥狀或者處于發(fā)展成眼科疾病或紊亂的風險。非人的靈長類和其它動物的實例包括，但不限于農(nóng)場動物，寵物和動物園動物(例如，馬、牛(cow)、水牛(buffalo)、美洲駝、山羊、兔子、貓、狗、黑猩猩(chimpanzee)、猩猩(orangutan)、大猩猩(gorilla)、猴、象、熊、大型貓科動物等)。這里也提供了抑制(降低、減緩、防止)變性和提高視黃醛神經(jīng)細胞的存活率(或延長細胞活力)的方法，其包括給受試者施用包含藥學上可接受的載體和在這里描述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的組合物，所述胺衍生化合物包括具有通式(I)、(II)、(IIa)和(IIb)和其子結構中的任一個所述的結構的化合物，以及在此列舉的具體的連接有烷氧基苯基的胺化合物。視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞包括感光細胞、雙極細胞、水平細胞、神經(jīng)節(jié)細胞和無長突細胞。在另一實施方式中，提供了提高成熟視網(wǎng)膜細胞(例如RPE細胞和米勒細胞(MUllerglialcell))的存活率或抑制其變性的方法。在其它一些實施方式中，提供了防止或抑制受試者眼睛中的感光細胞的變性的方法。防止或抑制受試者眼睛中的感光細胞的變性的方法包括使受試者眼睛中的感光細胞功能恢復的方法。這種方法包括給受試者施用包含如在此所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物和藥學上接受的載體(例如賦形劑或輔料)的組合物。更具體而言，這些方法包括給受試者施用藥學上可接受的賦形劑和在此所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，所述化合物包括在這里所述的具有在通式(I)、(II)、(IIa)和(IIb)或其子結構中所述的任意一種結構的化合物。不限于理論，這里所述的化合物可以抑制眼睛中的類視黃醇循環(huán)(即，視覺周期)的異構化步驟和/或可以減慢類視黃醇循環(huán)的發(fā)色團的量。眼科疾病，至少部分地，是由眼睛中的脂褐質色素積聚和/或由N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)的積聚引起的。因此，在某些實施方式中，提供了抑制或防止受試者眼睛中的脂褐質色素和/或A2E的積聚的方法。這些方法包括給受試者施用包含藥學上可接受的載體和在此詳細描述的連接有烷氧基苯基的胺化合物的組合物，所述化合物包括具有在通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)和(IIb)中所述的結構或其子結構的化合物?？梢詫⑦B接有烷氧基苯基的胺化合物施用給在眼睛中含有過量的類視黃醇(例如，過量的11-順式_視黃醇或11-順式_視黃醛)、過量的在全反式_視黃醛循環(huán)中的類視黃醇廢物或中間體等的受試者。在施用這里描述的任意一種化合物的過程中或之后，可以使用在此描述的和在本領域內常用的方法測定受試者的一種或多種內源性的類視黃醇的濃度是否改變(以統(tǒng)計學上或生理學上顯著的方式增加或減少)。由蛋白質視蛋白和視黃醛(維生素A形式)組成的視紫質位于眼睛視網(wǎng)膜中的感光細胞的細胞膜中，并催化視覺中唯一的光敏感光步驟。所述11-順式_視黃醛發(fā)色團位于蛋白質的囊中，并且當吸收光時異構化成全反式視黃醛。視黃醛的異構化導致視紫質形狀的改變，這引發(fā)了一個級聯(lián)反應，該級聯(lián)反應導致由視神經(jīng)產(chǎn)生傳遞至大腦的神經(jīng)沖動。例如，在美國專利申請公開第2005/0159662號(其公開的內容在此全部以引用的方式并入)中公開了測定脊椎動物的眼睛內源性的類視黃醇濃度以及這種類視黃醇過量或不足的方法。測定受試者的內源性類視黃醇的濃度(其用于確定這種類視黃醇的濃度是否高于正常范圍)的其它方法包括，例如，通過受試者的生物樣品的類視黃醇高壓液相色譜(HPLC)分析。例如可以從受試者的生物樣品(其為血液樣品(包括血清和血漿))測定類視黃醇濃度。生物樣品也可以包括玻璃體液、房水、眼內液、視網(wǎng)膜下積液或眼淚。例如，血液樣本可從受試者獲得，而不同的類視黃醇化合物和樣本中一種或多種類視黃醇化合物的濃度可以通過正相高壓液相色譜法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，超球硅(Ultrasphere-Si)，4.6毫米X250毫米柱、流速1.4毫升/分鐘、10%乙酸乙酯/90%己烷)分離和分析。類視黃醇可以通過例如，采用二極管陣列檢測器在波長為325nm處并用惠普化學工作站A.03.03(HPChemstationΑ.03.03)軟件檢測到。過量的類視黃醇能夠被如下確定，例如，用一個正常受試者的樣本中通過比較樣品中的類視黃醇的輪廓線(即定性的，如具體化合物的識別，和定量的，例如每種具體化合物的濃度)。熟悉這些分析和技術的本領域技術人員將容易理解地是，適當?shù)膶φ諏嶒炓舶ㄔ趦取Ｕ缭诖怂褂玫?，內源性類視黃醇(如11-順式-視黃醇或11-順式-視黃醛)濃度的增加或過量，是指內源性類視黃醇濃度高于相同種群的年輕脊椎動物健康的眼睛中發(fā)現(xiàn)內源性類視黃醇的濃度。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的施用，減少或消除了對內源性類視黃醇的要求。在某些實施方式中，可以比較在給受試者施用任意一次劑量或多次劑量的連接有烷氧基苯基的胺化合物之前或之后內源性類視黃醇的濃度以測定該化合物對受試者體內的內源性類視黃醇濃度的影響。在另一實施方式中，在這里描述的治療眼科疾病或紊亂、抑制新生血管形成和減少視網(wǎng)膜的局部缺血的方法包括施用至少一種這里描述的連接有烷氧基苯基的胺化合物，因此導致代謝需求降低，其包括導致視桿細胞中ATP消耗和氧消耗的降低。如在此所述，暗適應視桿細胞的ATP和氧消耗大于光適應或視紫質缺失的視桿細胞的ATP和氧消耗；因此，與暗適應的視桿細胞(例如在施用該化合物或所述化合物接觸之前的細胞或者那些沒有暴露于所述化合物的細胞)相比，在這里所述的方法中使用所述化合物可以防止、抑制或延遲暗適應而降低視桿細胞的ATP消耗。在這里描述的可以防止或抑制視桿細胞暗適應的方法因而可以緩解視網(wǎng)膜的缺氧(即，以統(tǒng)計學或生物學上顯著的方式緩解)。例如，在開始治療之前，也就是說，在第一次施用所述化合物(或包含所述化合物的組合物，如在此所述)之前，可以測定缺氧的程度(第一程度)。在第一次施藥和/或任意的第二次或后續(xù)的施藥之后測定缺氧的程度(例如，第二程度)以檢測或表征在整個治療方案中的缺氧。與在開始施藥之前的缺氧程度相比，第二(或任意的后續(xù)的)缺氧程度的降低(緩解)表明所述化合物和治療方案防止了視桿細胞的暗適應，并可以用于治療眼科疾病和紊亂。氧的消耗、視網(wǎng)膜的氧合作用和/或視網(wǎng)膜的缺氧可以使用本領域常用的方法測定。例如，視網(wǎng)膜的氧合作用可以通過測量視網(wǎng)膜的黃素蛋白的熒光測定(參見美國專利第4，569，354號)。另一示例性的方法為視網(wǎng)膜血氧定量法，其是測量靠近視神經(jīng)盤的視網(wǎng)膜的大血管的血液的氧飽和度。這種方法可以用于確認和測定在可以探測的視網(wǎng)膜血管結構變化之前的視網(wǎng)膜缺氧的程度。生物樣品可以為從受試者或其它生物源上得到的血液樣品(由其可以制備血清和血漿)、活檢標本、體液(例如，玻璃體液、房水、眼內液、視網(wǎng)膜下液或眼淚)、組織外植體(tissueexplant)、器官培養(yǎng)物或任何其它組織或細胞制品。樣品可以進一步涉及組織或細胞制品，其中，完整形態(tài)或物理狀態(tài)已經(jīng)被如下的操作破壞，例如解剖、分離、增溶、分級分離、勻化、生物化學或化學萃取、粉碎、低壓凍干、聲裂法、或其它用于處理源自受試者或生物源的樣品的方法。所述受試者或生物源可以為人或非人的動物、原代細胞培養(yǎng)物(例如，視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物)、或培養(yǎng)細胞系，包括但不限于，可以包含染色體整合的或附加體的重組核酸序列的遺傳性的細胞系、無限增殖的或可無限增殖的細胞系、體細胞雜交細胞系、分化的或可分化的細胞系(differentiatedordifferentiatablecelllines)、變異細胞等。如在此所述，包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞、RPE細胞和米勒細胞(MUllerglialcells)的成熟視網(wǎng)膜細胞可以存在于生物樣品中或從生物樣品中分離出來。例如，可以從原代細胞培養(yǎng)物或長期細胞培養(yǎng)物中得到成熟視網(wǎng)膜細胞，或者成熟視網(wǎng)膜細胞可以存在于從受試者(人或非人的動物)得到的生物樣品中或從其中分離出來。視網(wǎng)膜細胞視網(wǎng)膜是神經(jīng)組織纖薄層，位于眼睛中的玻璃體和脈絡膜之間。在視網(wǎng)膜中主要界標是視網(wǎng)膜中央凹、黃斑和視神經(jīng)盤。視網(wǎng)膜在后極區(qū)附近是最厚的，并在周邊附近變薄。黃斑位于視網(wǎng)膜后部，包含視網(wǎng)膜中央凹和小凹。小凹包含視錐細胞密度最大的區(qū)域，因此它具有視網(wǎng)膜上最敏銳的視覺。小凹包含在視網(wǎng)膜中央凹內，視網(wǎng)膜中央凹是在黃斑內。視網(wǎng)膜的周邊部分增加了視野。周邊視網(wǎng)膜沿眼睛睫狀體向前方延伸，且分為四個區(qū)近周邊(最后部)、中周邊、遠周邊、和鋸齒緣(最前部)。鋸齒緣指的是視網(wǎng)膜的末端。在本領域中所理解的和在此處所使用的術語神經(jīng)元(或神經(jīng)細胞)表示從神經(jīng)上皮細胞前體中產(chǎn)生的細胞。成熟的神經(jīng)元(即完全分化的細胞)顯示幾項具體的抗原標記。按功能可將神經(jīng)元分為四組(1)傳入神經(jīng)元(或感覺神經(jīng)元)，其傳送信息到大腦用以意識知覺和運動協(xié)調部分；(2)運動神經(jīng)元，其將指令傳遞到肌肉和腺體；(3)中間神經(jīng)元，其負責局部環(huán)路；和(4)投射中間神經(jīng)元，其將信息從大腦的一個區(qū)域傳遞到另一個區(qū)域，因此具有長的軸突。中間神經(jīng)元處理大腦的具體子區(qū)域內的信息，并具有相對較短的軸突。一個神經(jīng)元一般有四個規(guī)定的區(qū)域細胞體(胞體)；軸突；樹突；和突觸前末梢。樹突主要負責從其它神經(jīng)細胞傳入信息。軸突負載著從細胞體發(fā)起的到其它神經(jīng)元或效應器官的電信號。在突觸前末梢，神經(jīng)元傳送信息到另一個細胞(突觸后細胞)，其可能是另一個神經(jīng)元、肌肉細胞或分泌細胞。視網(wǎng)膜是由幾種類型的神經(jīng)細胞組成。如本文所述，可用此方法在體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的類型包括感光細胞、神經(jīng)節(jié)細胞、和中間神經(jīng)元，如，雙極細胞，水平細胞和無長突細胞。感光細胞是專門感光的神經(jīng)細胞，包括兩大類，視桿細胞和視錐細胞。視桿細胞涉及暗適應或弱光下的視覺，而光適應或亮光下的視覺是由視錐細胞引起的。導致失明的許多神經(jīng)變性疾病(例如AMD)會影響感光細胞。從它們的細胞體延伸，感光細胞形態(tài)上有兩個不同的區(qū)域，內節(jié)和外節(jié)。外節(jié)在感光細胞細胞體最遠端，包含將入射光能量轉換成電脈沖(光轉導)的圓盤狀結構。外節(jié)由非常細小和脆弱的纖毛附到內節(jié)。外節(jié)的大小和形狀在桿狀和錐狀之間變化并且由在視網(wǎng)膜中的位置所決定。參見Hogan，“Retina"inHistologyoftheHumanEye:anAtlasandTextBook(Hoganetal.(eds)。WBSaunders；Philadelphia,PA(1971))；EyeandOrbit,8thEd.,Bronetal.，(ChapmanandHall，1997)0神經(jīng)節(jié)細胞是將信息從視網(wǎng)膜中間神經(jīng)元(包括水平細胞、雙極細胞、無長突細胞)傳遞到大腦的輸出神經(jīng)元。雙極細胞根據(jù)其形態(tài)命名，并從感光細胞接受輸入，與無長突細胞連接，并將輸出呈放射狀地發(fā)送到神經(jīng)節(jié)細胞。無長突細胞具有平行于視網(wǎng)膜平面的突起，并典型的抑制向神經(jīng)節(jié)細胞的輸出。無長突細胞常常再細分為神經(jīng)遞質或神經(jīng)調質或肽(如鈣網(wǎng)膜蛋白和鈣結合蛋白)，并彼此相互作用、與雙極細胞互相作用，并與感光細胞相互作用。雙極細胞是視網(wǎng)膜中間神經(jīng)元，其根據(jù)形態(tài)命名；雙極細胞從感光細胞接受輸入信號，并將輸入信號發(fā)送到神經(jīng)節(jié)細胞。水平細胞調制和轉化從大量感光細胞得到的視覺信息，并水平整合(而雙極細胞通過視網(wǎng)膜呈放射狀傳遞信息)。其它可能在本文所述視網(wǎng)膜培養(yǎng)細胞中出現(xiàn)的視網(wǎng)膜細胞包括膠質細胞，如米勒膠質細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)。膠質細胞包圍著細胞體和軸突。膠質細胞不攜帶電脈沖而有助于大腦正常功能的保持。米勒膠質細胞，其為視網(wǎng)膜內膠質細胞的主要類型，其提供對視網(wǎng)膜結構的支持，并與視網(wǎng)膜代謝相關(例如，有助于離子濃度的調節(jié)、神經(jīng)遞質的降解及一些代謝物的排除(例如，參見Kljavinetal.，J.Neurosci.11:2985(1991))。米勒纖維(也稱為視網(wǎng)膜支持纖維)是視網(wǎng)膜的支持神經(jīng)膠質細胞，其貫穿視網(wǎng)膜的厚度，從內界膜到視桿細胞和視錐細胞基，在此它們形成一行復合連接體。視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞構成視網(wǎng)膜的最外層，其通過布魯赫膜(脈絡膜基底膜)從富集血管的脈絡膜分離。視網(wǎng)膜色素上皮細胞是一類吞噬上皮細胞，具有一些類似巨噬細胞的功能，其直接處在視網(wǎng)膜感光細胞下方。視網(wǎng)膜色素上皮細胞的背面緊密并列于視桿細胞的端部，而從視桿細胞外節(jié)脫落的圓盤狀結構被視網(wǎng)膜色素上皮細胞消化和吸收。類似的過程發(fā)生在視椎體的圓盤狀結構中。視網(wǎng)膜色素上皮細胞還產(chǎn)生、儲存和運輸幫助感光細胞正常功能和生存的多種要素。視網(wǎng)膜色素上皮細胞的另一項功能是回收維生素A，因為它在被稱為視覺循環(huán)的光適應與暗適應的過程中，在感光細胞和視網(wǎng)膜色素上皮之間移動。本文所述的是示例性體外長期細胞培養(yǎng)體系，并促使和促進培養(yǎng)成熟視網(wǎng)膜細胞(包括視網(wǎng)膜神經(jīng)元)在培養(yǎng)基中存活至少2-4周、超過2個月、或達到6個月。細胞培養(yǎng)體系可用于識別和標記連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，該化合物用于在本文所述的治療和/或預防眼科疾病或紊亂，或防止或抑制脂褐質和/或A2E在眼中積聚的方法。視網(wǎng)膜細胞從非胚胎組織、非致瘤性組織中分離，且沒有受到任何方法(如轉化或與致癌病毒感染)而使其無限生長分化。細胞培養(yǎng)體系包括所有主要的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞類型(感光細胞、雙極細胞、水平細胞、無長突細胞和神經(jīng)節(jié)細胞)，也可能包括其它成熟視網(wǎng)膜細胞，如視網(wǎng)膜色素上皮細胞和米勒膠質細胞。例如，血液樣本可從受試者獲得，而不同的類視黃醇化合物和樣本中一種或多種類視黃醇化合物的濃度可以通過正相高壓液相色譜法(HPLC)(例如，用HP1100HPLC和Beckman，超球硅(Ultrasphere-Si)，4.6毫米X250毫米柱、流速1.4毫升/分鐘、10%乙酸乙酯/90%己烷)分離和分析。類視黃醇可以通過例如，采用二極管陣列檢測器在波長為325nm處并用惠普化學工作站A.03.03(HPChemstationΑ.03.03)軟件檢測到。過量的類視黃醇能夠被如下確定，例如，通過比較一個正常受試者的樣本中類視黃醇的輪廓線(即定性的，如具體化合物的識別，和定量的，例如每種具體化合物的濃度)。熟悉這些分析和技術的本領域技術人員將容易理解地是，適當?shù)膶φ找舶ㄔ趦?。正如在此所使用的，內源性類視黃醇(如11-順式-視黃醇或11-順式-視黃醛)的濃度的增加或過量，是指內源性類視黃醇的濃度高于相同種群的年輕脊椎動物健康的眼睛中發(fā)現(xiàn)的內源性類視黃醇的濃度。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的施用，減少或消除了對內源性類視黃醇的要求。確定化合物療效的體內及體外方法在一個實施方式中，其提供了一種使用在此所述的化合物加強或延長視網(wǎng)膜細胞的存活率(包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的存活率和視網(wǎng)膜色素上皮細胞的存活率)的方法。在此還提供了使用在此所述的的化合物抑制或防止視網(wǎng)膜細胞變性的方法，所述視網(wǎng)膜細胞變性包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞(如，感光細胞、無長突細胞、水平細胞、雙極細胞和神經(jīng)節(jié)細胞)，和其它成熟的視網(wǎng)膜細胞，如視網(wǎng)膜色素上皮細胞和米勒膠質細胞。這些方法包括在某些實施方式中，施用在此所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物。這種化合物用于增強視網(wǎng)膜細胞的存活率，包括感光細胞存活率和視網(wǎng)膜色素上皮細胞的存活率，抑制或延緩視網(wǎng)膜細胞變性，從而提高視網(wǎng)膜細胞活力，如本文所述這可能導致延緩或停止眼科疾病或紊亂或視網(wǎng)膜損傷的發(fā)展。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物對視網(wǎng)膜細胞存活率(和/或視網(wǎng)膜細胞變性)的效果可由細胞培養(yǎng)模型、動物模型和本文所描述的和本領域技術人員使用的其它方161法確定。這些方法檢驗的非限制性例子包括如下文獻中所述的方法=Oglivie等人，Exp.Neurol.161675-856(2000)；美國專利第6，406，840號；W001/81551；W098/12303；美國專利申請第2002/0009713號；W000/40699；美國專利第6，117，675號；美國專利第5，736，516號；W099/29279；W001/83714；W001/42784；美國專利第6，183，735號；美國專利第6，090，624號；W001/09327；美國專利第5，641，750號；美國專利申請公開第2004/0147019號；美國專利申請公開第2005/0059148號?？梢杂糜谥委熝劭萍膊』蛭蓙y(包括視網(wǎng)膜疾病或紊亂)的在此所述的化合物可以抑制、阻止、減緩或者以某種程度干擾視覺周期(在此和在本領域中又稱類視黃醇周期)中的一步或多步。不希望受限于任何特定的理論，連接有烷氧基苯基的胺衍生物可以抑制或阻止視覺周期中的異構化步驟，例如，通過抑制或阻止視覺周期的反順異構酶的功能性活動。在此所述的化合物可以間接或直接地抑制全反式視黃醇向11-順式視黃醇轉化。該化合物可以結合至異構酶上、或者以某種方式與異構酶相互作用，并抑制至少一種視網(wǎng)膜細胞中的異構酶。在此所述的任意一種化合物也可以直接或間接地抑制或降低視覺周期中涉及的異構酶的活性。該化合物可以阻止或抑制異構酶結合至一種或多種底物上，包括但不限于全反式視黃基酯底物或全反式視黃醇?？蛇x地，或此外，該化合物可以結合至異構酶的催化部位或區(qū)域，從而抑制酶對至少一種底物的異構化的催化能力?；诳茖W數(shù)據(jù)，認為在視覺周期中，至少一種催化底物的異構化的異構酶位于RPE細胞的細胞質中。如在此所述，視覺周期的各個步驟、酶、底物、中間體和產(chǎn)物還沒有被闡明。然而，已經(jīng)在RPE細胞中細胞質與細胞膜邊界處發(fā)現(xiàn)的稱作RPE65的多肽被假定具有異構酶活性(在本領域中也稱作具有異構水解酶活性)(參見，例如，Moiseyevetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA10212413-18(2004)；Chenetal.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:1177_84(2006))，本領域的其它技術人員認為RPE65主要起到全_反式-視黃基酯陪伴分子的作用(參見，例如，Lambetal.supra)0在此將描述示例性方法，并且本領域技術人員將在本文所述的任一化合物的存在下確定視覺循環(huán)的異構酶的酶活性濃度。減少異構酶活性的化合物可用于治療眼科疾病或紊亂。因此，在此提供了檢測異構酶活性抑制作用的方法，該方法包括使包含異構酶的生物樣本與在此所述的連接由烷氧基苯基的胺衍生化合物接觸(即混合、結合或以某種方式使所述化合物和異構酶相互作用)，然后確定異構酶的酶活性濃度。本領域技術人員將意識到，作為對比，可確定在沒有化合物存在下或在已知不會改變異構酶的酶活性的化合物存在下異構酶的活性濃度，并與在所述化合物存在下的活性濃度相比較。該化合物存在下異構酶活性濃度相比該化合物不存在下異構酶活性濃度的降低表明，該化合物可用于治療眼科疾病或紊亂，如年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏癥。該化合物存在下異構酶活性濃度相比該化合物不存在下異構酶活性濃度的降低表明，該化合物也可用于本文所述的方法以用于抑制或預防暗適應、抑制形成新血管和緩解缺氧，從而用于治療眼科疾病或紊亂，例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷。本文所述的連接有烷氧基苯基的胺化合物通過抑制視紫質的再生而抑制或阻止視視桿細胞的暗適應的能力可由體外測試和/或動物模型體內實驗確定。舉例來說，抑制再生可在一個化學誘發(fā)糖尿病條件的小鼠模型中或在糖尿病小鼠模型中確定(參見，如，Phippsetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.473187-94(2006)；Ramseyetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47=5116-24(2006))測定(如，用分光光度分析)在施用試劑前動物視網(wǎng)膜中視紫質的濃度(第一濃度)并與施用試劑后測定的動物視網(wǎng)膜中視紫質的濃度(第二濃度)相比較。與第一濃度視紫質相比第二濃度視紫質的減少表明，該試劑抑制了視紫質的再生。本領域技術人員可以容易地確定和實施用以確定視紫質的再生是否以統(tǒng)計學意義上或生物學意義上的方式被抑制而設計的適當?shù)膶Ρ群脱芯?。確定或表征本文所述的任何一種化合物對哺乳動物(包括人)的暗適應和視桿細胞視紫質再生的作用的方法和技術，可以根據(jù)本文所描述和本領域中實踐的步驟來完成。例如，在黑暗中光照(即光致褪色)后的視覺刺激對時間的檢測可在化合物第一劑量給藥前和第一劑量和/或隨后的任何劑量給藥后一段時間確定。第二種確定視視桿細胞暗適應的防止或抑制的方法包括了至少一個、至少兩個、至少三個或更多個的視網(wǎng)膜電圖組成部分(electroretinogramcomponent)的波幅測量，其中包括例如，a波和b波。參見，例如，Lamb等，supra；Asi等，DocumentaOphthalmologica79125-39(1992)。通過本文所述的連接有烷氧基苯基的胺化合物抑制視紫質再生包括減少發(fā)色團(在PRE細胞中產(chǎn)生并存在的11-順式-視黃醛)的濃度，因而減少了感光細胞中存在的11-順式視黃醛的濃度。因此，當使該化合物接觸適當條件下的視網(wǎng)膜，且以足夠的時間阻止視視桿細胞暗適應和抑制視視桿細胞中視紫質的再生的時候，該化合物引起視視桿細胞中11-順式-視黃醛濃度的減少(即，統(tǒng)計學意義或生物學意義上的減少)。也就是說，相比化合物第一劑量和/或隨后的任何劑量給藥后的感光細胞中11-順式_視黃醛的濃度，施用該化合物前視視桿細胞中11-順式-視黃醛濃度是較高的。可在施用該化合物前，測定11-順式視黃醛的第一濃度，在第一劑量或隨后的任何劑量施用該化合物后測定11-順式視黃醛的第二濃度以監(jiān)測該化合物的效果。與第一濃度相比第二濃度的減少表明，該化合物抑制了視紫質的再生，從而抑制或阻止視視桿細胞的暗適應。確定或表征連接有烷氧基苯基的胺化合物減少視網(wǎng)膜缺氧的能力的示例方法包括測試視網(wǎng)膜的氧合作用，例如，通過磁共振成像(MRI)，以量度氧氣壓力的變化(參見，例如，Luanetal.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47320-28(2006))在本領域內還具有并且可以常規(guī)實施的方法，其用于測定或表征在此描述的化合物抑制視網(wǎng)膜細胞變性的能力(見，例如，ffenzeletal.,Prog.Retin.EyeRes.24:275_306(2005))。動物模型可以用來表征和確定可用于治療視網(wǎng)膜疾病和紊亂的化合物。Ambati等人已經(jīng)描述了一種最近開發(fā)的可用于評估視網(wǎng)膜黃斑變性的治療的動物模型(Nat.Med.91390-97(2003)；Epub20030ct19)。該動物模型是僅有的極少數(shù)目前可利用的示例動物模型之一，所述的動物模型用以評價用于治療(包括預防)視網(wǎng)膜疾病或紊亂的進程或發(fā)展的化合物或任何分子。編碼ATP結合暗盒轉運體(ATP-bingdingcassettetransporter)的ABCR基因位于感光細胞外節(jié)的圓盤狀結構邊緣的動物模型可用于評估化合物的反應。ABCR基因的突變與Stargardt疾病相關，而ABCR雜合體的突變與AMD相關。因此，已產(chǎn)生的ABCR功能部分或全部喪失的動物可被用來表征本文所述的連接有烷氧基苯基的胺化合物。(參見，例如，Mataetal.，Invest.Ophthalmol.Sci.421685-90(2001)；Wengetal.，Cell98:13_23(1999)；Mataetal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:7154_49(2000)；US2003/0032078；美國專利第6，713，300號)。其它動物模型包括使用突變體EL0VL4轉基因小鼠以測定視紫質的積聚、電生理學和感光體的變性，或者預防或抑制其積聚或變性(參見，例如，Karanetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:4164-69(2005))。如Luan等所描述，本文所述的任意一種化合物的效果可以在糖尿病性視網(wǎng)膜病的動物模型中測定，或可以在正常的動物模型中測定，在所述動物模型中，該動物已在本文所述的任意一種化合物存在和不存在時進行光適應或暗適應。另一測定試劑減少視網(wǎng)膜缺氧能力的示例方法通過沉積羥基探針測量視網(wǎng)膜缺氧(參見，例如，deGooyeretal.(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:5553_60(2006)))。這種技術也可在使用RhcT/Rho-敲除小鼠的動物模型(參見deGooyer等，supra)中進行，其中至少一種本文所述的化合物施用于至少一中化合物存在和不存在的動物組中，或可在正常的、野生型動物中進行，其中至少一種本文所述的化合物施用于至少一種化合物存在和不存在的動物組。其它動物模型包括測定感光細胞功能的模型，如測量電子視網(wǎng)膜成像(ERG)振蕩電位的大鼠模型(參見，例如，Liu等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:5447_52(2006)；Akula等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.48:4351_59(2007)；Liu等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.472639-47(2006)；Dembinska等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.43:2481_90(2002)；Penn等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.353429~35(1994)；Hancock等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.451002-1008(2004))。正如在此所述和在本領域內所知，可以在體外進行測定化合物對異構酶活性的效果的方法(Stecheretal.,JBiolChem274:8577_85(1999)；另也可參見Golczaketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))。從動物(例如，牛、豬、人)分離的視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)微粒體膜可以用作異構酶源。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物抑制異構酶的能力也可以通過鼠類體內異構酶測定來測試。已知強光對眼睛的短暫曝光(視色素的“光漂白”或簡單的“漂白”)會使視網(wǎng)膜中的幾乎所有的11-順式-視黃醛光致異構化。在漂白后11-順式-視黃醛的恢復可以用來評估在體內異構酶的活性(參見，例如，Maedaetal.，J.Neurochem85:944_956(2003)；VanHooseretal.，JBiolChem27719173-82，2002)?？梢赃M行如前述的視網(wǎng)膜電流圖(ERG)記錄(electroretinographic(ERG)recording)(Haeseleeretal.,Nat.Neurosci.71079-87(2004)；Sugitomoetal.,J.Toxicol.Sci.22Suppl2315-25(1997)；Keatingetal.,DocumentaOphthalmologica100:77—92(2000))。iii"SJIDeigneetal.,Science,244968-971(1989)；Gollapallietal.,BiochimBiophysActa.165193-101(2003)；Parishetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA9514609-13(1998)；Raduetal.,ProcNatlAcadSciUSA101:5928_33(2004))。細胞培養(yǎng)方法，對于本文所述的化合物對于視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞存活的效果的測定也是有用的。示例細胞培養(yǎng)模型描述在本文中并在美國專利申請公開第US2005-0059148號和美國專利申請公開第US2004-0147019號(將它們的全部內容以引用方式并入本文)中詳細描述，其用于測定本文所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物增強或延長神經(jīng)細胞(特別是視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞)存活的能力以及抑制、預防、減緩或者阻礙眼或視網(wǎng)膜或其視網(wǎng)膜細胞或視網(wǎng)膜色素上皮細胞的變性的能力，并確定哪些化合物對于治療眼科疾病和紊亂有益。細胞培養(yǎng)模型包括成熟視網(wǎng)膜細胞的長期或擴展培養(yǎng)，該成熟視網(wǎng)膜細胞包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞(例如，感光細胞、無長突細胞、神經(jīng)節(jié)細胞、水平細胞和雙極細胞)。細胞培養(yǎng)體系和生產(chǎn)細胞培養(yǎng)體系的方法提供感光細胞的擴展培養(yǎng)。細胞培養(yǎng)體系還可以包括視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞和米勒膠質細胞。視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系還可以包括細胞應激物。細胞應激物的存在或應用以對觀察到的視網(wǎng)膜疾病或紊亂的病理研究有益的方式，在體外侵染成熟的視網(wǎng)膜細胞(包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞)。細胞培養(yǎng)模型提供了體外神經(jīng)細胞培養(yǎng)體系，該系統(tǒng)將有助于對連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的鑒定和生物測試，該化合物通常適用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病或紊亂，且特別是治療眼部和腦部的變性疾病。在應激物的存在下，經(jīng)過一段較長的時間，能夠在源自包括視網(wǎng)膜神經(jīng)元的成熟視網(wǎng)膜組織的體外培養(yǎng)細胞中維持初始存活的能力，使得能夠測試細胞與細胞的相互作用、選擇和分析刺激神經(jīng)的化合物和材料，使用用于體外中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和眼科試驗的對照細胞培養(yǎng)體系，和分析對源自一致的視網(wǎng)膜細胞種群中的單個細胞的影響。細胞培養(yǎng)體系和視網(wǎng)膜細胞應激模型包括培養(yǎng)的成熟視網(wǎng)膜細胞，視網(wǎng)膜神經(jīng)元和視網(wǎng)膜細胞應激物，其可用于篩選和表征連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，該化合物能夠誘使或刺激已被疾病破壞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)組織的再生。細胞培養(yǎng)體系提供了成熟視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)基，它是成熟視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和非視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的混合物。細胞培養(yǎng)體系包括所有主要的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞類型(感光細胞、雙極細胞、水平細胞、無長突細胞和神經(jīng)節(jié)細胞)，也可以包括其它成熟視網(wǎng)膜細胞，如視網(wǎng)膜色素上皮細胞和米勒膠質細胞。通過把這些不同類型的細胞植入體外細胞培養(yǎng)體系，體系基本上類似于一個“人造器官”，這更近似于視網(wǎng)膜的體內自然狀態(tài)。對一種或多種從視網(wǎng)膜組織和組織培養(yǎng)中分離(獲得)的成熟視網(wǎng)膜細胞類型的活力可維持較長的時間，例如，從2個星期到6個月。視網(wǎng)膜細胞的活力可能根據(jù)本文所述的和所屬
技術領域：
公知的方法測定。類似于常規(guī)神經(jīng)細胞，視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞在體內并沒有進行積極的細胞分裂，因此視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的細胞分裂不一定是活力的指標。細胞培養(yǎng)體系的優(yōu)勢是能夠長時間的培養(yǎng)無長突細胞、感光細胞以及相關的神經(jīng)節(jié)投射神經(jīng)元和其它成熟視網(wǎng)膜細胞，從而提供一個機會以確定本文所述的為治療視網(wǎng)膜疾病的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的有效性。視網(wǎng)膜細胞或視網(wǎng)膜組織的生物源可以是哺乳動物(如人類、非人類靈長類動物、有蹄類動物、嚙齒目動物、犬科動物、豬、牛或其它類型哺乳動物)、鳥類或其它屬可以使用源自分娩后非人類的靈長類動物、分娩后豬或分娩后雞的包括視網(wǎng)膜神經(jīng)元的視網(wǎng)膜細胞，但是任何成體或分娩后視網(wǎng)膜組織可以適用于此視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系中。在某些情況下，細胞培養(yǎng)體系可提供相當長期的視網(wǎng)膜細胞存活，而不包括從非視網(wǎng)膜組織得到或分離或提純的細胞。這種細胞培養(yǎng)體系包括單獨從眼睛的視網(wǎng)膜分離出的細胞從而基本上不含源自從視網(wǎng)膜中分離出來的眼睛其它部分或區(qū)域的各種細胞類型，如睫狀體、虹膜、脈絡膜和玻璃體。其它細胞培養(yǎng)方法包括添加非視網(wǎng)膜細胞，如睫狀體細胞和/或干細胞(可以是也可以不是視網(wǎng)膜干細胞)和/或其它純化神經(jīng)膠質細胞。本文所述的體外視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系可作為生理學的視網(wǎng)膜模型，其可用于表征視網(wǎng)膜的生理學方面。這個生理學視網(wǎng)膜模型也可用作更廣泛的常規(guī)神經(jīng)生物學模型。細胞應激物可以包括在模型細胞培養(yǎng)體系中。本文所述的細胞應激物是視網(wǎng)膜細胞應激物，其不利地影響活力或減少細胞培育體系中一種或多種不同類型的視網(wǎng)膜細胞的活力(包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞類型)。所屬領域的技術人員會很容易明白和理解，與在適當?shù)膶φ占毎w系(如，在本文所述的無細胞應激物的細胞培養(yǎng)體系)培養(yǎng)的視網(wǎng)膜細胞相比。作為本文所述的呈現(xiàn)出降低的活力的視網(wǎng)膜細胞意味著視網(wǎng)膜細胞在細胞培養(yǎng)體系中存活的時間減少或降低(減少壽命)和/或視網(wǎng)膜細胞呈現(xiàn)出下降、抑制，或對生物或生化功能的不利影響(如代謝減少或異常；細胞凋亡開始；等等)。視網(wǎng)膜細胞活力的減少可能是由以下現(xiàn)象所指示細胞死亡；細胞結構或形態(tài)的改變或變化；細胞凋亡的誘導和/或進程；視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞神經(jīng)變性疾病(或神經(jīng)細胞損傷)的開始、增強和/或加速。此處將詳細地描述測定細胞活力的方法和技術，而且這些方法和技術是本領域技術人員所熟悉的。這些測定細胞活力的方法和技術可用于監(jiān)測細胞培養(yǎng)體系中視網(wǎng)膜細胞的健康和狀態(tài)，且用于測定本文所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的改變(優(yōu)選增加、延長、加強、改善)視網(wǎng)膜細胞或視網(wǎng)膜色素上皮細胞活力或視網(wǎng)膜細胞存活的能力。細胞培養(yǎng)體系中細胞應激物的添加可用于測定連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的除去、抑制、消除或減輕應激物影響的能力。視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系可以包括細胞應激物，所述細胞應激物是化學的(例如，A2E，香煙煙霧濃縮物)；生物的(例如，毒素暴露；β-淀粉樣蛋白；脂多糖)或非化學的，如物理應激物、環(huán)境應激物或機械力(例如，增加壓力或曝光)(參見，例如，US2005-0059148)。視網(wǎng)膜細胞應激物模型體系還可以包括細胞應激物，例如但不限于，可以作為疾病或紊亂的風險因子的應激物或可能有助于使疾病或紊亂發(fā)展或進展的應激物，其包括但不限于，不同波長和強度的光；Α2Ε；暴露于香煙煙霧冷凝物；氧化應激(如，過氧化氫、硝普鹽、Zn++或Fe++的存在或接觸有關的應激)；增加壓力(例如，大氣壓力或靜水壓力)、谷氨酸或谷氨酸激動劑(例如，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基_3_羥基_5_甲基異惡唑-4-丙酸酯(AMPA)；紅藻氨酸；使君子氨酸；鵝膏蕈氨酸；喹啉酸，天門冬氨酸酯；反式-1-氨基環(huán)戊基-1，3-二羧酸酯(ACPD))；氨基酸(例如，天門冬氨酸、L-半胱氨酸;β-N-甲基胺基-L-丙氨酸)；重金屬(如鉛)；各種毒素(例如線粒體毒素(如，丙二酸酯，3_硝基丙酸；魚藤酮、氰化物)；ΜΡΤΡ(1-甲基-4-苯基_1，2，3，6，-四氫吡啶)，其代謝為活性毒性代謝產(chǎn)物MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶))；6-羥基多巴胺；α-突觸核蛋白；蛋白激酶C激活劑(如佛波醇豆蔻酸乙酸酯)；生物氨基刺激物(例如，甲基苯丙胺，MDMA(3-4亞甲基二氧基甲基苯丙胺))；或一種或多種應激物的組合?？捎玫囊暰W(wǎng)膜細胞應激物包括模仿那些影響本文所述的任何一種或多種成熟視網(wǎng)膜細胞的神經(jīng)變性疾病的應激物。慢性疾病模型特別重要，因為大多數(shù)神經(jīng)變性疾病是慢性的。通過利用這一體外細胞培養(yǎng)體系，在長期疾病的發(fā)展過程中最早發(fā)生的事件可能會因為長時間的細胞分析而被發(fā)現(xiàn)。視網(wǎng)膜細胞應激物可以改變(即以統(tǒng)計學意義上方式的增加或減少)的視網(wǎng)膜細胞的活力，如通過改變視網(wǎng)膜細胞(包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和視網(wǎng)膜色素上皮細胞)的存活率，或通過改變視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和/或視網(wǎng)膜色素上皮細胞的神經(jīng)變性病變。優(yōu)選地，視網(wǎng)膜細胞應激物不利的影響視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞或視網(wǎng)膜色素上皮細胞，以使視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞或視網(wǎng)膜色素上皮細胞存活率下降或受到不利影響(即在應激物的存在下細胞存活的時間減少)或細胞的神經(jīng)變性病變(或神經(jīng)細胞損傷)增加或加強。應激物在視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)基中可能只影響單一的視網(wǎng)膜細胞類型，或者應激物可能影響兩種、三種、四種或更多不同的細胞類型。例如，應激物可以改變感光細胞的活力和存活率而不影響其它所有主要的細胞類型(如神經(jīng)節(jié)細胞、無長突細胞、水平細胞、雙極細胞、視網(wǎng)膜色素上皮和米勒膠質細胞)。應激物可縮短視網(wǎng)膜細胞(在體內或體外)的存活時間，提高視網(wǎng)膜細胞的神經(jīng)變性病變的速度或程度，或以一些其它方式不利地影響視網(wǎng)膜細胞的活力、形態(tài)、成熟或壽命。在細胞培養(yǎng)體系中細胞應激物對視網(wǎng)膜細胞活力的影響(在連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物存在和不存在時)可由一種或多種不同的視網(wǎng)膜細胞類型測定。細胞活力的測定可包括在視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系制備后，在一段連續(xù)的時間間隔或一個特定時間點評價視網(wǎng)膜細胞的結構和/或功能。一種或多種不同類型的視網(wǎng)膜細胞或一種或多種不同類型的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的活力或長期存活可以在觀察到形態(tài)或結構的變化之前根據(jù)一種或多種指示減少活力的生化或生物參數(shù)而測定，例如的細胞凋亡或代謝功能下降。當在本文所述的條件下將應激物添加到細胞培養(yǎng)基中以維持長期的細胞培養(yǎng)時，化學、生物或物理細胞應激物可減少細胞培養(yǎng)體系中存在的一種或多種類型的視網(wǎng)膜細胞的活力。或者，可以調節(jié)一種或多種培養(yǎng)條件，以使應激物對視網(wǎng)膜細胞的作用可以被更容易地觀察到。例如，細胞暴露于特定的細胞應激物時細胞培養(yǎng)基中胎牛血清的濃度或百分比可能會減少或消除(參見，例如，US2005-0059148)?；蛘撸诤刑囟舛妊宓慕橘|中培養(yǎng)以養(yǎng)護細胞的視網(wǎng)膜細胞可突然暴露在不包含任何的血清濃度的介質。視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)基可持續(xù)暴露于細胞應激物一段時間，該時間取決于一種或多種在視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系中的視網(wǎng)膜細胞類型的活力的減少。這些細胞從視網(wǎng)膜組織分離后會暴露于立即接觸到視網(wǎng)膜細胞面上的細胞應激物?；蛘?，視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物可在培養(yǎng)物建立或其后的任何時間以后暴露于應激物。當兩種或更多種的細胞應激物包含在視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系內時，在視網(wǎng)膜細胞體系培養(yǎng)時可同時且以同樣長度的時間，或者分別以同樣長度的時間或以不同長度的時間在不同時間點，將各個應激物添加到細胞培養(yǎng)體系中。連接有烷氧基苯基的胺化合物可在視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物暴露于細胞應激物之前添加，可和細胞應激物同時添加，或者可在視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物暴露于應激物之后添加。感光細胞可通過使用專門與感光細胞特定的蛋白質結合的抗體確定，如視蛋白、外周蛋白等。通過使用圓盤狀神經(jīng)元標記，細胞培養(yǎng)基中的感光細胞也可由免疫細胞化學示蹤細胞的子集的形態(tài)學而確定，或增強活力培養(yǎng)基的圖像對比度而由形態(tài)學確定。外段作為感光細胞的部分可由形態(tài)學被發(fā)現(xiàn)。包括感光細胞的視網(wǎng)膜細胞也可以通過功能分析被檢測。例如，電生理學方法和技術可用于測試感光細胞對光的反應。感光細胞在對光的分級反應上顯示出特別的動力學。鈣敏感的染料也可用于檢測含有活性感光細胞的培養(yǎng)基對光的分級反應。為分析應激誘導化合物或潛在神經(jīng)療法，視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)基可以被處理用以免疫細胞化學，并且通過使用顯微照相和成像技術感光細胞和/或其它視網(wǎng)膜細胞可由手動或由計算機軟件計數(shù)。在本領域中已知的其它免疫測定(如ELISA，體外)也可用于識別和表征本文所述的細胞培養(yǎng)模型體系的視網(wǎng)膜細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞。視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)應激模型也可以用于直接和間接的由所關心的生物活性試劑起作用的藥理學試劑識別，如本文所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物。例如，生物活性試劑在一種或多種視網(wǎng)膜細胞應激物的存在下加入到細胞培養(yǎng)體系中可通過加強或減少其它細胞類型的存活率的方式刺激一種細胞類型。細胞/細胞的相互作用和細胞/細胞外部件的相互作用可能在理解疾病和藥物作用機制上是重要的。例如，一種神經(jīng)細胞類型可以分泌影響其它類型的神經(jīng)細胞的生長或存活的營養(yǎng)因素(參見，例如，W099/29279)。在另一實施方式，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物植入包括本文所述的視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)應激模型體系的篩分分析物中，以確定化合物是否和/或在何種濃度或程度上增加多個視網(wǎng)膜細胞的活力(即以統(tǒng)計學意義或生物學意義的方式的增加)。本領域的技術人員會很容易明白和理解，與在適當?shù)膶φ占毎w系(例如，本文所述的不存在該化合物的細胞培養(yǎng)體系)中培養(yǎng)的視網(wǎng)膜細胞相比，本文所述的視網(wǎng)膜細胞顯示出活力的增加意味著在細胞培養(yǎng)體系中視網(wǎng)膜細胞存活的時間增加(增加壽命)和/或視網(wǎng)膜細胞維持生物或生化功能(正常的新陳代謝和細胞器官的功能、細胞凋亡的缺乏，等等)。視網(wǎng)膜細胞活力的增加可能由如下現(xiàn)象指示細胞死亡的推遲或者已死亡或正在死亡的細胞數(shù)量的減少；結構和/或形態(tài)的維持；細胞凋亡的缺乏或推遲啟動；延遲、抑制、放慢進展和/或消除視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的神經(jīng)變性病變；或推遲或消除或阻止神經(jīng)細胞損傷的影響。確定的視網(wǎng)膜細胞活力的方法和技術以及由此視網(wǎng)膜細胞是否展示出增加的活力在此更詳細的描述，且對于本領域的技術人員是已知的。在某些實施方式中，提供了確定連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物是否提高了感光細胞的存活率的方法。一種方法包括將本文所述的連接有烷氧基苯基的胺化合物在一定條件下接觸視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系，并持續(xù)一定時間足以允許視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞和化合物相互作用。增強的存活率(存活時間的延長)的測量可根據(jù)本文所述的和本領域已知的方法，包括檢測視紫質的表達。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物提高視網(wǎng)膜細胞活力和/或加強、促進、或延長細胞的存活率(即延長包括視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的視網(wǎng)膜細胞生存的時間)；和/或損害、抑制或妨礙由本文所述的應激直接或間接導致的退化的能力，可由本領域技術人員已知多種方法中的任何一種來確定。例如，在化合物存在和不存在的情況下細胞形態(tài)的變化可通過視覺檢查確定，如通過光學顯微鏡、共聚焦顯微鏡或本領域已知的其它顯微鏡方法確定。例如，細胞的存活率也可以通過生存的和/或非生存的細胞計數(shù)確定。免疫化學或免疫組織化學技術(如固定細胞染色或流式細胞計數(shù))可用于鑒別和評價細胞骨架結構(例如，通過使用特別針對細胞骨架蛋白(如膠質纖維酸性蛋白、纖維粘連蛋白、肌動蛋白、波形蛋白、微管蛋白等)的抗體)或評價本文所述的細胞標記物的表達。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物對細胞的完整性、形態(tài)和/或存活率的影響也可通過測定神經(jīng)細胞多肽的磷酸化狀態(tài)來確定，神經(jīng)細胞多肽例如，細胞骨架多肽(參見，例如，Sharmaetal.,J.Biol.Chem.274:9600-06(1999)；Lietal.，J.Neurosci.20:6055_62(2000))。細胞存活率或細胞死亡也可根據(jù)本文所述的和本領域已知測量細胞凋亡的方法(例如，膜聯(lián)蛋白V結合、DNA片段化測驗、半胱天冬酶活化、標記分析，如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)等)確定。在脊椎動物的眼睛，例如，哺乳動物的眼睛中，A2E的形成是一個光依賴過程且其積聚導致在眼睛中產(chǎn)生一些不利影響。這包括視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)膜的脫穩(wěn)定化，細胞為藍光損傷的敏化和磷脂的受損劣化。被分子氧(環(huán)氧乙烷)氧化的A2E的產(chǎn)物(和A2E相關的分子)顯示出了在培養(yǎng)的視網(wǎng)膜色素上皮細胞中誘導DNA的損傷。所有這些因素導致視敏度度逐漸下降，并最終失明。如果在視覺過程中減少視黃醛的形成是可能的，那么這種減少將導致眼睛中A2E的量的減少。不被理論所限制的，降低A2E的積聚可能會減少或168延遲視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜的退化過程，因此可以減緩或防止在干性AMD和斯塔加特氏病中的視力喪失。在另一實施方式中，提供了治療和/或預防變性疾病和紊亂(包括本文所述的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性疾病和眼科疾病，以及視網(wǎng)膜疾病和紊亂)的方法。需要接受這種治療的受試者可以是人類或非人類靈長類動物或其它動物，這些受試者已經(jīng)顯現(xiàn)視網(wǎng)膜變性疾病的癥狀，或有發(fā)展成視網(wǎng)膜變性疾病的風險。本文所描述的方法提供了通過向受試者施用包含藥學上可接受的載體和連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物(即，具有通式(I)、(II)、(IIa)和(IIb)和其子結構中的任意一種結構的化合物)的組合物來治療(包括防止或預防)眼科疾病或紊亂。如本文所述，提供了一種方法，該方法提高神經(jīng)細胞(如包括感光細胞存活的視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞)和/或通過施用本文所述的包含連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的藥物組合物來抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞變性的方法。在連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物存在下一種或多種視網(wǎng)膜細胞類型的增強的存活率(或延長或增長存活)表明，該化合物可以是治療變性疾病的有效試劑，尤其是視網(wǎng)膜疾病或紊亂，并包括視網(wǎng)膜神經(jīng)變性疾病或紊亂。細胞存活率和增強的細胞存活率可以根據(jù)本文所述的和本領域技術人員已知的方法確定，包括活力測試和檢測視網(wǎng)膜細胞標記蛋白的表達測試。為了確定感光細胞增強的存活率，可以檢測視蛋白，例如，包括由視桿表達的視紫質蛋白。在另一實施方式，受試者由于斯塔加特氏病或斯塔加特氏黃斑變性而被治療。在與ABCA4(也稱為ABCR)轉運體突變有關的斯塔加特氏病中，全反式視黃醛的積聚已經(jīng)被認為是脂褐質色素A2E的形成的原因，這是對視網(wǎng)膜細胞有毒性的，且導致視網(wǎng)膜變性而因此失明。在另一個實施方式中，受試者由于年齡相關性黃斑變性(AMD)而被治療。在不同實施方式中，年齡相關性黃斑變性可為干型或濕型。在年齡相關性黃斑變性中，當疾病晚期的并發(fā)癥導致新的血管在黃斑下生長或黃斑萎縮時，通常發(fā)生失明。不被任何特定的理論所限制，全反式視黃醛的積聚已經(jīng)被認為是脂褐質色素N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺(A2E)和A2E相關的分子形成的原因，這是對視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜細胞有毒性的，且導致視網(wǎng)膜變性而最終失明。用本文所述的化合物和方法進行處置、治療、預防、改善癥狀，或減緩、抑制或停止發(fā)展的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性疾病或紊亂，是一種導致或以視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞損失為特征的疾病或紊亂，它造成了視力損害。這樣的疾病或紊亂包括但不限于年齡相關性黃斑變性(包括干型和濕型黃斑變性)和斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。本文所述的年齡相關性黃斑變性述及的是一種影響黃斑區(qū)(視網(wǎng)膜中央?yún)^(qū)域)且導致中央視力下降和失明的疾病。年齡相關性黃斑變性通常發(fā)生在55歲以上年齡的患者身上。年齡相關性黃斑變性的病因可能既包括環(huán)境影響也包括遺傳因素(參見，例如，Lyengaretal.,Am.J.Hum.Genet.7420-39(2004)(Epub2003December19)；Kenealyetal.,Mol.Vis.10:57-61(2004)；Gorinetal.，Mol.Vis.5:29(1999))。罕見的，黃斑變性也發(fā)生在年輕人身上，包括兒童和嬰兒，且通常，這些疾病是基因突變的結果。少年黃斑變性的類型包括斯塔加特氏病(參見，例如，Glazeretal.,Ophthalmol.Clin.NorthAm.1593-100，viii(2002)；Wengetal.，Cell98:13_23(1999))；多恩蜂巢狀視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良(參見，例如，Kermanietal.，Hum.Genet.104:77_82(1999))；Sorsby眼底營養(yǎng)不良，MalattiaLevintinese，黃點狀眼底和常染色體顯性出血性黃斑營養(yǎng)不良(又參見Seddonetal.,Ophthalmology108:2060-67(2001)；Yatesetal.，J.Med.Genet.37:83_7(2000)；Jaaksonetal.，Hum.Mutat.22:395_403(2003))。視網(wǎng)膜色素上皮地圖狀萎縮是非新生血管性干型年齡相關性黃斑變性的晚期形式，并與脈絡膜、視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜的萎縮有關。斯塔加特氏黃斑變性是一種隱性遺傳性疾病，其是一種兒童的遺傳性失明疾病。斯塔加特氏病的主要病理缺陷也是有毒的脂褐質色素(如A2E)在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞中的積聚。這積聚似乎是斯塔加特氏病患者中發(fā)現(xiàn)的感光細胞死亡和嚴重的視力喪失的原因。本文所述的化合物可能通過在視覺周期中抑制異構酶而降低Ii-順式-視黃醛(IlcRAL或視黃醛)的合成和視紫質的再生。視紫質的光激活導致其全反式視黃醛的釋放，全反式視黃醛構成了A2E生物合成的第一反應物。用連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物治療可以抑制脂褐質的積聚，從而延緩斯塔加特氏病和AMD患者視力喪失的發(fā)作，且沒有將連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物治療排除的毒性。本文所述的化合物可用于其它形式的與脂褐質積聚相關的視網(wǎng)膜或黃斑變性有效的治療。給受試者施用連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以防止對視網(wǎng)膜細胞有毒性且引起視網(wǎng)膜變性的脂褐質色素A2E(和A2E相關分子)的形成。在一些實施方式中，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的施用可以減少生產(chǎn)廢物(如脂褐質色素A2E(和A2E相關分子))，改善了AMD(例如，干型)和斯塔加特氏病的發(fā)展，并減少或延緩視力喪失(例如，脈絡膜新生血管和/或脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮)。在以前的研究中，給患者施用13-順式-維生素A酸(愛優(yōu)痛(Accutane)或異維生素A酸(Isotretinoin))(通常用于治療痤瘡的藥物和11-順式-視黃醇脫氫酶的抑制劑)以防止視網(wǎng)膜色素上皮中的A2E積聚。然而，這個建議療法的主要缺點是13-順式-維生素A酸可以很容易異構化為全反式維生素A酸。全反式維生素A酸是一個強有力的致畸化合物，其會不利地影響細胞的增殖和發(fā)展。維生素A酸還積聚在肝臟中并可能是肝臟疾病的成因。在另一些實施方式中，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物被施用于受試者，如具有眼中的ABCA4轉運體突變的人。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物也可以施用于老年患者。正如本文所述的，老年人患者通常是至少45歲，或至少50歲，或至少60歲，或至少65歲。在與ABCA4轉運體的突變有關的斯塔加特氏病中，已經(jīng)提出全反式視黃醛的積聚是對視網(wǎng)膜細胞是有毒性的并導致視網(wǎng)膜變性而因此最終失明的脂褐質色素A2E(和A2E相關分子)形成的原因。不被理論所限制的，本文所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以是在視覺周期中所涉及的異構酶的強抑制劑。用本文所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物治療患者可以阻止或減緩A2E(和A2E相關分子)的形成，并對正常視力具有保護性能。在其它一些實施方式中，本文所述的一種或多種化合物可用于治療其它眼科疾病或紊亂，例如，青光眼、視網(wǎng)膜脫落、出血性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、炎性視網(wǎng)膜病、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、遺傳性視神經(jīng)病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼玻璃膜炎、視網(wǎng)膜損傷、視神經(jīng)病變；以及與其它神經(jīng)變性疾病相關的視網(wǎng)膜紊亂，所述神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病或其它影響腦細胞的神經(jīng)變性疾??；與病毒性感染或其它條件有關的視網(wǎng)膜紊亂，如艾滋病。視網(wǎng)膜紊亂還包括視網(wǎng)膜的光損害，這與增加光照(即過度曝光)有關，例如，在手術過程中偶然的強烈的或激烈的光線照射；強烈的、激烈的，或長期的暴露于日光，如在沙漠或雪地的地形；在戰(zhàn)斗中，例如，在觀察了照明彈或爆炸或激光裝置等時。視網(wǎng)膜疾病可為變性或非變性性質。視網(wǎng)膜變性疾病的非限制例子包括年齡相關性黃斑變性和斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。非變性的視網(wǎng)膜疾病的例子包括但不限于出血性視網(wǎng)膜病、色素性視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)病變、炎性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管阻塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、或視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、遺傳性視神經(jīng)病變、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、眼葡萄膜炎、視網(wǎng)膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與多發(fā)性硬化相關的視網(wǎng)膜紊亂、與帕金森氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與病毒感染相關的視網(wǎng)膜紊亂、與過度曝光相關的視網(wǎng)膜紊亂和與艾滋病相關的視網(wǎng)膜紊亂。在其它一些實施方式中，至少一種本文所述的化合物可用于處理、治療、預防、改善癥狀，或減緩、抑制或制止某些眼科疾病和紊亂的進展，所述眼科疾病和紊亂包括但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜缺血、視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷和視網(wǎng)膜血管阻塞(包括靜脈阻塞和動脈阻塞)。糖尿病性視網(wǎng)膜病是人類失明的主要原因，是糖尿病的一種并發(fā)癥。當糖尿病損害視網(wǎng)膜內部的血管時會出現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜病。非增殖性視網(wǎng)膜病變是普通(通常是溫和)形式，一般不會妨礙視力。異常僅限于視網(wǎng)膜，只有當涉及黃斑時，視力才會受到損傷。如果不治療，視網(wǎng)膜病會發(fā)展為增殖性視網(wǎng)膜病變，這是更為嚴重的糖尿病性視網(wǎng)膜病。當新的血管在視網(wǎng)膜中和其周圍增殖時，發(fā)生增殖性視網(wǎng)膜病變。因此，可能發(fā)生出血進入玻璃體、視網(wǎng)膜水腫和/或視網(wǎng)膜脫落，而導致失明。可使用本文所述的方法、組合物治療的其它眼科疾病和紊亂包括與視網(wǎng)膜內缺血相關、由視網(wǎng)膜內缺血導致加劇或由其引起的疾病、紊亂和條件。視網(wǎng)膜缺血包括內視網(wǎng)膜和外視網(wǎng)膜缺血。視網(wǎng)膜缺血可由脈絡膜或視網(wǎng)膜血管疾病引起，如中央或分支視網(wǎng)膜視力阻塞、膠原血管疾病和血小板減少性紫癜。視網(wǎng)膜脈管炎和阻塞與視網(wǎng)膜靜脈周圍炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡一起出現(xiàn)。視網(wǎng)膜缺血可能與視網(wǎng)膜血管阻塞有關。在美國，分支和中央視網(wǎng)膜靜脈閉塞是糖尿病性視網(wǎng)膜病變后第二大常見的視網(wǎng)膜血管疾病。約7%至10%的一只眼睛有視網(wǎng)膜靜脈閉塞癥的患者最終雙邊染疾。視野喪失通常由黃斑水腫、缺血、或在血管內皮生長因子的釋放誘導的盤狀物或視網(wǎng)膜新血管化后導致的玻璃體出血。在連接視網(wǎng)膜動靜脈通道的地點(動脈和靜脈有一個共同的外膜套的區(qū)域)的動脈硬化因通過的動脈導致視網(wǎng)膜靜脈壁的收縮。收縮導致血栓形成和隨后的靜脈阻塞。阻塞的靜脈可導致在靜脈流經(jīng)區(qū)域的血-視網(wǎng)膜屏障崩潰后繼發(fā)的黃斑水腫和出血繼發(fā)，帶有靜脈血流紊亂的循環(huán)中斷，內皮細胞損傷和局部缺血。臨床上，缺血性視網(wǎng)膜區(qū)域出現(xiàn)稱為棉絮狀滲出點的羽毛狀白色斑塊。富缺血性分支視網(wǎng)膜靜脈閉塞引起急性中央和側中央視野損失，與所涉及的視網(wǎng)膜象限位置相對應。由于缺血導致的視網(wǎng)膜血管新生形成可能導致玻璃體出血以及亞急性或急性視力喪失。可能發(fā)生兩種中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞，缺血型和非缺血型，其取決于普遍的視網(wǎng)膜缺血是否存在。即使在非缺血型中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞中，黃斑仍可能缺血。大約25%中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞是缺血型的。中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞的診斷通?？梢愿鶕?jù)特征檢眼鏡檢查結果作出，其包括所有四個象限的視網(wǎng)膜出血、靜脈擴張、靜脈扭曲和棉絮狀滲出點。黃斑水腫和中心凹缺血可導致視力喪失。細胞外液增加間質的壓力，這可能導致視網(wǎng)膜毛細血管閉合(即片狀缺血性視網(wǎng)膜白化)或睫狀體視網(wǎng)膜動脈阻塞的區(qū)域。缺血性中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞的患者更可能出現(xiàn)視力喪失的突發(fā)發(fā)作，并低于20/200的視覺靈敏度，相對傳入性瞳孔缺陷，富視網(wǎng)膜內出血，和熒光血管造影的普遍非灌注。缺血性中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞的自然歷史與不良后果相關最終大約三分之二有缺血性中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞的受試者將有眼睛新生血管形成，而三分之一的患者將有新生血管形成性青光眼。后一種情況是嚴重的青光眼類型，可能導致快速視野和視覺喪失、次生上皮侵蝕的角膜上皮水腫和誘發(fā)細菌性角膜炎、嚴重的疼痛、惡心和嘔吐，以及最終的眼球癆病(在全眼球沒有光感的萎縮)。本文提到的患者(或受試者)可以是任何哺乳動物，包括人類，可能受神經(jīng)變性疾病或癥狀(包括眼科疾病或紊亂)的困擾，或可能是探測無病。因此，治療可以是向已有疾病的受試者給藥，或者治療可以是向有發(fā)展為疾病或癥狀風險的受試者的預防性給藥。處理或治療是指任何在治療或改進損傷、病狀或癥狀的成功標記，包括任何客觀或主觀的參數(shù)，如消除；減輕；使癥狀消失或使損傷、病狀或癥狀對患者而言是更可容忍的；減緩變性或衰退的速度；使變細的終點不太虛弱；或改善受試者的身心。癥狀的治療或緩和可以根據(jù)客觀或主觀的參數(shù)，包括身體檢查的結果。因此，術語“治療”包括本文所述的化合物或試劑的施用以治療疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛或疼痛性事件，并防止或延遲、緩解或吸收或抑制與疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、疼痛性事件或其它紊亂相關癥狀或病狀的發(fā)展。術語“療效”是指減少、消除或預防受試者的疾病、該病的癥狀或該病的后遺癥。治療還包括經(jīng)過一段時間后測量(例如，幾個星期或幾個月內測試)恢復或改善脊椎動物視覺系統(tǒng)中視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的功能(包括感光細胞功能)，例如，如視覺靈敏度和視野測試等。治療還包括穩(wěn)定疾病進程(即放緩、減少或停止的眼科疾病及相關癥狀的進程)，并最小化脊椎動物視覺系統(tǒng)的其它變性。治療還包括預防，是指將連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物施用于受試者以防止脊椎動物受試者的視覺系統(tǒng)的變性或進一步的變性或者惡化或進一步惡化，并防止或抑制疾病和/或相關癥狀的發(fā)展和后遺癥。醫(yī)療和眼科領域技術人員用以確定和評價疾病狀態(tài)和/或監(jiān)測并評估治療方案而使用的各種方法和技能包括，例如，熒光素血管造影、眼底照相、吲哚青綠染料跟蹤脈絡膜循環(huán)系統(tǒng)、眼底檢查法、光學相干斷層掃描(OCT)和視敏度測試。熒光血管造影包括靜脈注射熒光染料，然后觀察任何染料滲漏，因為它流過眼睛。吲哚青綠染料的靜脈注射也可用于確定在眼內的血管是否受到損害，特別是在正好位于視網(wǎng)膜后的脈絡膜循環(huán)系統(tǒng)。眼底攝影可用于檢查視神經(jīng)、黃斑、血管、視網(wǎng)膜和玻璃體。微血管瘤是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的可見病變，其可以于疾病早期在眼底的數(shù)碼影像中發(fā)現(xiàn)(參見，例如，美國專利申請公開No.2007/0002275)。眼底鏡可用于檢查視網(wǎng)膜和玻璃體。眼底檢查法通常隨瞳孔放大執(zhí)行，以得到眼內的最佳視野?？墒褂脙煞N類型的檢眼鏡直接和間接的。直接檢眼鏡通常用于查看視神經(jīng)和中心視網(wǎng)膜。外圍或整個視網(wǎng)膜可通過使用間接檢眼鏡查看。光學相干斷層掃描(OCT)可得到高分辨率、高速、非侵入性身體組織的橫截面圖像。OCT是非侵入性的，并提供了組織破壞早期跡象的微觀檢測。受試者或患者是指任何施用本文所述的組合物的脊椎動物或哺乳類動物患者或受試者。術語“脊椎動物”或“哺乳動物”包括人類和非人類的靈長類動物，和實驗動物如兔子、大鼠、小鼠和其它動物，如家養(yǎng)寵物(如貓，狗，馬)、農(nóng)場動物和動物園動物。需要用本文所述的方法治療的受試者可按照在醫(yī)療領域公認的篩查方法確定，其用來確定與本文所述的眼科疾病或情況相關的風險因子或癥狀，或者確定受試者中現(xiàn)有的眼科疾病狀態(tài)或情況。這些以及其它常規(guī)方法使臨床醫(yī)生選擇需要使用本文所述的方法和配方治療的患者。藥物組合物在某些實施方式中，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可作為純化學品施用。在其它的實施方式中，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可與藥學上合適的或可接受的載體(也稱為藥學上合適的(或可接受的)賦形劑、生理上合適的(或可接受的)賦形劑或生理上合適的(或可接受的)載體)化合，該載體/賦形劑基于所選擇的施用途徑和如下文獻中所述的標準制藥實踐進行選擇，如，在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,21stEd.MackPub.Co.，Easton,PA(2005))，其全部公開的內容在此以引用的方式并入本文。因此，此處提供了一種藥物組合物，其包括一種或多種連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物或其立體異構體、藥物前體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、酸性鹽水合物、氮氧化物或其同構體的結晶形式，和一種或多種藥學上可接受的載體，以及非必須的，其它治療和/或預防性成分。如果載體(或賦形劑)與組合物的其它成分兼容且不對組合物的受體(即，受試者)有害，載體就是可接受的或合適的。藥學上可接受或合適的組合物中包括眼科合適的或可接受的組合物。因此，另一個實施方式提供了包括藥學上可接受的賦形劑和具有通式(A)-(E)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)結構的化合物的藥物組合物因此，在一個實施方式中，提供了具有通式(I)結構的化合物；通式(I)該化合物為互變異構體或者互變異構體的混合物，或者為其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、N-氧化物或其藥物前體，其中R1和R2各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-0R6、_NR7R8或碳環(huán)基；或者R1與R2形成氧代基團；R3和R4各自相同或不同，并且各自獨立地為氫或烷基；R5為烷基、碳環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，或者雜芳烷基，其中，所述雜環(huán)基包括至少一個氧原子，所述雜芳基為單環(huán)的；R6為氫或烷基；R7和R8各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R9；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-C(R9)(Rltl)-或-0-;R9和Rltl各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR6,-NR11R12或碳環(huán)基；或者R9和Rltl形成氧代基團；R11和R12各自相同或不同，并且各自獨立地為氫、烷基、碳環(huán)基或-C(=0)R13；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R13是烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基。多個實施方式進一步提供了包括藥學上可接受的賦形劑和通式(II)、(IIa)和(lib)中的任意一個通式的化合物的藥物組合物通式(II)通式(IIa)通式(IIb)其中R1^R2,R3、R4、R5、R9、R10,R14,R15,R16,R17和R18各自如在前面和此處所限定。在另一個實施方式中，提供了一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和通式(A)的化合物或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體通式(Α)其中，Z為-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2—起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C「C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)_、-S(=0)2_、-N(R30)_、-C(=0)_、-C(=CH2)_、-C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rw—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R2tl和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22,CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；以及η為0、1、2、3、或4；且滿足R5不為2_(環(huán)丙基)_1_乙基或未取代的正烷基。藥物組合物(例如，用于口服或用于通過注射、或組合裝置給藥，或用于作為滴眼液的應用)可能是液體或固體形式。液體藥物組合物可以包括，例如，以下所述的一種或多種無菌稀釋劑如注射用水、鹽溶液(優(yōu)選生理鹽水)、林格氏溶液、等滲氯化鈉、可作為溶劑或懸浮介質的不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗菌劑；抗氧化劑；螯合劑；緩沖劑和張度調節(jié)劑如氯化鈉或葡萄糖。胃腸外給藥制劑可以封閉在用玻璃或塑料制備的安瓿、一次性注射器或多劑量瓶中。生理鹽水通常用作賦形劑，且可注射藥物組合物或經(jīng)眼睛給藥的組合物優(yōu)選是無菌的。至少一種連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可對人或其它非人的脊椎動物施用。在某些實施方式中，化合物基本上是純的，因為其包含小于約5%或小于約1%，或小于約0.的其它有機小分子，例如，如在合成方法的一個或多個步驟中產(chǎn)生的中間體污染物或副產(chǎn)品。在其它一些實施方式中，可施用一種或多種連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的組合。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以由任何適當?shù)姆绞浇o受試者給藥，包括，例如，口服、胃腸外、眼內、靜脈注射、腹膜內、鼻內(或其它輸送到例如鼻、咽喉和支氣管的粘膜的方法)、或通過眼睛局部施用、或通過眼內或眼周裝置。局部給藥的方式可以包括，例如，眼藥水、眼內注射、或眼周注射。眼周注射通常涉及將異構化合成抑制劑，即連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物注射到結膜下或Termon空間(覆蓋眼睛的纖維組織下方)內。眼內注射通常涉及將連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物注射到玻璃體內。在某些實施方式中，給藥是非侵入性的，如通過眼藥水或口服劑型，或作為聯(lián)合裝置。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以使用藥學上可接受的(適當?shù)?載體或媒質及本領域內常規(guī)技術配制成給藥劑型。藥學上可接受或合適的載體包括眼科合適的或可接受的載體。載體根據(jù)連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的溶解度選擇。適合眼科的組合物包括那些可在眼睛局部施用的組合物，如眼藥水、注射劑等。在眼藥水的情況下，該制劑還可選的包括，例如，眼科相容劑，如，如氯化鈉、濃縮甘油等的等滲劑；緩沖劑，如磷酸鈉、醋酸鈉等；表面活性劑，如聚乙二醇山梨糖醇單油酸酯(也稱為Polysorbate80)、聚烴氧基硬脂酸酯40、聚氧乙烯氫化蓖麻油等；穩(wěn)定劑，如檸檬酸鈉、依地酸鈉等；防腐劑，如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸酯等；及其它成分?？梢圆捎玫姆栏瘎舛葹?，例如，約0.001到約1.0%重量/體積。制劑的pH值是在眼科配方可以接受的范圍內，如pH值約為4到8。對注射劑來說，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可以以如下形式提供在注射等級鹽溶液中、以可注射脂質體溶液、緩釋聚合物體系等的形式。眼內和眼周注射對本領域技術人員而言是已知的，并在許多出版物中有所描述，包括，例如，Spaeth，Ed.,OphthalmicSurgeryPrinciplesofPractice,W.B.SandersCo.，Philadelphia,Pa.,85-87,1990。對于通過粘膜途徑給藥包括至少一種所述化合物的組合物，其包括給藥到鼻腔，咽喉和肺氣管，該組合物可以以氣溶膠形式給藥。該化合物可以液體或粉末形式進行粘膜內輸送。例如，該組合物可以通過具有合適的推進劑的加壓氣溶膠容器給藥，如碳氫化合物推進劑(例如，丙烷、丁烷、異丁烯)。組合物可通過非加壓輸送系統(tǒng)給藥，如噴霧器或霧化ο適合口服劑型包括，例如，片劑，丸劑，藥囊，或硬或軟明膠、甲基纖維素或其它合適的容易在消化道分解的材料的膠囊劑。適合的無毒固體載體可使用，包括，例如，制藥等級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。(參見，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(Gennaro,2IstEd.MackPub.Co.，Easton,PA(2005))。本文所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可配制成持續(xù)或緩慢釋放的制劑。這種組合物通?？墒褂帽娝苤募夹g制備和并通過例如，口腔、眼周、眼內、直腸或皮下植入施用，或通過在預期目標位置植入施用。持續(xù)釋放制劑可以包含分散在載體母質中和/或包含在由速率控制膜包圍的儲集層中的試劑。這種制劑內使用的賦形劑為生物相容性的，且也可以是可生物降解的；優(yōu)選該制劑提供相對恒定水平的活性成分釋放。持續(xù)釋放制劑中活性化合物的量取決于植入的位置、釋放的速率和預期時間、以及要治療或預防的病癥的性質。通過眼部途徑給藥的藥物或組合物的全身藥物吸收對本領域技術人員而言是已知的(參見，例如，Leeetal.，Int.J.Pharm.233:1_18(2002))。在一個實施方式中，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物通過眼睛局部給藥方法給藥(參見，例如，Curr.DrugMetab.4213-22(2003))。組合物可以為眼藥水、膏或軟膏等形式，如水性眼藥水、水性眼科懸浮液、非水性眼藥水和非水性眼科懸浮液、凝膠、眼膏等。為制備凝膠，可以使用例如，聚羧乙烯、176甲基纖維素、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、乙烯順丁烯二酸酐聚合物等。包括至少一種本文所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的組合物的劑量可有所不同，這取決于受試者(如人)的病癥(即疾病的階段)、一般健康狀況、年齡以及其它醫(yī)療領域技術人員用于確定劑量的因素。當組合物用作眼藥水，例如，每單位劑量一至數(shù)滴，優(yōu)選是1或2滴(每滴約50μ1)，每日可用約1次至約6次。藥物組合物可以由醫(yī)療領域技術人員所確定的適于所治療(或預防)疾病的方式施用。用藥的適當劑量和合適時間和頻率將取決于如下因素受試者的病癥、受試者疾病的種類和嚴重程度、有效成分的具體形式以及給藥方法。一般情況下，適當?shù)膭┝亢椭委煼桨柑峁┝俗懔康慕M合物以提供治療和/或預防效果(例如，改善臨床結果，如更快速的全部或部分緩和，或更長的時間無疾病和/或總存活期，或癥狀嚴重程度的緩解)。對于預防性用途，劑量應足以防止、延緩與視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的神經(jīng)變性病變和/或其它成熟視網(wǎng)膜細胞(例如RPE細胞)變性相關的疾病的發(fā)病，或降低其嚴重程度。最佳劑量通?？衫迷囼災Ｐ秃?或臨床試驗確定。最佳劑量取決于受試者的身體質量、體重或血液量。連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的劑量可以根據(jù)受試者的臨床狀態(tài)、病癥和年齡以及劑型等適當選擇。在眼藥水的情況下，連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物可施用，例如，單次劑量從約0.Olmg、約0.Img或約Img至約25mg、至約50mg、至約90mg。根據(jù)需要，眼藥水每天可以施用一次或多次。在注射的情況下，合適的劑量可以為，例如，約0.OOOlmg,約0.OOlmg、約0.Olmg或約0.Img至約10mg、至約25mg、至約50mg或至約90mg的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，每周一次到七次。在其它的實施方式，約1.0到約30mg連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物，可每周施用一次到七次?？诜┝客ǔ？梢允菑?.0到IOOOmg范圍，每天一次到四次、或更多。示例性的口服劑量為10至250mg范圍內，每天一至三次。如果組合物是液體配方，該組合物每單位體積載體包含在具體質量或重量(例如，從1.0到IOOOmg)的至少0.的活性化合物，例如，從約2%到約60%。在某些實施方式中，至少一種本文所述的連接有烷氧基苯基的胺化合物可在可以抑制或阻止視桿細胞的暗適應的條件和時間下施用。在一些實施方式中，在睡覺前至少30分鐘(半小時)、60分鐘(一小時)、90分鐘(1.5小時)或120分鐘(2小時)將這種化合物施用于受試者。在一些實施方式中，可在受試者晚上睡覺之前施用這種化合物。在其它一些實施方式中，通過將受試者置于移除光線的環(huán)境中，如將受試者置于黑暗的房間或通過在受試者的眼睛上用眼罩，可在白天或在正常光照條件下阻止或移除光刺激。當光刺激以這種方式或其它本領域中考慮的手段消除時，可以在睡覺前施用試劑。用以防止或抑制視桿細胞的暗適應而施用的化合物的劑量可以根據(jù)受試者的臨床狀態(tài)、病癥和年齡以及劑型等適當選擇。在眼藥水的情況下，化合物(或包含化合物的組合物)可施用，例如，單次劑量從約0.Olmg、約0.Img或約Img至約25mg、至約50mg、到約90mg。在注射劑的情況下，合適的劑量可以為，例如，約0.OOOlmg、約0.OOlmg、約0.Olmg或約0.Img至約10mg、至約25mg、至約50mg、至約90mg的化合物，其在睡覺前或將受試者移除所有光源前，每星期施用一到七天間的任何天數(shù)。在其它一些實施方式中對于由眼藥水或注射劑施用化合物，其劑量為I-IOmg之間(化合物)/公斤(受試者的體重)(即，例如，對80kg的受試者，每劑量總量80-800mg)。在其它一些實施方式，約1.0到約30mg化合物可每周施用一次到七次?？诜┝客ǔ？梢允菑募s1.0到約IOOOmg范圍，施用次數(shù)為每星期一到七天間的任何天數(shù)。示例性的口服劑量為約10至約800mg，每天睡前一次。在其它一些實施方式中，該組合物可以通過玻璃體內給藥的方式給藥。同時提供的還有本文所述的化合物和藥物組合物的制造方法。包含藥學上可接受的賦形劑或載體和至少一種本文所述的連接有烷氧基苯基的胺衍生化合物的組合物可如下制備根據(jù)本文所述的或本領域中實踐的任何一種方法合成得到該化合物，然后將該化合物與藥學上可接受的載體一起配制成制劑。組合物的制劑將是適當?shù)?，并取決于幾個因素，包括但不限于給藥途徑、劑量以及化合物的穩(wěn)定性。在本發(fā)明公開內容的啟示下，對于本領域的技術人員，其它的實施方式和用途將是顯而易見的。下面的例子只是提供各種實施方式的舉例說明，不得以任何方式解釋為限制本發(fā)明。實施例除非另有說明，使用的試劑和溶劑為從商業(yè)供應商得到的，并直接使用。無水溶劑被用于普遍認為對水分敏感的合成轉換。除非另有說明，在硅膠上進行快速柱層析和薄層層析(TLC)。用Biotage儀器進行梯度快速柱層析。質子和碳核磁共振譜由Varian400/54頻譜儀得到，質子譜在400MHz，碳譜在125MHz。光譜以ppm(δ)給出，且偶聯(lián)常數(shù)J以赫茲(Hz)給出。對于質子譜和碳譜，將殘余質子化溶劑用作參考峰。使用GeminiC18柱(150X4.6mm,5μ，Phenomenex)在220nm檢測并使用標準溶劑梯度程序得到RPHPLC分析。方法1A=含有0.05%三氟乙酸的水B=含有0.05%三氟乙酸的乙腈方法2A=含有0.05%三氟乙酸的水B=含有0.05%三氟乙酸的乙腈使用ChiralpakIA柱(4.6謹x25(kim，5μ)和二極管陣列檢測器(diodearraydetection)得到手性HPLC分析。使用的洗脫液為95%的庚烷，5%的乙醇0.乙磺酸。流速為lmL/min；柱溫為25°C。以下實施例1-196描述了本文所述的化合物的制備。實施例13-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照下面反應式1中表示的方法制備3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-胺反應式1步驟1:將3-碘代苯酚(1)(1.lg，5mmol)、溴化物2(2.lmL，15mmol)和碳酸鉀(2.07g,15mmol)分散于丙酮(20mL)中，將混合物加熱回流過夜?；旌衔锢鋮s至室溫，然后在減壓下濃縮?；旌衔镌贓tOAc和水之間分配，并且將有機層用10%氫氧化鈉水溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(030%梯度EtOAc-己烷)純化以得到透明油狀的醚3。收率(1.08g,68%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.26(m，2H)，7·03(t,J=8.OHz,1Η)，6·92(dq,J=8.4,2.4Hz,1Η)，3·74(d,J=6.4Ηζ,2Η)，1.60-1.77(m,6Η),0.95-1.28(m,5Η)。步驟2炔4的制備在氬氣氣氛下，通過漏斗向DMF(200mL)中的炔丙基溴(50g80%的甲苯溶液，336mmol)的冰冷混合物中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(64.7g，350mmol)。用另外的DMF(50mL)沖洗漏斗。將反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。在通過硅藻土過濾從混合物中除去固體之后，濾液在減壓下濃縮。殘余物在EtOAc和水之間分配，合并有機層，用水和飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層，并用MgSO4干燥。溶液在減壓下濃縮以得到米色固體。產(chǎn)物在水中懸浮、超聲分散并通過過濾收集得到的固體。真空干燥后，用己烷研磨固體，通過過濾收集并干燥以得到淺米色固體炔4。收率(49.7g，80%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.85-7.93(m,4Η)，4.38(d,J=6.OHz，2Η)，3.26-3.34(m,1H)。將碘化物3(1.0(^，3.16_01)、炔4(0.6438，3.5_01)、二氯化二(三苯基膦)鈀(II)(0.042g，0.06mmol)、碘化銅(I)(0.011g，0.06mmol)、三-(鄰-甲苯基)膦(0.037g,0.12mmol)和三乙胺(3mL)分散于THF(IOmL)中，將混合物脫氣(真空/氬氣)并在氬氣氣氛下55°C攪拌16小時?；旌衔镌跍p壓下濃縮并用少量二氯甲烷稀釋。用快速柱層析(540%梯度EtOAc-己烷)純化以得到淺黃色油狀的鄰苯二甲酰亞胺5。收率(0.7g,59%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.85-7.93(m,4H)，7.20-7.24(m，1H)，6.90-6.96(m,3H)，4.60(s，2H),3.74(d,J=5.6Hz，2H)，1.60-1.76(m，6H),0.94-1.26(m,5H)。步驟3向鄰苯二甲酰亞胺5(0.7g，1.85mmol)的EtOH(IOmL)溶液中加入一水合胼(0.5mL)并在55°C攪拌混合物6小時?；旌衔锢鋮s至室溫然后過濾。濾液在減壓下濃縮且殘余物懸浮在Et0Ac(50mL)中并且通過過濾收集產(chǎn)物以得到胺6，其在隨后的步驟中使用而無需進一步純化。步驟4在氬氣氣氛下，向胺6(前面步驟)的EtOH(IOmL)溶液中加入10%Pd/c(0.lg)。用氫氣填充燒瓶并且在氫氣球下攪拌混合物過夜。用0.45μm過濾器過濾混合物并在減壓下濃縮濾液。用快速柱層析(80100%梯度(91,EtOAcMeOH中的7MNH3)-己烷)純化以得到透明油狀的實施例1的化合物。收率(0.192g，兩步驟共42%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t,J=8.0Hz，1H)，6·73—6.78(m，3H)，3·79(d，J=5.6Ηζ，2Η)，2·47-2.55(m,2Η)，1.71-1.75(m,1Η)，1.55-1.63(m,2Η)，1.26-1.40(m,9H)，0.84-0.87(m,5H)。實施例23-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-I-胺的制備按照反應式2中表示的方法制備3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙胺反應式2步驟1將酚1(0.66g，3mmol)、醇7(0.49mL，3.lmmol、和PPh3(0.865g，3.3mmol)溶于THF(7mL)中，在氬氣氣氛和快速攪拌下，向溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.44mL，3.3mmol)。在室溫攪拌混合物2.5小時。濃縮混合物。用快速柱層析(550%梯度EtOAc-己烷)純化以得到透明油狀的醚8。收率(0.995g，定量)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.24-7.26(m，2H)，7·01-7.06(m,1H)，6·91-6.94(m,1Η)，3·81(d,J=6.0Ηζ，2Η)，1.70-1.73(m,1Η)，1.25-1.38(m,8Η)，0.84-0.87(m,6H)。步驟2用實施例1描述的方法使醚8和炔4進行偶聯(lián)反應以得到淡黃色固體的鄰苯二甲酰亞胺9。收率(0.77g，69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·85-7.93(m，4H)，7.20-7.24(m，1Η)，6.91-6.96(m，3H)，4.60(s，2H)，3.80(d，J=6.0Hz，2H)，1.69-1.71(m，1H)，1.23-1.37(m,8H)，0.82-0.85(m,6H)。步驟3用實施例1中使用的方法用胼使鄰苯二甲酰亞胺9脫保護以得到胺10，其在隨后的步驟中使用而無需進一步純化。步驟4:用實施例1中使用的方法對炔10加氫以得到實施例2的化合物。收率(0.291g,兩步驟共56%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t,J=8.OHz,1H),6.67-6.71(m，3H),3.70(d,J=6.0Ηζ，2Η),2.47-2.52(m，8H)，1.55-1.80(m，8H)，1.12-1.32(m,5H)，0.96-1.06(m,2H)。實施例33-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-I-胺的制備按照在實施例1中使用的方法制備3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙胺。步驟1用1-溴-2-乙基丁烷使酚1烷基化以得到透明油狀的1-(2_乙基丁氧基)-3-碘代苯。收率(1.29g，85%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)7·24-7.28(m,2Η)，7·04(t，J=8·0，1Η)，6.94(dq,J=8.0，0.8，1H)，3.83(d，J=5.6，2H)，1.55-1.59(m,1H)，1.28-1.44(m,4H)，0.86(t，J=7.2，6H)。*步驟2使l-(2-乙基丁氧基)-3_碘代苯與炔4發(fā)生偶聯(lián)反應以得到淺橙色固體的2-(3-(3-(2_乙基丁氧基)苯基)丙-2-炔基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.80g,53%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)7·85-7.93(m，4H)，7·22(dd,J=9.2,7.6Hz,1Η)，6.92-6.96(m,3Η)，4.60(s,2Η)，3.81(d，J=6.0Hz，2H)，1.53-1.59(m,1H)，1.30-1.43(m,4H)，0·85(t,J=7.2Hz，6H)。步驟3用胼使2-(3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙_2_炔基)異吲哚啉_1，3_二酮脫保護以得到3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-炔基-1-胺，其在隨后的步驟中使用而無需進一步純化。步驟4:使3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙_2_炔基胺加氫以得到透明油狀的實施例3的化合物。收率(0.320g，兩步驟共63%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)7.13(t，J=7.6Hz,1H)，6.69-6.73(m,3H)，3.81(d，J=6.OHz，2H)，2.47-2.55(m,4H)，1.55-1.62(m,3H)，1.33-1.45(m,6H),0.87(t,J=7.6Hz，6H)。實施例43-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照下面反應式3中表示的方法制備3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-ι-醇反應式3步驟1除了在0°C加入偶氮二羧酸二乙酯，以及反應在室溫下攪拌過夜以外，按照實施例2中的流程進行3-羥基苯甲醛(11)(2.3g,18.9mmol)與環(huán)己基甲醇(12)(2.Ig,18.9mmol)的偶聯(lián)反應。反應混合物在減壓下濃縮并且用乙醚(IOOmL)研磨殘余物。通過過濾除去白色沉淀。重復研磨和過濾。濾液用二氧化硅再過濾(洗脫液10%EtOAc-己烷)并在減壓下濃縮以得到淺黃色油狀物。用快速柱層析(020%梯度EtOAc-己烷)純化隨后通過不純餾分的制備TLC(25%EtOAc-己烷)以得到淡黃色油狀的醚13。收率(1.6g,39%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.95(s，1H)，7.45-7.5(m，2H)，7.38-7.39(m，1H)，7·22-7.25(m,1H)，3.82(d,J=6.4Hz，2H)，1.74-1.81(m,2H)，1.58-1.73(m，4H)，1.10-1.28(m,3H)，0.98-1.08(m,2H)。PPh3,DEAD13THF步驟2在氬氣氣氛下，向_78°C的乙腈(0.578mL,10.99mmol)的無水THF(20mL)溶液中滴加LDA溶液(5.85mL2MTHF溶液，11.73mmol)。所得到的混合物在_78°C攪拌1小時。滴加入醛13(1.6g，7.3mmol)的THF(20mL)溶液。30分鐘內反應混合物升溫至室溫。反應用水(50mL)淬滅并用EtOAc萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(2060%梯度EtOAc-己烷)純化以得到黃色油狀的醇14。收率(1.3g,68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·27-7.31(m，1H)，6·92-6.95(m，2H)，6·85-6.88(m，1Η)，5·00(t,J=6.4Hz,1Η)，3·76(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·77(d,J=1.6Hz,1Η)，2·75(s,1Η)，1.82-1.89(m,2Η)，1.68-1.82(m,4Η)，1.14-1.36(m,4Η)，1.01-1.10(m,2H)。步驟3在氬氣氣氛下，向冰冷的腈14(1.3g,5mmol)的干燥THF(20mL)溶液中滴加LiAlH4(5mL2M的THF溶液，IOmmol)。反應混合物在0°C攪拌30分鐘。通過加入Na2SO4飽和水溶液直至停止氣體逸出從而淬滅反應?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾并且用THF沖洗硅藻土。溶液在減壓下濃縮。用快速柱層析(510%MeOH-EtOAc中的7MNH3)純化以得到無色油狀的實施例4的化合物。收率(0.705g,53%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t，J=8.OHz,1H)，6·95(t,J=L6Hz,1Η)，6·90(d,J=7.6Hz,1Η)，6·77(ddd,J=8.0，2.4,0.8Hz,1Η)，4·90(dd,J=8.8,3.2Hz,1Η)，3.75(d,J=6.4Ηζ，2Η)，3，12(brs，2H)，3.06(ddd，J=12.4，6.0，4.0Hz，1Η)，2.90-2.96(m，lH)，1.82-1.89(m，3H)，1.67-1.81(m，6H)，1.15-1.34(m,3H)，0.99-1.09(m,2H)。實施例53-氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-酮的制備由3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇開始，按照下面反應式4表示的方法制備3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-酮反應式4步驟1向3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.300g,1.14mmol)的THF(5mL)溶液中加入Boc2O(0.249g，1.14mmol)。反應混合物攪拌30分鐘，然后用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且在減壓下濃縮。產(chǎn)物15在隨后的步驟中使用而無需純化。步驟2向化合物15(約1.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯鉻酸吡啶鹽183(0.295g，1.Hmmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，然后加入硅藻土并攪拌混合物。過濾混合物并在減壓下濃縮濾液。用快速柱層析(EtOAc-己烷)純化以得到酮16，其在隨后的步驟中使用而無需純化。步驟3向酮16(約1.14mmol)的EtOAc溶液中加入HCl(2.7ml,4.2M的EtOAc溶液，11.4mm0l)。在室溫下攪拌以得到白色沉淀，其通過過濾收集并真空干燥。在冷卻至4°C后從濾液回收第二批沉淀以得到白色粉末狀的實施例5的化合物的鹽酸鹽。收率(0.190g，三步驟共56%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.04(brs，3H)，7.52(dt，J=7.6，1.2Hz,1H)，7·44(t,J=8.OHz,1Η)，7.40(dd,J=2.4，1.6Hz,1Η)，7.22，(ddd,J=8.0，2.4,0.8Ηζ，1Η)，3·83(d,J=6.0Hz，2Η)，3.41(t，J=6.4Ηζ，2Η)，3·11(t，J=6.4Ηζ，2Η)，1.78-1.81(m,2Η)，1.62-1.74(m,4Η)，1.10-1.30(m,3H)，0.99-1.09(m,2H)。實施例61-氨基_3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-2-醇的制備按照反應式5中表示的方法制備1-氨基_3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-2-醇反應式5步驟1除了反應在室溫攪拌過夜以外，按照實施例2的流程進行3-溴苯酚(17)(5.Og,28.9mmol)與環(huán)己基甲醇(12)(3.3g，28.9mmol)的偶聯(lián)反應。反應混合物在減壓下濃縮然后用20%的乙醚-己烷研磨。過濾懸浮液并且濾液在減壓下濃縮。用快速柱層析(100%己烷)純化以得到透明液狀的醚18。收率(5.03g,65%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.20(t,J=8.OHz,1Η)，7·10(t,J=2.OHz,1Η)，7·06-7.09(m,1Η)，6·91(dq,J=8·4，0.8Hz,1Η)，3·76(d,J=6.4Ηζ，2Η)，1.60-2.47(m，6H)，1.11-1.27(m，3H)，0·95-1.05(m,2H)。步驟2將醚18(2.5g，9.29mmol)置于圓底燒瓶內并在40°C的真空烘箱中干燥3小時，然后在N2下冷卻。加入無水THF(20mL)并將溶液冷卻至_78°C，5分鐘內滴加n-BuLi(6.4mL1.6M己烷溶液，10.2mmol)。在_78°C攪拌混合物10分鐘后，加入BF3-乙醚絡合物(1.3mL,10.35mmol)，隨后在11分鐘內分批滴加表氯醇(0.73mL，9.31mmol)的THF(5mL)溶液。在_78°C攪拌反應混合物45分鐘，然后通過滴加水(5mL)淬滅反應。升至室溫后，混合物在MTBE和水之間分配，并且有機層用水和鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。用快速柱層析(EtOAc己燒18，預先吸附在二氧化硅凝膠上)純化以得到氯代醇19(約90%的純度)。收率(1.Ilg,42%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t，J=7.9Hz,1H)，6.72-6.77(m，3H)，5.14(d，J=5.5Hz，1H)，3.83-3.87(m，1H)，3.72(d，J=6.3Hz，2H)，3.53(dd,J=11.0,4.5Hz,1H)，3.43(dd,J=11.0,5.5Hz,1H)，2.75(dd,J=13.5,5.3Hz,1H),2.62(dd,J=13.5,7.4Hz,1H)，1.62-1.79(m，6H)，1.12-1.28(m，3H)，0·84-1.06(m,2H)。步驟3在隊下，向氯代醇19(1.Ilg,3.92mmol)的無水DMF(30mL)溶液中加入NaN3(1.28g，19.6mmol)和NaI(0.147g，2.26mmol)。在75°C加熱混合物過夜。冷卻至室溫后，混合物用EtOAc稀釋并用水、5%LiCl水溶液和鹽水洗滌。溶液用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。產(chǎn)物在40°C的真空烘箱中干燥2小時以得到棕色油狀的疊氮化物20，其無需純化而直接使用。收率(1.llg，97%粗制)。步驟4在N2下，向疊氮化物20(1.llg，3.84mmol)的THF(30mL)溶液中加入PPh3(1.Olg,3.85mmol)和水(IOmL)。在50°C加熱反應混合物24小時。冷卻至室溫后，將混合物在10%NaHCOyK溶液和二氯甲烷之間分配。用二氯甲烷再次萃取水層，合并有機相并且用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(100%的二氯甲烷，隨后85141(二氯甲烷EtOHNH4OH)純化以得到無色油狀物，其在40°C真空烘箱中干燥過夜以得到淺黃色油狀的實施例6的化合物，其通過靜置形成無定形白色固體。收率(0.70g,69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t，J=7.9Hz,1Η)，6·68-6.74(m，3H)，3.71(d,J=6.5Ηζ,2Η)，3.50-3.52(m,1Η)，2.62(dd,J=13.3，5.7Hz,1H)，2.49-2.52(m,1H)，2·45-2.47(m,1H)，2·37(dd,J=12.7,6.8Hz,1Η)，1.62-1.80(m,6Η)，1.16-1.26(m,3Η),0.99-1.05(m,2Η)。實施例72-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)乙胺的制備按照反應式6中表示的方法制備2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)乙胺反應式6步驟1將酚21(1.74g，11.44mmol)、醇22(2.25g,11.77mmol)和PPh3(3.30g,12.58mmol)溶于無水THF(60mL)中，向溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(2.30g,13.2mmol)的THF(20mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘然后在減壓下濃縮。將己烷加入粘性固體中以形成懸浮液。緩慢加入EtOAc直至固體變?yōu)榧毿〕恋?，并通過過濾將其除去。濾液在減壓下濃縮。用快速柱層析(1070%梯度EtOAc-己烷，以CH2Cl2的濃縮液形式載入)純化以得到醚23。收率(1.30g,38%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.86(m,2H)，7·71-7.74(m，2H)，7·23(t,J=8.OHz,1Η)，6·75(dq,J=8.4,0.8Hz,1Η)，6·66(dq,J=8.0,0.8Hz,1Η)，6·62(t,J=2.4Hz,1Η)，4·19(t,J=6Ηζ，2Η)，4·10(t,J=6Ηζ，2Η)，2.26(s，3H)。步驟2將醚23(1.34g，4.llmmol)溶解在熱Et0H(30mL)中。冷卻至室溫后，加入含有NaOEt的EtOH(2mL2.68M溶液，5.36mmol)并且在氬氣氣氛下在室溫攪拌混合物35分鐘。再加入含NaOEt的EtOH溶液(2.68M，0.60mL,1.6mmol)并且再攪拌混合物35分鐘。加入NaHSO4水溶液(3.OmL)、飽和NH4Cl水溶液(IOmL)和鹽水(50mL)。用EtOAc萃取混合物，且萃取物用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。用快速柱層析(10100%梯度EtOAc-己烷)純化以得到酚24。收率(0.4921g,42%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.86(m,2H)，7.71-7.73(m,2H)，7.07(t,J=8.OHz,1H)，δ6.39-6.46(m,3H)，5.35(brs,1H),4.19(t,J=5.2Hz，2H),4.09(t,J=5.2Hz，2H)。步驟3向冰冷的PPh3(0.498g，1.90mmol)的無水THF溶液(3mL)中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.3508g，2.0mmol)的THF(2mL)溶液。攪拌冰冷的混合物10分鐘。加入環(huán)己基甲醇(0.1182g，1.04mmol)的THF(2mL)溶液，隨后加入酚24(0.2841g，0.9993mmol)的THF(2mL)溶液?；旌衔锷郎刂潦覝?，再加入環(huán)己基甲醇(0.1194g,1.308mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.354g，2.0mmol)并短暫地攪拌混合物。反應混合物在減壓下濃縮。用快速柱層析(10100%梯度EtOAc-己燒，以CH2Cl2W濃縮液形式載入，重復兩次)純化以得到醚25。收率(0.1983g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·78-7.81(m，2H)，7·63-7.76(m，2H)，7.04(t,J=8.0Ηζ，1Η)，6·35-6.41(m，3Η)，4·13(t，J=5.6Ηζ，2Η)，4·03(t,J=5.6Hz,2H)，3·62(d,J=6.4Hz，2H)，1.59-1.79(m,5H)，1.07-1.27(m，4H)，0·85-0.99(m,2Η)。步驟4在室溫下，向醚25(0.1443g，0.379mmol)的EtOH溶液(5mL)中加入水合胼(0.1128g，2.26mmol)?；旌衔锛訜峄亓?小時。反應混合物在減壓下濃縮并且用己烷研磨殘余物。用硅藻土通過過濾除去沉淀并且濾液在減壓下濃縮。用快速柱層析(75100%(551己烷EtOAcMeOH中的7MNH3)己烷)純化以得到無色油狀的實施例7的化合物。收率(0.0337，g,36%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.10-7.14(m,1Η)，6.43-6.47(m,3Η)，3.86(t,J=6.0Hz,2H)，3.72(d,J=6.4Hz,2H)，2.82(d,J=5.6Hz,2H)，1.61-1.75(m,5H)，1.48(brs，2H)，1.10-1.28(m,4H)，0.95-1.05(m,2H)。實施例82-(3_(芐氧基)苯氧基)乙胺的制備按照在實施例7中使用的方法制備2-(3-(芐氧基)苯氧基)乙胺。步驟1向乙酸酯23(3.IOg,9.50mmol)的Me0H(20mL)懸浮液中加入6MHCl水溶液(IOmL)。在室溫下攪拌混合物10分鐘然后在60°C加熱15分鐘。再加入MeOH(IOmL)并且加熱混合物直至全部物質溶解。再加入6MHCl(5mL)，開始加熱，并在60°C加熱混合物15分鐘。冷卻后，混合物在減壓下濃縮。向混合物中加入水(約50mL)并通過過濾收集得到的沉淀，用水和己烷洗滌，然后在真空干燥器中干燥以得到酚24。收率(2.27g,84%)。步驟2除了反應混合物在在室溫攪拌1小時然后在60°C攪拌1小時以外，酚24與苯甲醇按照在實施例2中使用的方法進行偶聯(lián)反應?；旌衔镌跍p壓下濃縮。向殘余物中加入己烷以形成懸浮液。緩慢加入EtOAc直至粘性固體轉變?yōu)槌恋?，其通過過濾除去并且濾液在減壓下濃縮。用層析法(1040%梯度EtOAc-己烷)純化以得到含有苯甲醇的2-(2-(3-(芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。用己烷研磨粗制混合物并通過過濾收集產(chǎn)物以得到細小晶體粉末的2-(2-(3-(芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3_二酮。收率(0.7110g,65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·86-7.87(m，2H)，7·71-7.74(m，2Η)，7·29-7.42(m,5H),7.14(t，J=8.OHz,1Η),6.48-6.57(m，3Η)，5·01(s，2Η)，4·21(t，J=5.6Ηζ，2Η)，4·10(t,J=6.0Ηζ，2Η)。步驟3除了在60°C加熱反應混合物23小時以外，按照在實施例7中使用的方法使2-(2-(3-(芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護。離析出無色油狀的實施例8的化合物。收率(0.3913g,85%)=1HNMR(400MHζ,CDCl3)δ7.31-7.45(m,5Η)，7.18(t,J=8.OHz,1Η)，6·52-6.61(m，3H)，5·05(s，2H)，3·96(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·06(t,J=6.0Ηζ，2Η)，1.34(brs，2H)。實施例92-(3_(環(huán)庚基甲氧基)苯氧基)乙胺的制備按照在實施例7使用的方法制備2-(3_(環(huán)庚基甲氧基)苯氧基)乙胺。步驟1向冰冷的環(huán)庚烷羧酸(83g，0.58mol)的THF(350mL)溶液中滴加BH3-THF(700mLIMTHF溶液，0.70mol)。在0°C攪拌反應混合物30分鐘。升溫至室溫后，通過初始滴加然后快速加入MeOH(300mL)淬滅反應?；旌衔镌跍p壓下濃縮。將殘余物在EtOAc和NaHCO3溶液之間分配，鹽水洗滌，MgSO4干燥并在減壓下濃縮。通過蒸餾(96°C，19Torr)純化以得到純環(huán)庚基甲醇。收率(58.3g,78%).1HNMR(DMS0-d6)4.36(dt，J=3.5，1.9Hz,1H)，3·13(t，J=6.0Hz，2H)，1.34-1.69(m,11H)，1.02-1.10(m，2H)。步驟2除了反應混合物在室溫攪拌10分鐘然后在60°C攪拌1小時以外，按照在實施例2中使用的方法進行酚24與環(huán)庚基甲醇的偶聯(lián)反應。冷卻至室溫后，混合物在減壓下濃縮，然后加入10%的EtOAc-己烷?；旌衔锝?jīng)超聲和攪拌，并通過過濾除去沉淀。濾液在減壓下濃縮。用層析法(20%EtOAc-己烷)純化以得到2-(2-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.3465g，51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.87(m,2H)，7.71-7.73(m,2H)，7.11(t，J=8.OHz，1H)，6.42-6.48(m,3H)，4.20(t，J=4·4Hz,2H)，4.10(t,J=5.2Hz,2H),3.67(d,J=6.0Hz，2H)，1·79-1.95(m，3H)，1·42-1.71(m，8H)，1.20-1.34(m,2H)。步驟3除了反應混合物在60°C加熱16小時以外，按照在實施例7中使用的方法使2-(2-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護。離析出無色油狀的實施例9的化合物。收率(0.3913g,85%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t,J=8.OHz,1Η)，6·47-6.51(m，3H)，3·97(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3·71(d,J=6.8Ηζ，2Η)，3·06(t,J=5.2Ηζ,2Η)，1.82-2.0(m,3Η)，1.24-1.73(m,12Η)。實施例101-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備按照反應式7中描述的方法制備1_((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇反應式7步驟1環(huán)己烯基甲醇(26)的制備在氬氣氣氛下，向0°C的1-環(huán)己烯-1-羧酸(5.Og,39.7mmol)的乙醚(IOOmL)溶液中滴加LiAlH4溶液(22mL2MTHF溶液，44.Ommo1)。在反應混合物升溫至室溫后，攪拌過夜。在攪拌的同時滴加水(IOmL)以淬滅混合物。分離有機層，用MgSO4干燥并在減壓下濃縮以得到環(huán)己烯基甲醇(26)。收率(3.6g，82%粗制)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)4.71(t,J=5.6Hz,1H)，3.31(t,J=5.6Hz，2H)，2.98(t,J=2.OHz,1H)，1.68-1.77(m,4H)，1.11-1.38(m,4H)。步驟2向環(huán)己烯基甲醇(26)(1.76g,15.69mmol)和Na2CO3(5.05g，47.6mmol)的二氯甲烷懸浮液(20mL)中緩慢加入間氯過氧苯甲酸(最多77%，4.58g，<20.4mmol)。發(fā)生氣體析出。再加入二氯甲烷(IOmL)并且反應攪拌過夜。將混合物在EtOAc和水之間分配。有機相合并，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并在減壓下濃縮以得到環(huán)氧化物27。收率(1.59g,79%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(d,J=12.4Hz,1H)，3·57(d,J=12Hz,1Η)，3.42(d，J=6.4，1Η)，3.25(d，J=3.2，1Η)，1.65-2.O(m，4Η)，1.41-1.52(m，2Η)，1.22-1.32(m，2H)。步驟3除了在室溫攪拌反應混合物1小時以外，環(huán)氧化物27和3-溴苯酚按照在實施例2中使用的方法進行偶聯(lián)反應。反應混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入己烷。混合物經(jīng)超聲分散和攪拌，并且過濾掉沉淀。在減壓下濃縮之后，用快速柱層析(20%EtOAc-己烷)純化以得到環(huán)氧化物28。收率(1.3649g,68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.15(m,3H)，6.83-6.86(m,1H)，3.93(q,J=10.4Hz,2H)，3.19(d,J=3.2Hz,1H)，1.56-2.04(m,4H)，1.42-1.54(m,2H)，1.23-1.38(m,2H)。步驟4除了以20分鐘間隔加入兩等份的LiAlH4(l.25當量)并攪拌混合物45分鐘以外，按照在實施例4中使用的方法將環(huán)氧化物28還原為醇29。按照實施例4中的方法提供粗制化合物，其經(jīng)過快速柱層析(1030%梯度EtOAc-己烷)純化以得到醇29。收率(1.0589g,78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·08-7.16(m，3H)，6·84-6.86(m，1H)，3·79(s，2Η)，2.04(s，1H)，1.49-2.03(m,10H)。步驟5:N-烯丙基-2，2，2_三氟乙酰胺(30)的制備向冰冷的三氟乙酸乙酯(15mL，142.2mmol)的THF溶液(40mL)中加入烯丙基胺(12mL，57.Immo1)。反應升溫至室溫然后攪拌55分鐘?；旌衔镌跍p壓下濃縮之后，殘余物在真空中干燥以得到乙酰胺30。收率(18.79g,98%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(brs，1H)，5·79-5.89(m，1H)，5·23-5.29(m，2H)，3·98(t,J=5.6Hz，2H)。醇29(1.0589g,3.71mmol)、N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺(30)(0.6505g，4.25mmol)、三-(鄰甲苯基)膦(0.0631g，0.207mmol)、Pd(OAc)2(0.0558g，0.249mmol)、Et3N(3mL，21.5mmol)和無水DMF(IOmL)的混合物通過用氬氣鼓泡脫氣并在90°C加熱20小時。冷卻至室溫后，混合物在減壓下濃縮。向殘余物中加入EtOAc并過濾掉所得沉淀。在減壓下濃縮濾液。用快速柱層析(1070%梯度EtOAc-己烷)純化以得到醇31。收率(0.8051g，61%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.25(m，1H)，6.96(d，J=7.6Hz,1H)，6.92(t，J=1.6Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.55(d，J=16Hz，1H)，6.46(bs，1H)，6.13-6.20(m,1H)，4.09-4.15(m,2H)，3.81(s，2H)，2.10(s,1H)，1.49-2.04(m,10H)。步驟6:將醇31(0.8051g，2.25mmol)的EtOH溶液(IOmL)用真空/氬氣脫氣然后加入10%Pd/C(0.1049g)?；旌衔镌俅蚊摎馊缓笾糜诖髿鈮旱腍2下。重復該流程然后在室溫下攪拌反應混合物2小時。用濾紙通過過濾除去固體并且濾液在減壓下濃縮。用快速柱層析(1050%梯度EtOAc-己烷)純化以得到酰胺32。(收率0.7023g，87%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.29(m,1H)，6·75-7.19(m，3H)，6·18(brs,1H)，3·80(s,2H)，3.39(q，J=6.8Hz，2H)，2.66(t，J=7.6Hz，2H)，2.09(s，1H)，1.90-1.97(m，2H)，1.51-1.75(m,10H)。步驟7向酰胺32(0.7023g，1.95mmol)的MeOH溶液(16mL)中加入K2C03(1.3911g，10.07mmol)。加入水(7mL)直至全部物質溶解。在室溫和氬氣氣氛下攪拌混合物15小時?；旌衔镌跍p壓下濃縮并且將殘余物在EtOAc和鹽水之間分配。有機相合并，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在減壓下濃縮。用快速柱層析(992Et0Ac己烷7MNH3的MeOH溶液)純化以提供實施例10的化合物。收率(0.3192g,62%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t,J=8Hz,1H)，6·69-6.74(m，3H)，4，30(brs,1H)，3.66(s，2H)，2·47-2.55(m，4H)，1.38-1.63(m,12H)，1，30(brs，2H)。實施例11l-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)庚醇的制備按照反應式8中描述的方法制備1_((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)庚醇反應式8步驟1向環(huán)庚酮(2.88g,25.68mmol)和碘化三甲基氧化锍(2.88g,27.22mmol)的DMS0(15mL)懸浮液中加入叔氧丁基鉀(27mL，1M，THF的溶液，27.Ommol)。在室溫和氬氣氣氛下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮混合物并在25%EtOAc-己烷和鹽水之間分配。有機相合并，用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，并在減壓下濃縮以得到環(huán)氧化物34。收率(2.86g,88%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2·58(s，2H)，1·26-1.72(m，12H)。步驟2在120°C加熱無溶劑的環(huán)氧化物34(1.033g，8.185mmol)、K2CO3(1.6135g，11.67mmol)和3-溴苯酚(1.6665g，9.632mmol)的懸浮液23小時。冷卻至室溫后，混合物在EtOAc和水之間分配。有機相合并，用10%的NaOH水溶液洗滌兩次，MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(20-40%梯度EtOAc-己烷)純化以得到醇35(其含有約10%的3_溴苯酚)。收率(1.59g，65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.16(m,3H),6.84-6.87(m,1H)，3.76(s，2H)，2.09(s,1H)，1.43-1.84(m,12H)。步驟3除了加熱18小時以外，按照在實施例10中使用的方法進行醇35與N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺(30)的偶聯(lián)反應。用快速柱層析(20-50%梯度EtOAc-己烷)純化以得到淺黃色固體的酰胺36。收率(0.81g,63%).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,J=7.6Hz,1H)，6·96(d,J=8Hz,1H)，6·92(t,J=2Hz,1H)，6·84(dd,J=7.6,2.OHz,1Η)，6.55(d,J=15.6Hz,1H)，6·49(brs,1H)，6·17(dt,J=15.6,6.8Hz,1H)，4·14(t,J=6Hz,2H)，3.78(s，2H)，2.16(s,1H)，1.41-1.85(m,12H)。步驟4除了使其反應80分鐘以外，按照在實施例10中使用的方法使酰胺36氫化。用快速柱層析(20-50%梯度EtOAc-己烷)純化以得到酰胺37，其通過靜置結晶得到白色晶體。收率(0.7850g,97%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=7·6Ηζ，1Η)，6.75-6.79(m,3H),6.20(brs，1Η)，3·76(s，2Η)，3·39(q，J=6.8Hz,2H),2.67(t,J=7.6Hz，2H)，2·14(s，1H)，1.42-1.95(m,14H).[1016]步驟5除了使其反應22.5小時以外，按照在實施例10中使用的方法使酰胺37脫保護。用快速柱層析(5:5:IEtOAc己烷7MNH3的MeOH溶液)純化以得到無色油狀的實施例11的化合物，其隨著干燥而結晶形成白色晶體。收率(0.2715g，47%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13(t,J=8Hz，1H)，6·73—6.89(m，3H)，4，32(brs，lH)，3.65(s，2H)，2.47-2.55(m,4H)，1.32-1.72(m,16H)。實施例121-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備步驟1除了醇27用作限量試劑并且攪拌混合物64小時以外，按照在實施例2中使用的方法使3-羥基苯甲醛(11)與醇27進行偶聯(lián)反應。用快速柱層析(10-30%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的3-(7_氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-苯甲醛。收率(0.90g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9·98(s，1H)，7·40-7.48(m，3H)，7·19-7.22(m，1Η)，4.07(d,J=10.4Hz,1H)，4·03(d,J=10.4Hz,1Η)，3.22(t,J=3.6Hz,1Η)，1.90-2.04(m,4Η)，1.48-1.51(m,2Η)，1.24-1.40(m,2Η)。步驟2:在氬氣氣氛下，向-78°C的乙腈(240uL，4.6mmol)的THF溶液中加入LDA溶液(2.2mL2M庚烷/THF/乙基苯的溶液，4.4mmol)。在_78°C攪拌得到的混合物30分鐘。在單獨的燒瓶中，在氬氣氣氛下，將3-(7_氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-1-基甲氧基)苯甲醛(0.90g,4.lmmol)的THF溶液冷卻至_78°C。滴加入上述新制得的乙腈鋰溶液。在_78°C攪拌反應混合物30分鐘，然后升溫至室溫過夜。通過加入鹽水淬滅混合物隨后加入IMHCl(4mL)。分層且用EtOAc萃取水層。有機相合并，用MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-75%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的3-(3-(7_氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-1-基甲氧基)苯基)-3-羥基丙烷-腈。收率(0.340g，32%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J=8.OHz,1H)，6.88-6.91(m,3H),5.01(brs,1H)，3.92-4.02(m,2H)，3.01(d，J=2.OHz,1Η)，2.76(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2.34(brs,1Η)，1.84-2.05(m,4Η)，1.42-1.56(m,2Η)，1.24-1.40(m,2H)。步驟3:向冰冷的3-(3-(7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚基甲氧基)苯基)_3_羥基丙腈(0.340g,1.3讓ol)的THF混合物中加入LiAlH4(1.95mL2MTHF的溶液，3.9mmol)。升溫至室溫后，反應攪拌2小時。用冰使混合物冷卻并通過加入Na2SO4飽和水溶液(0.5mL)和NH3(ImL7MMeOH溶液)而淬滅。攪拌15分鐘后，混合物用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(2:2:IEtOAc己烷7MNH3的MeOH溶液)純化以得到油狀的實施例12的化合物。收率(0.240g,66%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.6Hz,1Η)，6.87(d,J=2.OHz,1Η),6.83(d,J=7.6Ηζ，1Η)，6.73-6.75(m，1Η)，4.61(t，J=6.4Hz,1Η),4.31(brs,1Η)，3.67(s,2Η)，3.28(brs，1Η)，2.57-2.65(m,2H)，1.38-1.63(m,12H)，1.18-1.22(m，2H)。實施例131-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)庚醇的制備按照在反應式9中使用的方法制備1-((3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)庚醇反應式9步驟1在氬氣氣氛下，向-78°C的醇35(550mg，1.83mmol)的THF溶液中滴加n-BuLi(1.8ml2.5M己烷溶液，4.Ommol)。攪拌反應混合物25分鐘后，加入DMF(0.6ml，7.3mmol)。在-78V攪拌得到的混合物1小時。加入IMHCl水溶液(2mL)和隨后的EtOAc(50ml)0分離有機層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(5，30，50%階梯梯度EtOAc-己烷)純化以得到無色油狀的醛38。收率(0.160g,35%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s，1H)，7·41-7.47(m，3Η)，7·20-7.23(m,1Η)，3·84(s，2H)，1.42-1.83(m,12H)。步驟2向_78°C的LDA溶液(3.3mL2MTHF的溶液，6.6mmol)的THF(IOmL)中加入乙腈(0.34mL，6.6mmol)。在_78°C攪拌30分鐘后，加入醛38(0.16g，0.65mmol)的THF(5mL)溶液。得到的混合物攪拌45分鐘然后用NH4OAc水溶液淬滅。升溫至室溫后，用EtOAc萃取混合物。有機相合并，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(10，30，50，75%階梯梯度EtOAc-己烷)純化以得到無色油狀的醇39。收率(0.14g,75%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J=8.OHz,1Η)，6·89-6.99(m，3Η)，5·02(t,J=7.2Hz,1Η)，3·78(s，2H)，2.77(d,J=5.6Ηζ,2Η),2.32(brs，lH)，2.11(brs，1Η)，1·42-1.85(m，12Η)。步驟3除了在0°C攪拌反應混合物1.5小時以外，按照在實施例12中使用的方法還原醇39?；旌衔锎銣绾?，加入NH3(3mL7MMeOH溶液)和EtOAc，并且混合物用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用層析法(2:2:IEtOAc己烷7MNH3-MeOH)純化以得到無色油狀的實施例13的化合物。收率(0.090g,64%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.28(m,1H)，7.05(brs,1H)，6.95(t,J=7.2Hz,1H)，6.82(t,J=7.2Hz,1H)，4.97(t,J=8.8Hz,1H)，3.81(s，2H)，2.98-3.20(m,2H)，1.42-2.07(m,18H)。實施例143-(3_(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例10中描述的方法制備3-(3_(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙-1-胺。步驟1按照在實施例10中使用的方法進行環(huán)庚基甲醇與3-溴苯酚的偶聯(lián)反應。在減壓濃縮后加入己烷。攪拌混合物并超聲分散，通過過濾除去沉淀并用己烷洗滌固體。合并濾液，在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-50%梯度EtOAc-己烷)純化以得到((3-溴苯氧基)甲基)環(huán)庚燒。(收率1.0697g，56%)=1HWR(400MHz，CDCl3)δ7.12(t，J=8.4，1H)，7.06-7.04(m,2H)，6.82(dq,J=8·0，1·2，1H)，3·70(d,J=6·4，2Η)，1.91-1.98(m,1Η)，1.81-1.88(m,2Η)，1.42-1.72(m,8H)，1.24-1.34(m,2H)。步驟2除了將混合物加熱23小時以外，按照在實施例10中使用的方法進行((3_溴苯氧基)甲基)環(huán)庚烷與N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺的偶聯(lián)反應。冷卻至室溫后，減壓下濃縮反應混合物并在EtOAc和水之間分配。有機相合并，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(10%EtOAc-己烷)純化以得到(E)-N-(3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.7015g，52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t，J=7.6Hz,1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.81(dd，J=8.4，1.6Hz,1H)，6.56(d,J=15.6Hz,1H)，6.39(brs,1H)，6.12-6.19(m,1H)，4.13(t，J=6.0Hz，2H)，3.73(d,J=9.6Hz，2H)，1.92-2.10(m,1H)，1.82-1.90(m,2H)，1.42-1.76(m，8H)，1.24-1.36(m,2H)。步驟3按照在實施例10中使用的方法進行(E)-N-(3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺的氫化。氫化后，用二氧化硅凝膠(EtOAc淋洗)通過過濾除去固體并減壓濃縮。用快速柱層析(0-50%EtOAc-己烷)純化以得到N-(3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.55g,78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J=7.6Hz,1H)，6·71-6.76(m，3H)，6·19(brs,1H)，3·69-3.73(m，2Η)，3·89(q,J=6.8Ηζ，2Η)，2.65(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.82-2.10(m，4H)，1.44-1.74(m，8H)，1.20-1.34(m,3H)。步驟4除了MeOH水混合物為41以外，按照實施例10在中使用的方法進行N-(3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺的脫保護反應。在進行萃取后，將殘余物溶解在己烷中，用硅藻土過濾并在減壓下濃縮。分離出純的實施例14的化合物而無需進一步處理。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,J=7.6Hz,1H)，6.70-6.76(m,3H)，3.71(d，J=6.8Hz，2H)，2·74(t,J=7.2Hz，2H)，2.62(t,J=8Hz，2H)，1.43-2.02(m,15H)，1.23-1.33(m,2H)。實施例153-氨基-l-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照在實施例12中使用的方法制備3-氨基-1-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙-ι-醇[1044]步驟1向環(huán)庚基甲醇(5.244g,40.9mmol)、三苯基膦(10.73g,40.9mmol)和3-羥基苯甲醛(11)(5.Og,40.9mmol)的THF(50mL)冰冷溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(9.097g，44.99mmol)。反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜?；旌衔镌跍p壓下濃縮，且將殘余物在20%的乙醚-己烷中懸浮。通過過濾除去固體，然后減壓下濃縮混合物。用快速柱層析(5%EtOAc-己烷)純化以得到無色油狀的3-(環(huán)庚基甲氧基)苯甲醛。收率(3.9g，41%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9·95(s，1H)，7·46—7.51(m，2H)，7·39—7.40(m，1H)，7.25(dt,J=6.8，2.6Hz,1H)，3.81(d,J=6.8Hz,2H)，1.88-1.93(m,1H)，1.76-1.82(m,2H)，1.22-1.68(m,10H)。步驟2:向-781的0^(1011^2M庚烷/THF/乙基苯溶液，20.09mmol)的THF(30mL)溶液中約2分鐘內滴加乙腈(0.97!^，18.41讓01)。攪拌15分鐘后，加入3-(環(huán)庚基甲氧基)苯甲醛(3.89g，16.74mmol)的THF(20mL)溶液。2小時內反應升溫至0°C然后通過加入飽和NH4Cl水溶液(30mL)淬滅?；旌衔镉肊tOAc萃取兩次。有機相合并，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(20%EtOAc-己烷)純化以得到無色油狀的3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)-3-輕基丙腈。收率(2.102g,46%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.22(t,J=8.OHz,1Η)，6·95(d,J=2.4Ηζ，1Η)，6·93(d,J=8.0Hz，1Η)，6.81(ddd，J=8.4,2.4,0.8Ηζ，1Η)，5.89(d,J=4.4Hz,1Η)，4·83(dt,J=6.4,4.8Hz,1Η)，3.71(d,J=6.8Ηζ，2Η)，2·86(dd,J=16.8,5.OHz,1Η)，2·78(dd,J=16.4,6.6Hz,1Η)，1.86-1.92(m,1Η)，1.76-1.82(m,2Η)，1.61-1.67(m,2Η)，1.37-1.59(m,6H)，1.20-1.30(m,2H)。*步驟3除了反應在室溫攪拌1小時以外，按照在實施例4中使用的方法還原3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)-3_羥基丙腈?；旌衔镉蔑柡蚇a2SO4水溶液淬滅，Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。層析法(10%7MNH3WMeOH-二氯甲烷溶液)純化以得到無色油狀的實施例15的化合物。收率(1.23g,58%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16(t,J=8.OHz,1Η)，6·85(d,J=2.8Hz,1Η)，6·84(d,J=8.OHz,1Η)，6·71(ddd,J=8.4,2.8,0.8Hz,1Η)，4.60(t,J=6.4Hz,1Η),3.70(d,J=6.8Hz，2Η)，2.56-2.65(m，2Η)，1.85-1.91(m，1Η)，1.75-1.81(m,2Η)，1.37-1.68(m,10Η)，1.20-1.29(m,2H)。實施例163-氨基-l-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙-1-酮的制備按照在實施例5中使用的方法制備3-氨基-1-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙-ι-酮。步驟1除了反應混合物攪拌過夜以外，按照在實施例5中使用的方法進行3-氨基-1-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)丙-1-醇的保護?；旌衔镌跍p壓下濃縮后，用快速柱層析(30%EtOAc-己烷)純化以得到透明油狀的叔丁基3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸酯。收率(0.552g,81%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17(t,J=7.6Hz,1H)，6.83-6.85(m,2H)，6.71-6.75(m,2H)，5.13(brs，1H)，4.49(t，J=6.4Hz,1H)，3.71(d,J=6.4Hz,2H)，2.94(m,2H)，1.86-1.91(m,1H)，1.76-1.82(m,2H)，1.61-1.66(m,4H)，1.37-1.59(m,6H)，1.35(s,9H)，1.20-1.29(m,2H)。步驟2向叔丁基3-(3_(環(huán)庚基甲氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸酯(0.550g，1.46mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入硅藻土(約3_4g)和氯鉻酸吡啶鹽(0.377g，1.75mm0l)。在室溫攪拌過夜后，通過過濾除去固體且濾液在減壓下濃縮。用快速柱層析(5%EtOAc-己烷)純化以得到透明油狀的叔丁基3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯。收率(0.50g,91%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.49(d,J=7.6Hz,1Η)，7.41(d,J=8.OHz,1Η)，7.39(dd,J=4·4，2.2Hz,1Η)，7.18(dd,J=7·6，2.4Hz,1Η)，6.78(t,J=5.6Hz,1Η)，3·80(d,J=6.4Ηζ，2Η)，3·24(dt,J=6.6,6.0Ηζ，2Η)，3·10(t,J=6.8Ηζ,2Η)，1.86-1.97(m,1Η)，1.77-1.83(m,2Η)，1.16-1.68(m,19Η)。*步驟3用HCl氣體對叔丁基3-(3-(環(huán)庚基甲氧基)苯基)_3_氧代丙基氨基甲酸酯(0.495g，1.318mmol)的EtOAc(約20mL)冰冷溶液進行鼓泡1_2分鐘。反應混合物升溫至室溫。攪拌過夜后，混合物用乙醚(約30mL)稀釋。過濾收集白色固體，用乙醚和己烷洗滌并真空干燥4小時。離析出白色固體狀的實施例16的化合物。收率(0.285g，69%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ8.05(brs,3H),7.52(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)，7.44(t,J=8.OHz，1H)，7.40(t,J=2.4Hz,1H)，7.23(ddd,J=8·4，2.8，1.2Hz,1H)，3.81(d,J=6.4Hz,2H)，3.41(t,J=6.4Hz,2H),3.10(q,J=5.6Hz，2H)，1.88-1.95(m，1H)，1.76-1.83(m，2H)，1.61-1.69(m,2H)，1.38-1.59(m,6H)，1.22-1.31(m,2H)。*實施例173-氨基-1-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例4和20中采用的方法制備3-氨基-l-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇。步驟1按照實施例4中采用的方法進行3-羥基苯甲醛與4-庚醇的偶聯(lián)反應。用快速柱層析(5%EtOAc-己烷)純化以得到淺黃色油狀的3-(2_丙基戊氧基)苯甲醛。收率(1.55g，54%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.95(s,1Η),7.46-7.51(m,2Η),7.40-7.41(m,1Η)，7.25(dt,J=6.8，2.8Hz,1Η)，3.90(d,J=5.6Ηζ,2Η)，1.74-1.79(m,1Η)，1.27-1.43(m，8H)，0·86(t,J=7.0Ηζ，6Η)。步驟2按照實施例20中采用的方法進行3-(2-丙基戊氧基)苯甲醛與乙腈的反應。用快速柱層析(20%EtOAc-己烷)純化以得到透明油狀的3-羥基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙腈。收率(1.05g，59%)=1HNMR(DMS0-d6)δ7.21(t,J=8.OHz,1Η),6.92-6.95(m,2Η)，6.81(ddd,J=8.0,2.4,0.8Hz,1Η)，5/87(brs，1Η)，4.82(t，J=6.4Hz,1H)，3.81(d，J=5.6Hz,1H),2.86(dd,J=16.8，5.0Hz，1H)，2.77(dd,J=17.2,6.8Hz,1H)，1.74(quint.,J=5.6Hz,1H)，1.26-1.40(m,8H),0.84-0.87(m，6H)。步驟3按照實施例15中的方法進行3-羥基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)_丙腈的還原及所得產(chǎn)物的純化。離析出透明油狀的3-氨基-l-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇。收率(0.515g，50%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=7.8Hz,1Η)，6.85-6.89(m,2H),6.76(ddd,J=10.8,3.2，1.2Hz,1H)，4·64(t,J=8.4Ηζ，2Η)，3·83(d,J=7.2Hz，2H)，3.37-3.42(m,1H)，2.60-2.70(m,2H)，1.75-1.78(m,1H)，1.64(q,J=8.8Hz,2H)，1.28-1.45(m,8H)，0.87-0.92(m,6H)。*實施例18l-((3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)環(huán)庚醇的制備按照反應式10中描述的方法制備1-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)環(huán)庚醇反應式10步驟1:將環(huán)氧化物34(300mg，2.4mmol)、酚24(0.750g，2.64mmol)、Cs2CO3(0.860g，2.64mmol)和DMSO(ImL)的混合物在120°C加熱16小時。冷卻至室溫后，加入IMHCl水溶液(2.6mL)。反應混合物在EtOAc和水之間分配。有機相合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(5，30，50%階梯梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的化合物40。收率(0.130g,13%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.85-7.88(m,2Η)，7.71-7.74(m，2H)，7.14(t,J=8.OHz,1Η)，6.47-6.50(m，3H)，4.22(t,J=5.6Ηζ，2Η)，4.12(t,J=5.6Ηζ,2Η)，3.73(s,2Η)，1.25-2.05(m,13Η)。步驟2向化合物40(0.110g，0.27mmol)的EtOH(IOml)混合物中加入水合胼(lml，17.7mmol)。在室溫攪拌得到的混合物4小時。減壓濃縮之后，殘余物在EtOAc和水之間分配。有機相合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(55IEtOAc己烷7MNH3WMeOH溶液)純化以得到固體狀的實施例18的化合物。收率(0.040g，53%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13(t，J=10.4Hz,1Η)，6.44-6.52(m，3H)，4.36(s,1H)，3.87(t,J=7.6Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.83(t,J=7.6Hz,1H)，1.32-1.74(m,15H)。實施例19N-(3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-羥基丙基)_乙酰胺的制備[1071]按照反應式11中表示的方法制備N-(3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基丙基)乙酰胺反應式11在室溫下向3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.91g，3.5mmol)的THF(3ml)溶液中加入三乙胺(730ul，5.3mmol)和乙酸酐(39mg，3.8mmol)的THF(2mL)溶液。反應在室溫下攪拌2小時，然后在EtOAc和水之間分配。有機層合并，用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥并在減壓下濃縮以得到白色蠟狀固體的實施例19的化合物。收率(0.IOOg,9%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.75(t,J=4.8Hz，1H)，7·17(t，J=7·6，1H)，6.82-6.84(m，2H)，6.73(dd,J=8.0，1.6Hz,1H)，5.16(d,J=4.4Hz,1H)，4.49(dt,J=6.4,4.8Hz,1H),3.72(d,J=6.OHz，2H)，2.99-3.08(m，2H)，1.73-1.81(m，5H)，1.61-1.71(m,6H)，1.08-1.28(m,3H)，0.96-1.06(m,2H).*實施例204-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇的制備按照反應式12中表示的方法制備4-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇反應式12步驟1按照在實施例11中使用的方法進行庚-4-酮(41)與三甲基碘化亞砜的反應以得到環(huán)氧化物42。該化合物直接用于下一步驟而無需進一步純化。步驟2按照在實施例18中使用的方法進行環(huán)氧化物42與3_溴苯酚(17)的反應。冷卻至室溫后，反應混合物在EtOAc和水之間分配。有機相合并，用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(5，20，30，50%階梯梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的溴化物43。收率(0.670g,57%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.24(t,J=10.8Hz,1Η)，7.10-7.16(m,2Η)，6.94-6.98(m,1Η)，4.38(s,1H)，3.74(s,2H)，1.44-1.49(m,4H)，1.22-1.39(m,4H),0.87(t,J=9.6Hz，6H)。步驟3除了與n-BuLi的初始反應時間為45分鐘以外，按照在實施例13中使用的方法進行溴化物43的羰基化。用快速柱層析(3，19，30，50%階梯梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的醛44。收率(0.250g,45%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.99(s,1Η)，7.74-7.55(m,3Η)，7.28-7.32(m,1H)，4.45(s,1H)，3.81(s，2H)，1.47-1.50(m,4H)，1.30-1.39(m，4H),0.87(t,J=9.6Hz，6H)。步驟4按照在實施例13中使用的方法進行醛44與乙腈的反應。用快速柱層析(7，30，50，75%階梯梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的腈45。收率(0.105g,36%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.26(t,J=10.4Hz,1Η)，6·96-7.00(m，2H)，6·84(dd,J=10.8,2.4Hz,1Η),5.94(d,J=6.0Hz,1Η),4.87(q,J=8.4Hz，1Η)，4.40(s，1Η)，3.72(s，2Η)，2.83-2.89(m,2Η)，1.46-1.51(m,4Η)，1.30-1.41(m,4H)，0.87(t，J=9.2Hz,6H)。步驟5除了在升溫至室溫后攪拌反應1.5小時以外，按照在實施例12中使用的方法進行腈45的還原。加入飽和Na2SO4水溶液淬滅反應混合物。加入NH3-MeOH(3mL7M溶液)，混合物經(jīng)固體Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。用快速柱層析(EtOAc己烷(7MMeOH中的NH3)441.2)純化以得到油狀的實施例20的化合物。收率(0.080g，79%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.20(t，J=10.4Hz，1H)，6·86-6.90(m，2H)，6·74-6.80(m，1Η)，4.63(d,J=8.8Hz,1H)，4.34(s,1H)，3.70(s,2H)，3.37-3.42(m,2H)，2.62-2.67(m,1H)，1.22-1.67(m,12H),0.87(t,J=9.2Hz，6H)。[1087]實施例214-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇的制備按照實施例32和反應式16中描述的方法以及按照在實施例18中使用的方法制備4-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇。步驟1:按照在實施例18中使用的方法進行2，2-二丙基環(huán)氧乙烷(0.36g，2.8mmol)與化合物58(0.5g，1.78mmol)的偶聯(lián)反應，以得到2-(3-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮，其直接用于隨后的反應而無需純化。步驟2按照在實施例18中使用的方法進行2-(3-(3-(2-羥基_2_丙基戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到無色油狀的4-((3-(3_氨基丙基)苯氧基)甲基)庚-4-醇。收率(0.28g，兩步驟共56%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.16(t，J=8.4Hz，1H)，6·74-6.79(m，3H)，5·47(s，1H)，3·76(s，2H)，2·73(t，J=7·6Ηζ，2Η)，2.63(t,J=7.6Ηζ，2Η)，1.78-1.86(m,2Η)，1.55-1.60(m，4H)，1.32-1.42(m，4H)，0·92(t,J=7.2Hz，6H)。實施例223-氨基-l-(3-((l-羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)丙-1-酮的制備按照反應式13中描述的方法制備3-氨基-l-(3-((l-羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)丙-ι-酮。反應式13實施例233-氨基-1-(3-((1-羥基環(huán)庚基)甲氧基)苯基)丙-1-酮的制備按照實施例5中描述的方法制備3-氨基-l-(3-((l-羥基環(huán)庚基)甲氧基)苯基)丙-1-酮。步驟1將實施例20的化合物進行保護得到叔丁基3-羥基-3-(3-(2_羥基_2_丙基戊氧基)苯基)丙基氨基甲酸酯，其在隨后的步驟中使用而無需純化。[1104]步驟2:將叔丁基3-羥基-3-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基)苯基)丙基氨基甲酸酯氧化得到無色油狀的叔丁基3-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯。收率(0.058g，兩步驟共86%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=2.OHz,1Η)，7.39(t,J=8.OHz,1Η)，7.19(dd,J=8.0，2.OHz,1Η)，3.85(s,2Η)，3.42(t,J=4.2Ηζ，2Η)，3.18(t,J=6.4Ηζ，2Η)，1.57-2.0(m，4H)，1.35-1.41(m,13Η)，0.84-0.97(m，6H)。步驟3由叔丁基3-(3-(2_羥基-2-丙基戊氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯的脫保護反應得到白色固體狀的實施例23的化合物。收率(0.03g，65%)=1H匪R(400MHz，MeOD)δ7.60(d,J=8.OHz，1H)，7.54(t,J=2.OHz，1H)，7.44(t,J=8.OHz，1H)，7.23-7.26(m,1H)，3.85(s,2H)，3.24-3.45(m,4H)，1.56-1.64(m,4H)，1.35-1.44(m,4H),0.93(t,J=7.6Hz，6H)。實施例243-氨基-1-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基)苯基)丙酮的制備按照實施例5中描述的方法制備3-氨基-1-(3-(2-羥基_2_丙基戊氧基)苯基)丙-1-酮。步驟1將1-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)庚醇進行保護得到叔丁基3-羥基-3-(3-((1-羥基環(huán)庚基)甲氧基)苯基)丙基氨基甲酸酯，其在隨后的步驟中使用而無需純化。步驟2將叔丁基3-羥基-3-(3-((1-羥基環(huán)庚基)甲氧基)苯基)丙基氨基甲酸酯氧化得到無色油狀的叔丁基3-(3-((1_羥基環(huán)庚基)甲氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯。收率(0.095g，兩步驟共89%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.51-7.57(m,2Η),7.39(t,J=8.4Hz,1H)，7.19(dd,J=7.2，1.6Hz,1H)，3.82(s，2H)，3.42(t,J=6.4Hz，2H)，3.17(t，J=6.8Hz，2H)，1.48-1.86(m，12H)，1.41(s，9H)。步驟3:由叔丁基3-(3-((l-羥基環(huán)庚基)甲氧基)苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸酯的脫保護反應得到白色固體狀的實施例24的化合物。收率(0.05g，66%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.55-7.62(m，2Η)，7·44(t,J=8.OHz,1Η)，7·19(ddd,J=8.0,2.4，0.8Hz,1Η)，3.82(s,2Η)，3.43(t,J=5.6Ηζ,2Η)，3.32(t,J=5.6Ηζ,2Η)，1.44-1.88(m,12Η)。實施例252-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例2和18中描述的方法制備2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)乙胺。步驟1按照實施例18中采用的方法進行2-丙基戊基甲烷磺酸酯(0.2g，1.Immol)和化合物24(0.28g，l.lmmol)的偶聯(lián)反應以得到無色油狀的2-(2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.21g,53%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.88(m,2H)，7.68-7.74(m,2H),7.10(t,J=8.OHz,1Η)，6.40-6.48(m,3H)，4.19(t,J=6.0Ηζ，2Η)，4·10(dd,J=6.0Ηζ，2Η)，3·76(d,J=6.0Hz，2H)，1.70-1.80(m,1H)，1.50-1.80(m,8H)，0.86-0.92(m,6H)。步驟2按照實施例18中使用的方法進行2-(2-(3-(2_丙基戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到無色油狀的實施例25的化合物。收率(0.Ilg,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0)δ7.11(t，J=8.0Hz，1Η)，6.42-6.48(m，3Η)，3.85(t，J=5·6Hz，2H)，3·78(d，J=6.0Hz，2H)，2.81(t，J=6.0Hz，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.48(brs,2H)，1.20-1.40(m，8H)，0.85(t,J=7.2Hz，6H)。實施例26l-((3_(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備按照實施例18中描述的方法制備1-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)環(huán)己步驟1:1-氧雜螺[2.5]辛烷(0.34g,3mmol)和酚24(0.28g,lmmol)按照實施例18中描述的方法進行偶聯(lián)反應以得到2-(2-(3-((1_羥基環(huán)己基)甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮，其在隨后的反應中直接使用而無需純化。步驟2:按照實施例18中描述的方法進行2-(2-(3-((1_羥基環(huán)己基)甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到無色油狀的1-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇。收率(0.22g，兩步驟共83%)=1HNMR(400MHz，MeOD)7.13(t，J=8.OHz,1Η)，6·48-6.55(m，3Η)，5·47(d,J=L2Hz,1H)，3·79(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·74(d,J=1.2Ηζ,2Η)，3.33(m,2Η)，1.44-1.76(m,10Η)，1.24-1.36(m,2Η)。實施例274-((3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)庚-4-醇的制備按照實施例18中描述的方法制備4-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)庚-4-醇。實施例28(R)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制備202[1132]按照反應式14中表示的方法制備(R)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-ι-醇反應式14步驟1向3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(3.76g，14.3mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入二異丙基乙胺(3.OmL，17.2mmol)和9-芴基甲氧基羰基氯化物(4.09g，15.8mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。反應混合物攪拌30分鐘然后減壓濃縮。用快速柱層析(20-70%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的醇46。收率(5.02g，72%)1HwrGOOMHz,DMS0-d6)δ7.90(d,J=10.0Hz，2H)，7.70(d，J=10.0Hz，2H)，7.42(t，J=9·6Ηζ，1Η)，7·18-7.36(m，4H)，6·75-6.89(m，3H)，5·21(d，J=6.OHz,1H),4.53(q,J=6.4Hz，1H)，4.20-4.32(m，3H)，3.74(d，J=8.0Hz，2H)，3.06(q，J=9.2Hz，2H)，1.69-1.82(m,8H)，0.98-1.30(m,6H)。步驟2向醇46的CH2Cl2(50mL)溶液中加入MnO2(18.2g，209mmol)并且室溫下混合物攪拌過夜。再加入MnO2(5.02g,57.8mmol)和CH2Cl2(40mL)并繼續(xù)攪拌64小時。從混合物中過濾除去固體并且濾液在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-50%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的酮47。收率(3.49g,70%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.85(d,J=7.6Ηζ,2Η)，7.64(d,J=7.6Ηζ,2Η)，7.49(d,J=7.6Hz,1Η)，7.36-7.41(m,3Η)，7.26-31(m,3Η)，7.15-7.20(m,1H)，4.26(d,J=6.8Hz,2H)，4.14-4.18(m,1H)，3.79(q,J=6.OHz，2H)，3.26-3.34(m，2H),3.14(t，J=6.4Hz，2H)，1.60-1.84(m，6H)，0·91-1.26(m，6H)。步驟3:(_)-B-氯二異松菔基硼烷溶液((-)-DIP-Cl)的制備在氬氣氣氛下1.5分鐘內，向(-)-α-菔烯(7.42g，54.56mmol)的己烷(5mL)冰冷溶液中加入氯硼烷-二甲硫復合物(2.55mL,24.46mmol)。混合物攪拌2.5分鐘然后3分鐘內升溫至室溫。反應混合物在30°C加熱2.5小時。得到的溶液約為1.5M。向-25°C的酮47(1.23g，2.53mmol)和二異丙基乙胺(0.IlOmL,0.63mmol)的THF(IOmL)溶液中加入(-)-DIP-Cl溶液(3.OmL1.5M如上制備的溶液，4.5mmol)。11分鐘內反應混合物升溫至0°C，然后45分鐘內升至室溫。在室溫攪拌2小時后在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。有機相合并，用鹽水洗滌，MgSO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-70%梯度EtOAc-己烷)純化以得到醇48。收率(0.896g,73%)。步驟4向醇48(0.896g，1.85mmol)的THF(IOmL)溶液中加入1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-i^一碳-7-烯(0.31mL,2.07mmol)。室溫下攪拌混合物30分鐘后減壓濃縮。用快速柱層析(50104002080梯度己烷7MNH3WMeOH溶液EtOAc)純化以得到油狀的實施例21的化合物。收率(0.280g,58%)=1HNMR數(shù)據(jù)與實施例4的化合物相同。手性HPLC:96.9%主要對映異構體(AUC),tE=29.485分鐘(次要對映異構體3.1%,tE=37.007分鐘)。[a]D=+19.66(26.7°C,c=1.125g/100mL在EtOH中)。絕對立體化學的鑒定通過在反應式15中表示的方法鑒定實施例28的化合物的絕對立體化學，其中實施例28的化合物和(R)_3-氨基-1-苯基丙-1-醇由共同的中間體(酚53)合成。(R)-3_氨基-1-苯基丙-1-醇的旋光度與文獻(Mitchell，D.Communications,1995，25(8)，1231-1238.)中報道的數(shù)值一致。反應式15步驟1;5分鐘內向-50V的叔氧丁基鉀(26mL1.OMTHF的溶液，26mmol)的THF(IOmL)溶液中加入乙腈(1.25mL，23.75mmol)，然后混合物攪拌45分鐘。3-5分鐘內加入醛49(4.1^，19.93讓01)的THF(IOmL)溶液。反應在_50°C攪拌10分鐘后升溫至0°C并攪拌25分鐘。加入30%的NH4Cl水溶液(30mL)并且將混合物升溫至室溫。用MTBE萃取混合物，并且有機相合并，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并減壓濃縮。用快速柱層析(10-70%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的腈50。收率(2.78g,57%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.21-7.25(m,1Η)，7.04(d,J=8.8Hz,1Η)，6·99(t,J=6.4Hz,1Η)，6·91(dd,J=8.4，2.OHz,1Η)，5·90(dd,J=4.4,2.OHz,1Η)，5·43(t,J=2.8Hz,1Η)，4·82(q,J=5.2Hz,1Η)，3.74(t,J=9.2Hz,1Η)，3.49-3.53(m,1Η)，2.73-2.88(m,2Η)，1.49-1.88(m,6Η)。步驟2向腈50(2.78g，ll.25mmol)的乙醚(50mL)的冰冷溶液中加入LiAlH4溶液(IOmL2.OMTHF中，20mmol)，并攪拌反應10分鐘。緩慢加入飽和Na2SO4水溶液淬滅反應混合物，然后在0°C攪拌直至形成白色沉淀(40分鐘)。溶液用MgSO4干燥并在減壓下濃縮以得到油狀的3-氨基-1-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)苯基)丙-1-醇。該物質在下一步合成步驟中使用而無需純化。收率(2.878，定量)。向3-氨基-1-(3-(四氫-2H-吡喃_2_基氧)苯基)丙醇(2.87g，11.25mmol)的THF(20mL)溶液中加入三氟乙酸乙酯(2.7mL，22.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌50分鐘后減壓濃縮。用快速柱層析(10-50%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的三氟乙酰胺51。收率(3.05g，兩步驟共78%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.32(brs，1H)，7.18-7.22(m,1H),6.96(t,J=6.4Hz,1H)，6.91(dd,J=7.6,3.6Hz,1H)，6.84(dd,J=8.4,2.OHz，1H)，5·41(d,J=2.8Hz,1Η)，5.29(dd,J=4.4,2.OHz，1Η)，4·48-4.56(m,1Η)，3.71-3.77(m,1Η)，3.49-3.54(m,1Η)，3.22(q,J=5.2Hz,2H)，1.48-1.87(m,8H)。步驟3向三氟乙酰胺51(3.05g，8.78mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入MnO2(20.18g,232mmol)并且混合物在室溫下攪拌67小時。過濾除去固體并且濾液在減壓下濃縮以得到油狀的酮52。該物質在下一步合成步驟中使用而無需純化。收率(2.4737g，82%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.40(brs,1H),7.53-7.58(m,2H),7.43(t,J=6.4Hz,1Η)，7.26-7.29(m,1Η),5.54(t,J=3.64Hz,1Η)，3.69-3.74(m,1Η)，3.28-3.56(m,3Η)，3.27(t,J=7.2Hz，2H)，1.50-1.87(m,6H)。步驟4:向酮52(1.95g，5.65mmol)的THF(12mL)冰冷溶液中加入二異丙基乙胺(0.25mL,1.44mmol)和(-)-DIP-Cl(如上制備；6.OmL1.67M己烷的溶液，10.2mmol)。反應混合物在0°C攪拌2小時，然后加入(_)-DIP-Cl(2.OmL,3.3mmol)。反應混合物攪拌15分鐘后再加入(-)_DIP-C1(2.0mL，3.3mmol)。再攪拌一個小時后，再加入(-)-DIP-C1(1.OmL，1.7mmol)并繼續(xù)攪拌15分鐘。反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。有機相合并，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-100%梯度EtOAc-己烷；30-80%梯度EtOAc-己烷)純化兩次以得到油狀的酚53。收率(1.23g，83%)"HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(brs,1H),7.22(t,J=6.4Hz,1Η)，6·82-6.87(m，2H)，6·76(dd,J=8.0,3.6Hz，1Η)，5·49(s,1Η)，4·79-4.83(m,1Η)，3.59-3.66(m,1Η)，3.37-3.44(m,1Η)，2.48(d,J=2.4Hz,1Η)，1.92-1.99(m,2Η)。步驟5向酚53(0.2004g，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(0.1278g，0.93mmol)和(溴甲基)環(huán)己烷(0.1547g，0.87mmol)?；旌衔镌?0°C攪拌25分鐘后在60°C攪拌4小時20分鐘。冷卻至室溫后，混合物在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-50%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的(R)-N-(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.0683g,25%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(brs,1H),7.24(t,J=6.4Hz,1H)，6.79-6.87(m,3H)，4.80-4.81(m,1H)，3.73(d,J=6.4Hz,2H)，3.57-3.64(m,1H)，3.34-3.40(m,1H)，2.63(s,1H)，1.68-2.01(m,8H)，1.17-1.34(m,3H)，0.99-1.09(m,2H).步驟6:向(R)-N-(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-羥基丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.0683g,0.19mmol)^MeOH-H2O(2l，6mL)溶液中加入K2CO3(1.22mmol)并且在室溫下攪拌混合物10分鐘。然后在50°C加熱反應1小時。冷卻至室溫后，混合物在減壓下濃縮。用快速柱層析(50104002080梯度己烷7MNH3&Me0H溶液EtOAc)純化以得到油狀的實施例28的化合物。收率(0.0353g，71%)=1HNMR與實施例4一致。[a]D=+17.15(23.8°C,c=1.765g/100mL在EtOH中)。由酚53制各(R)-3-氨某-1-苯某丙醇步驟1向酚53(0.3506g，l.33mmol)的CH2Cl2(IOmL)冰冷溶液中加入二異丙基乙胺(0.7mL,4.Ommo1)和三氟甲烷硫酸酐(0.23mL,1.37mmol)的CH2Cl2(0.75mL)溶液。在0°C攪拌反應混合物1.5小時?；旌衔镌贑H2Cl2和水之間分配，并且合并有機相，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，用硅藻土過濾并且濾液在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-80%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的三氟甲磺酸鹽54。收率(0.4423g,84%).步驟2向三氟甲磺酸鹽54(0.4380g，l.Immo1)的DMF(6mL)溶液中緩慢加入三乙胺(0.8mL，5.7mmol)，然后緩慢加入甲酸(0.17mL，4.4mmol)并且攪拌混合物3分鐘。加入1,3-二(二苯膦基)丙烷(dppp，0.0319g，0.077mmol)和乙酸鈀(0.0185g,0.082mmol)并使混合物脫氣三次(真空/氬氣循環(huán))。反應在60°C加熱2小時，20分鐘后在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-70%梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-苯基丙基)乙酰胺。收率(0.2348g，86%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(brs,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.33(ddd，J=8.4，2.8,0.8Hz,1H)，5.59(d,J=4.8Hz,1H)，4.66(dt,J=8.0,4.4Hz,1H)，3.19-3.28(m,2H)，1.71-1.86(m，2H)。按照反應式15合成實施例28的化合物的方法進行(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羥基-3-苯基丙基)乙酰胺的脫保護反應。用快速柱層析(50104002080梯度己烷7MNH3WMeOH溶液EtOAc)純化以得到油狀的(R)_3_氨基-1-苯基丙-1-醇。收率(0.1035，72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.38(m，4H)，7.21-7.25(m，1H)，4.94(dd，J=8·8，3·2Hz，1H)，3·05-3.10(m，1H)，2·91-2.97(m，1H)，2·62(brs，3Η)，1.82-1.89(m，1H)，1.70-1.79(m,1H)?；蛘撸凑找韵路椒ㄖ苽?R)_3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。向3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_羥基丙腈(6.20kg,23.9mol)的THF(17.9L)溶液中加入硼烷-二甲硫醚復合物(2.80L，31.3mol)同時保持溫度低于67°C并且蒸餾除去二甲硫醚/THF。一旦完成加入，則連續(xù)進行二甲硫醚/THF的蒸餾直至收集6L。除去的體積再用6LTHF補充。反應混合物加熱回流(6668°C)直至通過HPLC確定反應完成(通常2小時)。反應混合物冷卻至15°C并且通過加入8.IL3N的鹽酸淬滅反應同時保持溫度低于50°C。得到的混合物冷卻至環(huán)境溫度同時攪拌1824小時。通過分幾份加入2.IL50%的氫氧化鈉水溶液調節(jié)反應混合物的pH至12，用9L水稀釋，并用25L的MTBE萃取。用20LIN氫氧化鈉水溶液、20L5%的氯化鈉水溶液和IOL25%的氯化鈉水溶液洗滌有機相。MTBE溶液用Ikg無水硫酸鈉干燥并過濾除去干燥劑。再使用6L的MTBE以幫助過濾。將(R)-苦杏仁酸(3.60kg，23.7mol)加入到混合濾液中并將混合物加熱至50°C。一旦觀察到澄清均勻溶液則冷卻混合物。在40°C加入種晶(6.0g)?；旌衔镞M一步冷卻至10°C，過濾收集產(chǎn)物并用兩份3L的MTBE洗滌。產(chǎn)物在30_35°C真空烘箱中干燥以獲得3.60kg(36.4%)白色結晶固體的(R)_3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙醇苦杏仁酸酯。通過加熱至5560°C，(R)_3-氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇苦杏仁酸酯(3.60kg)溶解在25.2L水/2-丙醇(91)中。緩慢冷卻溶液并在5052°C加入5.5g種晶?；旌衔锢鋮s至10°C，過濾收集產(chǎn)物并用兩份3.6L的水/2-丙醇(91)洗滌。白色結晶固體在3035°C真空烘箱中干燥以得到3.40kg(91.6%)的(R)_3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇苦杏仁酸酯。(R)-3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇苦杏仁酸酯(3.25kg，7.82mol)的17L乙酸異丙酯(iPrOAc)溶液用IN氫氧化鈉水溶液(17L和8.5L)萃取兩次隨后用25%的氯化鈉水溶液(8.5L)萃取并用300g無水硫酸鈉干燥。過濾該溶液除去干燥劑并用0.45微米二級濾網(wǎng)精過濾。再使用iPrOAc(6.0L)輔助過濾。混合的濾液升溫至40°C并且加入含有氯化氫的2-丙醇(4.52M，2.10L,9.49mol)同時保持溫度在40至50°C。再加入IlL的iPrOAc并且混合物冷卻至05°C。過濾收集產(chǎn)物，用兩份1.7LiPrOAc洗滌，并在真空烘箱(3545°C)中干燥以獲得2.IOkg(89.4%)(R)-3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇鹽酸鹽。實施例29(S)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照在實施例28中使用的方法制備(S)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。步驟1用如實施例28中描述的⑴-B-氯二異松菔基硼烷還原酮47以得到(S)-(9H-芴-9-基)甲基3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸酯。收率(1.33g,98%)。步驟2:按照在實施例28中使用的方法從(S)-(9H_芴-9-基)甲基3_(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸酯除去9-芴甲氧羰基(Fmoc)保護基以得到油狀的實施例29的化合物。收率(0.397g，55%)。1HNMR數(shù)據(jù)與實施例4的化合物一致。手性HPLC96.6%主要對映異構體(AUC)，tE=36.289分鐘(次要對映異構體3.4%，tK=29.036分鐘)。[a]D=-21.05(26.4°C,c=1.18g/100mL在EtOH中)。實施例303-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)戊-3-醇的制備按照實施例13中描述的方法制備3-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)戊-3-醇。步驟1在密封壓力管中將2，2-二乙基環(huán)氧乙烷(6.5g60%粗制，40mmol)、3_溴苯酚(5.7g,33mmol)和碳酸銫(12.0g,37mmol)在無水DMSO(20mL)中混合，并且在120C攪拌加熱反應2天。用乙醚從水中萃取粗制品。有機相合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并減壓真空濃縮。用快速柱層析(0-20%梯度EtOAc/己烷)純化以得到無色油狀的3-((3_溴苯氧基)甲基)戊-3-醇。收率(7.Ig,79%)匪R(400MHz,CDCl3)δ7.19(t，J=8.OHz,1Η)，7·05-7.12(m，2H)，6·90-6.94(m,1Η)，4·31(s，1Η)，3·71(s，2H)，1.41-1.55(m,4Η)，0·80(t,J=7.6Ηζ，6Η)。步驟2按照在實施例13中使用的方法進行3-((3-溴苯氧基)甲基)戊_3_醇的羰基化。用快速柱層析(10、30、50、65%階梯梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的3-(2-乙基-2-羥基丁氧基)苯甲醛。收率(0.19g，23%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.40-7.47(m,3H)，7.18-7.22(m,1H)，3.88(s,2H)，1.63-1.69(m,4H)，0.93(t，J=7.6Hz,6H)。步驟3按照在實施例13中使用的方法進行3-(2-乙基_2_羥基丁氧基)苯甲醛與乙腈的反應。用快速柱層析(30，40，50，75%階梯梯度EtOAc-己烷)純化以得到油狀的3-(3-(2-乙基-2-羥基丁氧基)苯基)-3-羥基丙腈。收率(0.17g,79%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J=8.OHz,1H)，6.96-6.98(m，2H)，6.88-6.91(m,1H)，5.02(t，J=6.4Hz,1H)，3.83(s，2H)，2.76(d,J=6.8Hz，2H)，1.62-1.68(m，4H)，0.92(t,J=7.6Hz，6H)。步驟4按照在實施例13中使用的方法進行3-(3-(2_乙基_2_羥基丁氧基)苯基)-3-羥基丙腈的還原。加入飽和Na2SO4水溶液淬滅反應混合物。加入NH3-MeOH(4mL7M的溶液)，混合物用固體Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮以得到油狀的實施例30的化合物。收率(0.034g，22%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.22(t,J=10.04Hz,1H),6.90-6.96(m,2H)，6.81(dd，J=8.4，1.6Hz,1H)，4.07(t,J=6.4Hz,1H)，3.80(s，2H)，3.54-3.57(m,2H)，1.56-1.70(m，6H)，0.91(t，J=8.0Hz，6H)。實施例313-((3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)戊-3-醇的制備以在實施例18中使用的方法制備3-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)戊-3-醇。步驟1按照在實施例18中使用的方法進行2，2-二乙基環(huán)氧乙烷(0.34g，3mmol)和化合物24(0.28g，lmmol)的偶聯(lián)反應以得到2-(2_(3-(2_乙基-2-羥基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮，其直接用于隨后的反應而無需純化。收率(0.16g，42%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.57(m，3H)，7·16(t,J=8.OHz，1Η)，6·49-6.58(m,3Η)，4.16(t，J=4.8Ηζ，2Η)，3.86(q，J=5.2Hz，2Η)，3.80(s，2Η)，1.60-1.66(m，4Η)，0.89-0.93(m,6Η)。步驟2按照在實施例18中使用的方法進行2-(2-(3-(2-乙基_2_羥基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到無色油狀的實施例31的化合物。收率(0.08g,86%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.14(t，J=6.8Hz,1H)，6·51-6.53(m,3H)，3.98(t,J=5.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，1.60-1.66(m，4H)，0.90(t,J=7.6Hz，6H)。實施例323-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)戊-3-醇的制備按照反應式16中表示的方法制備3-((3-(3_氨基丙基)苯氧基)甲基)戊_3_醇。反應式16步驟1通過用氬氣鼓泡使2-(3-溴苯氧基)四氫-2H-吡喃(5.70g，22.2mmol)、2_烯丙基異吲哚啉-1，3-二酮(4.15g,22.2mmol)和三-(鄰甲苯基)膦(0.1723g，0.57mmol)的無水DMF(50mL)溶液脫氣，然后置于真空/氬氣下清洗三次。加入三乙胺(7mL)且混合物清洗兩次。加入Pd(OAc)2(C).1447g,0.65mmol)且混合物清洗三次。在90°C加熱5小時后，反應冷卻至室溫?；旌衔镌跍p壓下濃縮然后用EtOAc研磨。過濾除去固體并且濾液在減壓下濃縮。用快速柱層析(10-50%梯度EtOAc-己烷)純化以得到灰色固體狀的烯丙基胺56。收率(5.59g,69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·84-7.87(m，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7·19(t,J=8.OHz,1Η)，7.05(t,J=2.OHz,1Η)，6·97(d,J=7.8Ηζ,1Η)，6.91-6.93(m，lH)，6.61(d，J=15.8Hz，1Η)，6.24(dt，J=15.8，6.5Hz，1Η)，5.40(t，J=3.1Hz,1H),4.43(dd,J=6.5，1.2Hz，1H)，3.85—3.91(m，1H)，3.56—3.61(m，1H)，1.94-2.12(m,1H)，1.81-1.85(m,2H)，1.55-1.72(m,4H)。步驟2將烯丙基胺56(5.59g，15.4mmol)的EtOH(40mL)和THF(20mL)的懸浮液用真空/氬氣清洗三次，然后加入10%Pd/C(0.29g)。將混合物置于在真空下然后在氫氣(氣球)下4.5小時。移除氫氣氣球且混合物攪拌過夜?；旌衔镏糜谡婵障氯缓笾糜诖髿庀?。用濾紙通過過濾除去固體并且濾液在減壓下濃縮以得到油狀的鄰苯二甲酰亞胺57。使用該物質而無需純化。收率(5.52g,98%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.83(m，2H)，7.68-7.72(m，2H)，7.15(t,J=7.8Hz,1H)，6.88(t,J=2.OHz,1H)，6.80-6.85(m,2H)，5.39(t,J=3.IHz,1H)，3.87-3.93(m,1H)，3.69-3.76(m,2H)，3.57-3.62(m,1H)，2.65(m,2H)，1.97-2.06(m,2H)，1.82-1.86(m,2H)，1.57-1.69(m,4H)。步驟3向鄰苯二甲酰亞胺57(5.52g，15.Immol)的丙酮-水(4l，50mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(0.34g，1.8mm0l)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下除去揮發(fā)性物質后，再加水稀釋水性懸浮液。過濾收集沉淀并用水和己烷洗滌。真空過夜干燥酚58從而分離出白色固體。收率(3.98g，93%)=1HNMR(400MHz，⑶Cl3)δ7.81-7.84(m，2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.10(t,J=7.8Hz,1Η)，6.75(m,1Η)，6.68(t,J=1.8Hz,1Η),6.60-6.62(m,1Η),5.06(s,1Η),3.74(t,J=7.ΟΗζ，2Η)，2.64(t，J=7.4Ηζ,2Η)，1.99-2.04(m,2Η)。步驟4:按照實施例18中表述的方法進行2-(3_(3-羥基苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮和2,2-二乙基環(huán)氧乙烷的反應以得到2-(3-(3-(2_乙基-2-羥基丁氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.88(m，4H)，7.06(t，J=6.8Ηζ，1Η)，6·72-6.76(m，2Η)，6.61(d，J=8.4Ηζ，1Η)，3·74(s，2H)，3.69(t,J=6.4Hz,2Η)，2·63(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.95-2.05(m，2H)，1.61-1.66(m，4H)，0·91(t，J=7.6Ηζ，6Η)。步驟5采用水合胼按照實施例18中描述的方法進行2-(3-(3-(2_乙基_2_羥基丁氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到實施例32的化合物。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.13(t,J=6.8Hz,1H)，6.69-6.73(m，3H)，4.28(brs,1H)，3.66(s,2H),2.99(t,J=4.8Hz，2H)，2.47-2.55(m，4H)，1.45-1.51(m，4H)，0·80(t,J=7.6Hz，6H)。實施例333-(3_(異戊氧基)苯基)丙-I-胺的制備按照反應式17中表示的方法制備3-(3_(異戊氧基)苯基)丙-1-胺反應式17步驟1將酚58(lg，3.6mmol)、異戊醇(0.3mL，3.7mmol)和三苯基膦(1.02g，3.8mmol)分散于THF(5mL)中，向混合物中加入DEAD(0.75mL，4.2mmol)的THF(5mL)溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?4小時并在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-10%梯度EtOAc-己烷)純化以得到黃色油狀的醚60。收率(0.418g,33%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.87(m,2H)，7.68-7.74(m,2H)，7.10-7.17(m,1H)，6.72-6.80(m,2H)，6.65-6.69(m,1H)，3.95(t，J=6.8，2H)，3.75(t，J=7.0，2H)，2.65(t，J=7.8，2H)，2.00-2.09(m,2H)，1.80-1.90(m,1H)，1.62-1.70(m,2H)，0.92-1.01(m,6H)。步驟2向鄰苯二甲酰亞胺60(0.410g，1.2mmol)的EtOH(IOmL)溶液中加入一水合胼(0.2mL)并且在55°C攪拌混合物6小時?；旌衔锢鋮s至室溫并過濾。濾液在減壓下濃縮且將殘余物在水中懸浮并用DCM萃取。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-10%7NNH3/甲醇-CH2Cl2)純化以得到黃色油狀的實施例33的化合物。收率(0.260g,98%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·15-7.21(m，1H)，6·70-6.78(m，3H)，3·95(t，J=6.6，2Η)，2.51-2.59(m,4H)，1.75-1.83(m,3H)，1.59-1.66(m,5H)，0.92-0.98(m,6H).13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.9，143.6，129.2，120.4,114.5，111.5,65.6,40.6,37.5,33.8，32.5,31.5,24.6,22.5.MS:222[M+1]+。實施例343-氨基-l-(3-(環(huán)丁基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照反應式18中表示的方法制備3-氨基-1-(3-(環(huán)丁基甲氧基)苯基)丙-ι-醇。反應式18步驟1將3-羥基苯甲醛(11)(1.5g，12.2mmol)、環(huán)丁基甲基溴(2.19g，14.7mmol)和碳酸銫(5.98g，18.4mmol)分散于NMP(15mL)中，將混合物在60°C加熱過夜。混合物冷卻至室溫然后倒入冰水中。該混合物用EtOAc萃取，且有機層用水然后是鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-10%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到透明油狀的醚61。收率(1.7g，49%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97s，1H)，7·43-7.46(m，2H)，7·38-7.46(m，2H)，7·39(d，J=2.0，1H)，7.16-7.20(m，1H)，3.99(d，J=6·8，2Η)，2.72-2.83(m,1H)，2.12-2.20(m,1H)，1.83-2.02(m,5H)。步驟2在攪拌下在5分鐘的時間內，向冷卻至-500C^t-BuOK(l.308g,IOmmol)的THF(IOmL)懸浮液中滴加乙腈(0.51mL，9.8mmol)。得到的混合物在_50°C攪拌30分鐘，隨后在10分鐘的時間內緩慢加入61(1.lg,mmol)的THF(IOmL)溶液。升溫至0°C并再攪拌3小時，期間發(fā)現(xiàn)反應已完成。緩慢加入冰水淬滅反應并且用EtOAc萃取混合物。有機相合并，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。溶液在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-20%梯度EtOAc-己燒)純化以得到腈62。收率(1.07g，52%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.32(m,1H)，6.93-6.97(m，2H)，6.86-6.90(d，J=8.0Hz,1H),5.01(m,1H),3.94(d,J=11.6Hz,2H)，2.70-2.82(m,3H)，2.30-2.33(m,1H)，2.10-2.20(m,2H)，1.80-2.00(m,4H)。步驟3向腈61(1.07g，4.6mmol)的EtOH(IOmL)溶液中加入濃NH4OH(ImL)隨后加入新洗滌的阮內鎳(Raney-Ni)(IOOmg)。得到的混合物在氫氣氣球下40°C攪拌4小時。用硅藻土過濾混合物并用EtOAc洗滌?；旌系臑V液在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-15%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)純化以得到透明油狀的實施例34的化合物。收率(0.4g，38%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19(t,J=7·6Hz，1Η)，6·85-6.90(m，2Η)，6·75(dd，J=5.6,4.0Hz,1Η),4.60(t,J=6.4Hz，1Η)，3.91(d，J=6.8Hz，2Η)，2.58-2.65(m，3Η)，2·03-2.10(m，2H)，1.79-1.95(m，4H)，1.58-1.65(m，2H)。13CNMR(100MHz,DMS0_d6)δ158.6，148.3，128.9，117.8，112.4，111.7，71.3，71.2，42.2，34.0，24.4，18.1。MS236[M+l]+。實施例353-氨基-l-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例71中描述的方法制備3-氨基-1-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛(11)(8.46g，69.3mmol)與環(huán)戊烷甲醇(5.Og,69.3mmol)進行偶聯(lián)以得到無色油狀的3-(環(huán)戊基甲氧基)苯甲醛。收率(0.87g，7%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H)，7·42-7.44(m，2H)，7·37-7.39(m,1Η)，7·14-7.20(m,1Η)，3.88(d,J=7.2Ηζ,2Η)，2.37(dddd,J=8Hz,1Η)，1.78-1.90(m,2Η)，1.54-1.70(m,4H)，1.30-1.42(m,2H)。步驟2:使乙腈與3_(環(huán)戊基甲氧基)苯甲醛發(fā)生醇醛縮合反應以得到無色油狀的3-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(0.4g，38%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.28(m,1H)，6.88-6.94(m,2H)，6.82-6.88(m,1H),4.95(t,J=6.4Hz,1H)，3.81(d,J=6.4Hz,2H)，2.83(brs,1H)，2.71(d,J=6.4Hz,2H)，2.33(dddd,J=7.2Hz,1H)，1.76-1.88(m,2H)，1.50-1.68(m,4H)，1.28-1.40(m,2H)。步驟3將3-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯基)-3_羥基丙腈還原得到無色油狀的實施例35的化合物。收率(0.086g，21%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J=8.OHz,1Η)，6·94-6.97(m,1Η)，6·88-6.92(m,1Η)，6·74-6.89(m,1Η)，4·90(dd,J=8.8,3.2Ηζ,1Η)，3.75(d,J=6.4Ηζ,2Η)，3.02-3.09(m,1Η)，3，02(brs,3Η)，2.87-2.96(m,1Η)，2.28-2.40(m,1H)，1.68-1.88(m,4H)，1.51-1.68(m,4H)，1.29-1.40(m,2H)。實施例362-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)乙胺的制備以如下描述的方法制備2-(3-(2_乙基丁氧基)苯氧基)乙胺。步驟1按照在實施例18中使用的方法進行2-乙基丁基4-甲基苯磺酸酯(0.5g，1.95mmol)與化合物24(0.5g，lmmol)的偶聯(lián)反應以得到無色油狀的2-(2_(3_(2-乙基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.2g，31%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.86(m,2H)，7.68-7.72(m,2H),7.10(t,J=7.2Hz,1H)，6.42-6.48(m,3H)，4.20(t,J=5.6Hz,2H),4.08-4.12(m,2H),3.78(d,J=5.6Hz，2Η)，1.59-1.66(m，1Η)，1.38-1.50(m,4H),0.90(t,J=7.6Hz，6H)。步驟2按照在實施例18中使用的方法進行2-(2-(3-(2_乙基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到無色油狀的實施例36的化合物。收率(0.2g，31%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12(t，J=8.OHz,1Η)，6·20-6.48(m,3Η)，3.86(t,J=6.0Hz，2Η)，3.80(d,J=5.2Ηζ,2Η)，2.82(t,J=5.6Ηζ,2Η)，1.46-1.61(m,3Η)，1.32-1.46(m，4H)，0.86(t,J=7.4Hz，6H)。實施例373-氨基-l-(3-(芐氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照如實施例34中描述的方法制備3-氨基-1-(3-(芐氧基)苯基)丙醇。實施例383-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例33中描述的方法制備3-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯基)丙胺。[1225]步驟1:使2-甲氧基芐基醇與酚58發(fā)生Mitsunobu偶聯(lián)反應以得到無色油狀的2-(3-(3-(2_甲氧基芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.26g，61%).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.84(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7·24-7.31(m，1H)，7·14(t，J=8.0Hz，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.82-6.85(m,1H)，6.74-6.80(m,2H)，5.06(s，2H)，3·81(s，3H)，3·74(t，J=7.2Hz，2H)，2.66(t,J=7.6Hz,2H)，1.98-2.07(m,2H)。步驟2進行2-(3-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮的胼脫保護反應以得到黃色油狀的實施例38的化合物。收率(0.137g,81%).1HNMR(400MHz，DMS0)δ7.34-7.38(m,1H)，7.27-7.33(m,1H)，7·14(t，J=8.OHz,1Η)，7.00-7.03(m,1Η)，6.91-6.96(m,1H)，6.78-6.82(m,1H)，6.72-6.78(m,2H)，4.99(s,2H)，3.78(s,3H)，2.45-2.55(m,4H)，1.58(dddd,J=7.2，2H)，1.33(brs,2H)。實施例394-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)丁酰胺的制備按照反應式19中表示的方法制備4-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)丁酰胺反應式19步驟1將2-[3-(3_羥基苯基)丙基]異吲哚_1，3_二酮(58)(5g，17.5mmol)、4_溴丁酸乙酯(3.0mL,21mmol)和碳酸銫(6.2g,35mmol)分散于NMP(IOmL)中，混合物升溫至70°C并保持12小時?；旌衔锢鋮s至室溫然后倒入冰水中。用EtOAc萃取，并且有機層用水然后鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-10%梯度EtOAc-己烷)純化以得到透明油狀的醚63。收率(5.6g,81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.83(m，2H)，7.69-7.71(m，2H)，7.11-7.16(m，1H)，6.77(d，J=7.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.65(d，J=8.0Hz,1H),4.14(q,J=7.2Ηζ，2Η)，3·97(t,J=6.0Ηζ，2Η)，3·74(t,J=6.8Hz，2H)，2.63(t,J=7.6Hz，2H)，2·50(t,J=7.2Hz，2H)，2·00-2.12(m，4H)，1.26(t,J=7.2Hz,3H)。步驟2向鄰苯二甲酰亞胺63(5.6g，14mmol)的Et0H(20mL)溶液中加入一水合胼(ImL)并且混合物在55°C攪拌6小時?；旌衔锢鋮s至室溫并過濾。濾液在減壓下濃縮，且殘余物在水中懸浮并用DCM萃取。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-10%7NNH3/甲醇-CH2Cl2)純化以得到黃色油狀的胺64。收率(3.07g，粗制)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，6.77(d，J=7.2Hz，1H)，6·69—6.73(m，2H)，4.14(q,J=7.2Hz，2H)，3·99(t,J=6.0Hz，2H)，2·70-2.80(m，2H)，2·62(t,J=7.4Hz,2H)，2·51(t，J=7.2Hz，2H)，2·07-2.12(m，2H)，1.72-1.80(m,2H)，1.26(t,J=7.2Hz，3H)。步驟3向胺64(3.Og,11.3mmol)的DCM(IOOmL)溶液中加入三乙胺(5mL，40mmol)。再加入(Boc)20(2.8mL，15mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水淬滅混合物并用DCM萃取。有機層用飽和的NaHCO3溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。用快速柱層析(020%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的Boc保護的胺65。收率(3.412g,83%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.20(m,1H)，6·75(d,J=7.6Hz,1Η)，6.69-6.73(m，2H)，4.14(q,J=7.2Ηζ，2Η)，3.99(t,J=6.0Ηζ，2Η)，3.13-3.16(m,2Η)，2.60(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2.51(t，J=7.2Hz，2Η)，2.08-2.13(m，2Η)，1.77-1.82(m，2Η)，1.44(s，9H)，1.26(t,J=7.2Hz，3H)。步驟4向酯65(3.4g,12.8mmol)的THF(80mL)和MeOH(20mL)溶液中加入INNaOH(2.5mL，25.7mmol)并且室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，加入冷稀HCl小心中和混合物至PH為6。用DCM萃取后，有機層用水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。粗制的酸66直接用于進一步轉換。收率(3.lg，粗制)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m，1H)，6.70-6.77(m,3H)，4.04(t，J=6.0Hz，2H)，3.13-3.15(m,2H)，2.55-2.63(m,2H)，2.08-2.14(m,2H)，1.76-1.83(m,2H)，1.45(s,9H)。步驟5將酸66(1.Og,2.96mmol),HOBt(0.725g，3.3mmol)禾口EDCI(0.915g,6mmol)分散于DCM(40mL)中，混合物在室溫攪拌2小時。向其中加入含有氨水的甲醇(5mL，2M)并且再攪拌反應混合物3小時，在此期間發(fā)現(xiàn)反應已完成。加入水淬滅混合物并用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-2%梯度DCM-甲醇)純化以得到黃色油狀的酰胺67。收率(0.66g，66%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.18(m,1H)，6.70-6.75(m,3H),3.92(t,J=6.4Hz,2H)，2.88-2.93(m,2H)，2.49-2.51(m,2H)，2.21(t,J=7.6Hz,2H)，1.88-1.92(m,2H)，1.63-1.67(m,2H)，1.37(s,9H)。步驟6向化合物67(0.66g，2.Ommol)的THF(IOmL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(5mL，4M)，并且得到的混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并將得到的固體用乙醚研磨和干燥以得到黃色固體狀的實施例39化合物的鹽酸鹽。收率(0.360g，66%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17-7.21(m，1Η)，6·73-6.77(m，3Η)，3·91(t，J=6·4Ηζ，2Η)，2.75(t,J=7.6Hz,2H)，2.58(t,J=7.6Hz,2H)，2.21(t,J=7.6Hz,2H)，1.85-1.92(m,2H)，1.79-1.85(m，2H).13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ174.2，159.1,142.9，129.8，120.9，115.0，112.4,67.2,38.7,32.3,31.8,29.0,25.2.MS:237[Μ+1]+。[1239]實施例403-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙-I-胺的制備按照實施例33中描述的方法制備3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙胺。步驟1由酚58與2-甲氧基乙醇的Mitsunobu反應得到透明油狀的2-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.225g，19%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.81-7.84(m,2H),7.67-7.72(m,2H),7.10-7.16(m,1H)，6.76-6.80(m，2H)，6.67-6.72(m,1H)，4.07-4.11(m，2H)，3.70-3.76(m，4H)，3.45(s，3H)，2.55(t,J=7.6Hz,2H)，1.98-2.05(m,2H)。步驟2由2-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮的鄰苯二甲酰亞胺裂解得到米色半固體狀的實施例77的化合物。收率(0.24g，94%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.19(m,1Η)，6·72-6.78(m，3H)，4·04-4.07(m，2Η)，3·64(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3.30(s，3H)，2.48-2.60(m,4Η)，1.58-1.68(m,2Η)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ158.9，144.3，129.7，121.1，114.9，111.9，70.9，67.1，58.6,41.4,35.1,33.O0MS210[M+1]+。實施例413-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例33中描述的方法制備3-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙胺。步驟1由酚58和4-甲氧基丁醇的Mitsunobu反應得到黃色油狀的2-(3-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.840g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·80-7.85(m，2H)，7·68-7.72(m，2H)，7·11-7.17(m，1H)，6.72-6.79(m，2H)，6.65(dd，J=8.2，2.4Hz，1H)，3.95(t，J=6.2Hz，2H)，3.75(t，J=6.8Hz，2H)，3.44(t,J=6.4Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.65(t,J=7.2Hz，2H)，1.98-2.06(m,2H)，1.70-1.86(m,4H)。步驟2由2-(3-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮的鄰苯二甲酰亞胺裂解得到淺黃色油狀的實施例41的化合物。收率(0.36g，59%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7·13-7.18(m，1H)，6·69-6.76(m，3H)，3·94(t，J=6·4Ηζ，2Η)，3.37(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3.23(s，3H)，2.48-2.58(m，4H)，1.63-1.76(m,2Η)，1.58-1.67(m,4Η)。13CNMR(100MHz,DMS0_d6)δ158.6，143.9，129.1，120.4,114.4，111.5,71.5,66.9，57.8,41.2,35.1,32.6,25.7,25.6。MS:238[M+1]+。實施例423-(3-(4_(芐氧基)丁氧基)苯基)丙-1-胺的制備216按照實施例33中描述的方法制備3-(3-(4-(芐氧基)丁氧基)苯基)丙胺。步驟1由酚58與4-芐氧基丁醇的Mitsunobu反應得到黃色油狀的2-(3-(3-(4-(芐氧基)丁氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.830g，54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·81-7.85(m，2H)，7·70-7.74(m，2H)，7·28-7.35(m，5H)，7.10-7.16(m,1H),6.77(d,J=8.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.65(dd，J=7.6，2.4Hz，1H)，4.52(s，2H)，3·94(t,J=6.0Hz，2H)，3·74(t,J=7.2Hz，2H)，3·55(t,J=6.4Hz，2H)，2.63(t,J=7.6Hz,2H)，2.00-2.08(m,2H)，1.82-1.90(m,2H)，1.76-1.81(m,2H)。步驟2:由2-(3-(3-(4_(芐氧基)丁氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮的鄰苯二甲酰亞胺裂解得到黃色油狀的實施例42的化合物。收率(0.34g，50%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.24-7.37(m，5H)，7·12-7.18(m,1Η)，6·68-6.75(m，3H)，4·46(s,2Η),3.95(t,J=6·0Ηζ，2Η)，3·48(t，J=6.ΟΗζ，2Η)，2.51-2.56(m，2Η)，1.55-1.80(m，6Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.6，143.9，138.7，129.1，128.2，127.4，127.3，120.4，114.4，111.5,71.8,69.3,66.9,41.1,325.0,32.6,25.8,25.7。MS:314[Μ+1]+。實施例434-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)丁-I-醇的制備按照如下描述的方法制備4-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)丁-1-醇。在EtOH中使用10%Pd/C進行實施例42的化合物的脫芐基反應得到米色固體狀的實施例43的化合物。收率(0.120g,51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m,1H)，6·71-6.75(m，3H)，3·93(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·42(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2·50-2.58(m，4H)，1.69-1.76(m，2H)，1.52-1.58(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.7，143.9，129.2，120.4，114.5，111.5,67.1,60.4,41.2,35.0,32.6,29.0,25.5。MS:224[M+1]+。實施例443-(3_(戊氧基)苯基)丙-I-胺的制備按照實施例59中描述的方法制備3-(3-(戊氧基)苯基)丙胺。步驟1由酚58與溴戊烷的烷基化反應得到黃色油狀的2-(3-(3_(戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.549g,46%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.84(m,2H)，7·69-7.72(m，2H)，7·11-7.16(m,1Η)，6·76(d,J=7.6Hz,1Η)，6·73(s,1Η)，6·66(dd,J=7.8,2.2Hz，lH)，3.91(t，J=6.8Ηζ，2Η)，3·74(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·65(t,J=7.6Ηζ,2Η)，2·01-2.07(m，2H)，1.73-1.78(m,2Η)，1.34-1.48(m，4H)，0·92(t,J=7.2Hz，3H)。步驟2由2-(3-(3-(戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮的鄰苯二甲酰亞胺裂解得到黃色油狀的實施例44的化合物。收率(0.220g,59%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16-7.20(m,1H)，6·76(d,J=7.6Hz,1H)，6·71-6.74(m，2H)，3·94(t,J=6.4Hz，2H)，2.73(t,J=6·8Hz，2H)，2·62(t，J=7.6Hz，2Η)，1.74-1.81(m，4Η)，1.34-1.47(m，4Η)，0.93(t,J=7.2Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.1，144.3，129.6，120.9，114.9，111.9,67.6,41.6,35.4,33.1,28.9,28.2,22.4，14.4。MS:222[M+1]+。實施例453-氨基-1-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例4中描述的方法制備3-氨基-1-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙醇。步驟1由2-乙基丁-1-醇與環(huán)己基甲醇3-羥基苯甲醛的偶聯(lián)反應得到3-(2-乙基丁氧基)苯甲醛。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.13-7.19(m,1H)，3·90(d,J=6.0Hz，2H)，1.63-1.73(m,1H)，1.42-1.52(m，4H)，0·93(t,J=6.0Ηζ，6Η)。步驟2在LDA的存在下由3-(2_乙基丁氧基)苯甲醛與乙腈的反應得到3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)-3_羥基丙腈·1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.22(t,J=7.2Hz,1H)，6·92-6.96(m，2H)，6·81-6.83(m,1H)，5.89(brs,1H)，4·83(brs,1H)，3·82(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2.73-2.90(m,2Η)，1.56-1.64(m,1Η)，1.31-1.44(m,4Η),0.87(t,J=7.6Ηζ,6Η)。步驟3用氫化鋁鋰還原3-(3_(2-乙基丁氧基)苯基)_3_羥基丙腈以得到無色油狀的實施例45的化合物。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.20(t,J=7.6Hz,1H)，6.88-6.92(m,2H),6.78(d,J=8.OHz,1Η),4.68(t,J=6.OHz,1Η),3.86(d,J=7.2Ηζ,2Η)，2.68-2.79(m,2Η)，1.78-1.90(m,2Η)，1.58-1.66(m,1Η)，1·43-1.52(m,4H)，0·93(t，J=7.2Hz，6H)。實施例462-(3_(異戊氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例7中描述的方法制備2-(3-(異戊氧基)苯氧基)乙胺。步驟1除了反應進行24小時以外，按照在實施例7中使用的方法進行酚24(lg，3.6mmol)與異戊醇的反應以得到黃色油狀的醚2_(2_(3_(異戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮。收率(0.50g,40%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·83-7.89(m，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7.12(t，J=8.1Hz，1H)，6.42—6.49(m，3H)，4.20(t，J=6Hz，2H)，4.12(t，J=6Hz，2H)，3.92(t,J=6.8Hz，2H)，1.77-1.85(m,1H)，1.64(q,J=6.8Hz，2H)，0.91-0.97(d,J=6.8Hz，6H)。步驟2除了反應在75°C進行6小時以外，按照在實施例7中使用的方法進行2-(2-(3-(異戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到黃色油狀的實施例46的化合物。收率(0.150g,47%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14(t，J=8Hz，1H)，6.46-6.51(m，3H)，3.95(t，J=6.6Hz，2H)，3.87(t，J=5.8Hz，2H)，2.84(bs，2H)，1.70-1.82(m,1H)，1.56-1.61(q，J=6.8Hz，2H)，0.92(d,J=6.4Hz，6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)160.4，160.3，130.3，107.1，107.0，101.5，70.6，66.2，41.4，37.9，25.0,22.9。MS224[M+l]+。實施例472-(3_苯乙氧基苯氧基)乙胺的制備按照實施例46中描述的方法制備2-(3-苯乙氧基苯氧基)乙胺。步驟1由酚24與苯乙醇的Mitsunobu反應得到黃色油狀的2-(2-(3_苯乙氧基苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.50g，36%)。在進一步的步驟中直接使用該粗制產(chǎn)品。步驟2由2-(2-(3_苯乙氧基苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮的鄰苯二甲酰亞胺裂解得到黃色油狀的實施例47的化合物。收率(0.17g，51%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.28-7.32(m,4H)，7.22-7.28(m,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H)，6.46-6.52(m,3Η)，4·16(t,J=6.8Hz，2H)，3.87(t，J=5.6Hz，2H)，3.01(t，J=6.8Hz，2H)，2.8(t，J=5.6Hz，2H)，2.0(bs，2H)。13CNMR(100MHz，DMS0_d6)159.9，159.6，138.4，129.9，128.9，128.3，126.2，106.8，106.7，101.2,69.9,68.1,40.8,34.9。MS:258[M+1]+。實施例483-氨基-l-(3_(雙環(huán)[2.2.1]庚_2_基甲氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例4中描述的方法制備3-氨基-1-(3-(雙環(huán)[2.2.1]庚_2_基甲氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1.按照實施例2中給出的方法在Mitsimobu條件下進行雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲醇與3-羥基苯甲醛(11)的縮合。用快速柱層析(5-30%梯度EtOAc/己烷)純化產(chǎn)物以得到無色油狀的3-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲氧基)苯甲醛。收率(0.88g,32%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.95(s,1H),7.38-7.50(m，3Η)，7·22-7.28(m，1Η)，4·01(m，1Η)，3.88-3.93(m,1H)，3.70-3.80(m,1H)，2.15-2.29(m,2H)，1.67-1.90(m,1H)，1.40-1.52(m,2H)，1.24-1.40(m，2H)，1.05-1.21(m，2H)，0.75(ddd，J=2.3,5.1,12.ΙΗζ,ΙΗ)。步驟2.按照實施例4中給出的方法向3_(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲氧基)苯甲醛中加入乙腈以得到無色油狀的3-(3-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(1.09g,定量)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19-7.24(m,1H)，6·90-6.97(m,2Η)，6.77-6.83(m，1Η)，5.88(d，J=4.5Hz，1Η)，4.80-4.85(m，1Η)，3.91(dd，J=7.0，9.8Hz,1H)，3.78-3.84(m,1H)，3.54-3.61(m,1H)，2.74-2.89(m,2H)，2.15-2.28(m,3H)，1.68-1.75(m,1H)，1.40-1.51(m,2H)，1.24-1.38(m,3H)，0.70-0.75(m,1H)。[1293]步驟3.向3-(3_(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲氧基)苯基)-3_羥基丙腈(1.09g，4.02mmol)的無水THF(15mL)溶液中加入硼烷-二甲硫醚(0.5mL,5.27mmol)并且反應混合物加熱回流1小時，然后在室溫下攪拌15小時。加入飽和NaHCO3水溶液(20mL)，然后加入MTBE并混合物攪拌1小時。分離層，有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物用快速柱層析(5%的CH2Cl2中7N的NH3/MeOH)純化以得到無色油狀的實施例53的化合物。收率(0.446g,43%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H)，6·80-6.87(m,2Η)，6·70-6.76(m，1Η)，4·59(t，J=6·5Hz，1Η)，3·86-3.93(m0.75Η)，3.76-3.83(m，0.75Η)，3.58-3.69(m,0.5Η)，2.53-2.66(m,2H)，2.15-2.29(m,2H)，1.53-1.88(m,4H)，1.40-1.50(m,2H)，1.00-1.40(m,8H)，0.72(m,1H)。實施例49(lR，2R)-2_(氨基甲基)-1-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁醇的制備按照在實施例72中使用的方法制備(1R，2R)_2_(氨基甲基)(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-1-醇。步驟1按照實施例45中描述的方法進行(R)-4-芐基-3-丁?；?2-噁唑烷酮與醛13的縮合反應以得到無色油狀的(R)_4-芐基-3-((S)-2-((R)-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)(三甲基硅氧基)甲基)丁?；?-2-噁唑烷酮。收率(1.69g，定量)/HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22-7.34(m,6H)，6.90-6.943(m,2H)，6.82-6.85(m,1H)，4.85(d,J=9.4Hz,1Η)，4·73(tt,J=2.9Ηζ，8·0Ηζ，1Η)，4·29(t,J=8.2Hz，1Η)，4.21(dt，J=4.1Ηζ，9·2Hz,1Η)，4.11(dd,J=2.7Ηζ，8.8Hz,1Η)，3.72-3.79(m，2Η)，3.08(dd,J=2.9Ηζ,13.3Hz,1Η)，2.84(dd,J=8.2Ηζ,13.5Hz,1Η)，1.60-1.79(m，6H)，1.29-1.38(m,1Η)，1.07-1.25(m,4H)，0.96-1.06(m，2H)，0·65(t,J=7.4Hz，3H)，-0.12(s，9H)。步驟2按照實施例45中描述的方法由(R)~4~芐基_3_((S)_2_((R)_(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)(三甲基硅氧基)甲基)丁?；?-2-噁唑烷酮的噁唑烷酮裂解以得到無色油狀的(R)-2-((R)_(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)(三甲基硅氧基)甲基)丁-1-醇。收率(0.273g，21%).1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17(t，J=7.6Hz,1Η)，6·73-6.80(m,3Η)，4.64(d,J=6.5Hz,1Η),4.19(t,J=5·1Hz，1Η)，3·41-3.47(m，1Η)，3·32-3.37(m，1Η)，1.58-1.79(m，6H)，1.48(m,1Η)，0·99-1.26(m，7H)，0·76(t,J=7.6Ηζ，3Η)，-0·06(s，9H)。步驟3按照實施例45中描述的方法進行Mitsunobu反應以得到無色油狀的2-((R)-2-((R)-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)(三甲基硅氧基)甲基)丁基)異吲哚啉-1，3_二酮。收率(0.289g,80%).1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.74(m，4H)，7.09(t,J=8.OHz，1H)，6.78-6.82(m,2H)，6.56-6.60(m,1H)，4.76(d,J=4.3Hz,1H)，3.63-3.72(m,2H)，3.57(dd,J=13.7Hz,6.5Hz,1H),3.45(dd,J=13.9Hz，8.0Hz，1H)，2.13-2.21(m，1H)，1.57-1.80(m，6H)，0·96-1.30(m，7H)，0·85(t,J=7.6Hz，3H)，-0.03(s，9H)。步驟4按照實施例45中描述的方法進行醚的TMS脫保護反應以得到無色油狀的2-((R)-2-((R)-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)(羥基)甲基)丁基)異吲哚啉-1，3-二酮。分離出產(chǎn)物并用于下一步驟中無需進一步純化。步驟5按照實施例45中描述的方法進行所述酰亞胺化合物的鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到無色油狀的實施例49的化合物。收率(0.112g，兩步驟共66%).1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16(t,J=7.6Hz，1H)，6·78—6.82(m，2H)，6·70—6.74(m，1H)，4·48(d，J=6.5Hz,1Η),3.72(d,J=6.3Hz，2Η)，2.70(dd，J=4.3Hz，12.5Hz，1Η)，2.54(dd，J=5.9Hz,12.5Hz,1Η)，1.58-1.81(m,6Η)，1.33-1.41(m,1Η)，1.08-1.27(m,5H)，0.96-1.06(m,2H),0.77(t,J=7·4Ηζ，3Η)；13C匪R(400MHz，DMS0_d6)δ159.3，147.9，129.4，119.4，113.3，113.1,76.4,73.2,48.5,42.2,37.9,30.0,26.7,26.0,21.7，12.2；ESIMSm/z292.4[M+H]+；手性HPLC:6·98分鐘，99.1%ee；RP-HPLC97.3%,tE=5.06分鐘；手性HPLC99.6%(AUC),tE=7.0分鐘。(方法1)。實施例50(R)-2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)丙胺的制備按照反應式20中表示的方法制備(R)-2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)丙胺。反應式20步驟1除了不進行二氧化硅過濾以外，按照實施例4中使用的方法和純化方法進行苯甲酸苯酯與醇68的烷基化反應，以得到無色油狀的苯甲酸酯(69)。收率(8.6g，41%).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.20(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.46-7.53(m，2H),7.30(t,J=8.0MHz，1H)，6.76-6.83(m，3H)，4.90-4.98(m，1H)，4.42-4.52(m，1H)，3.42-3.52(m,1H)，3.18-3.28(m,1H)，1.43(s，9H)，1.28(d,J=6.4MHz，3H)。步驟2:向苯甲酸酯69(3.9g，10.5mmol)的MeOH(IOOmL)溶液中加入甲醇鈉(6.ImL30%的MeOH溶液)。反應攪拌過夜然后用水和二氯甲烷萃取。有機相合并，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。殘余物用快速柱層析(10-15%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的酚(70)。(收率(1.75g，64%NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.10(m,2H)，6.40-6.48(m,3H)，5.02-5.10(m,1H)，4.34-4.44(m,1H)，3.38-3.48(m，lH)，3.16-3.26(m，1H)，1.43(s，9H)，1.21(d，J=6.0MHz，3H)。[1311]步驟3按照實施例55中使用的方法和純化方法進行酚70與2_乙基丁醇的烷基化反應以得到無色油狀的苯基醚71。收率(0.2548,43%).^NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.17(m，1Η)，6·44-6.52(m，3H)，4.86-4.98(m，lH)，4.41-4.49(m，lH)，3.81(d，J=5.6MHz，2H)，3.42-3.51(m,1H)，3.16-3.26(m,1H)，1.59-1.69(m,1H)，1.36-1.54(m，4H)，1.43(s，9H)，1.26(d,J=6.0MHz，3H)，0·92(t,J=7.6MHz，6H)。步驟4按照在實施例5中使用的方法進行苯基醚71的脫保護反應以得到白色固體狀的實施例50化合物的鹽酸鹽。收率(0.213g，定量).屮NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(brs，3Η)，7.12-7.18(m,1H)，6.52-6.56(m,3H)，4.58-4.66(m,1H)，3.80(d,J=6.0MHz,2H)，2.91-3.08(m,2H)，1.52-1.64(m,1H)，1.28-1.40(m,4H)，1.21(d,J=6MHz,3H)，0·85(t,J=7.2MHz，6H)。實施例51(R)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙胺的制備按照實施例50中描述的方法制備(R)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙胺。步驟1由酚70與2-丙基戊-1-醇的烷基化反應得到無色油狀的(R)-叔丁基2-(3-(2_丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.331，52%).屮NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.17(m,1H)，6·44-6.52(m，3H)，4·91(bs,1H)，4·41-4.49(m,1Η)，3·79(d,J=5.6ΜΗζ，2Η)，3·42-3.51(m,1Η)，3·16-3.26(m,1Η)，1.74-1.82(m,1Η)，1.43(s，9H)，1.28-1.42(m,8H)，1.26(d,J=6.0ΜΗζ，3Η)，0·88-0.93(m,6H)。步驟2由(R)-叔丁基2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脫保護反應得到白色固體狀的實施例51化合物的鹽酸鹽。收率(0.198g,60%)·1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.ll(brs,3H),7.12-7.18(m，lH)，6.50-6.56(m，3H)，4.58-4.66(m，1H)，3.80(d，J=5.6MHz，2H)，2.91-3.08(m,2H)，1.66-1.76(m,1H)，1.24-1.40(m,8H)，1.22(d,J=6MHz,3H)，0·85(t,J=7.2MHz，6H)。實施例52(R)-2-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺的制備按照實施例50中描述的方法制備(R)-2-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙胺。步驟1由酚70與環(huán)戊基甲醇的烷基化反應得到無色油狀的(R)-叔丁基2-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率((XliegJO^)-1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.17(m,1H)，6·44-6.52(m，3H)，4·91(bs,1H)，4·41-4.49(m,1Η)，3·79(d,J=5.6ΜΗζ，2Η)，3·42-3.51(m,1Η)，3·16-3.26(m,1Η)，1.74-1.82(m,1Η)，1.43(s，9H)，1.28-1.42(m,8H)，1.26(d,J=6.0ΜΗζ，3Η)，0·88-0.93(m,6H)。步驟2:由(R)-叔丁基2-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脫保222護反應得到雜白色固體狀的(R)-2-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺鹽酸鹽，其進一步使用而無需純化。步驟3:用飽和硫酸氫鈉水溶液洗滌(R)-2-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺鹽酸鹽的乙酸乙酯溶液。有機相合并，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓下濃縮。殘余物用快速柱層析(5%(7NNH3WMeOH溶液)/EtOAc)純化以得到無色油狀的實施例52的化合物。收率(0.025g,30%由Boc保護)·1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.16(m,1H)，6·46-6.51(m，3H)，4·27-4.36(m,1H)，3·78(d,J=6.8ΜΗζ，2Η)，2·87(brs，2H)，2.26-2.40(m,1H)，1·76-1.88(m,2H)，1.50-1.70(m,4H)，1·28-1.40(m,4H)，1·25(d,J=6.4MHz，3H)。實施例53(R)-2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺的制備按照實施例52中描述的方法制備(R)-2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙胺。步驟1由酚70與環(huán)己基甲醇的烷基化反應得到無色油狀的(R)-叔丁基2-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.15(m,1H),6.43-6.50(m，3H),4.95(bs，1H),4.38-4.48(m,1H)，3·70(d,J=6.4ΜΗζ，2Η)，3.38-3.48(m,1Η)，3.16-3.25(m,1Η)，1.80-1.90(m,2H)，1.60-1.80(m,4H)，1.42(s,9H)，1.10-1.34(m,6H)，0.96-1.1(m,2H)。步驟2:由((R)-叔丁基2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脫保護反應得到雜白色固體狀的(R)-叔丁基2-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽，其進一步使用而無需純化。步驟3:按照實施例52中使用的方法和純化方法進行(R)-叔丁基2-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯鹽酸鹽的中和，以得到無色油狀的實施例53的化合物。收率(0.043g，28%由Boc保護)·1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.16(m,1H)，6.45-6.51(m，3H)，4.27-4.36(m，1H)，3·71(d，J=6.4ΜΗζ，2Η)，2·87(d,J=5.6MHz，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.64-1.80(m，4H)，1.34(s，2H)，1.12-1.32(m,4H)，1.25(d,J=6.4MHz,2H)，0·96-1.08(m，2H)。實施例543-氨基-1-(3-苯乙氧基苯基)丙-1-醇的制備按照實施例34和48中描述的方法制備3_氨基(3_苯乙氧基苯基)丙醇。步驟1除了使用DMF作為反應溶劑以外，按照在實施例34中使用的方法進行3-羥基苯甲醛與苯乙基溴的烷基化反應，以得到透明油狀的3-苯乙氧基苯甲醛。收率(0.98g,54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9·96(s，1H)，7·21-7.48(m，8H)，7·18-7.20(m，1Η)，4.24(t,J=7.0Ηζ，2Η)，3·13(t，J=7.0Ηζ，2Η)。步驟2向3-苯乙氧基苯甲醛中加入乙腈以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3_苯乙氧基苯基)丙腈。收率(0.80g，80%)屮NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.38(m，6H)，6.93-6.97(m，2H)，6.88(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，5.00(t，J=6.0Hz,1H),4.18(t,J=7.2Hz,2H)，3.12(t,J=7.2Hz,2H)，2.75(d,J=6.4Hz,2H)。步驟3按照在實施例48中使用的方法進行3-羥基-3_(3-苯乙氧基苯基)丙腈的還原以得到無色油狀的實施例54的化合物。收率(0.37g，46%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.10-7.28(m，6H)，6.85(d,J=8.OHz,1Η)，6.82(s,1Η)，6.76(dd,J=8.0,2.OHz,1Η)，4.57-4.62(m,1Η),4.04(t,J=6.2Ηζ,2Η),2.97(t,J=6.2Hz，2Η)，2.74-2.86(m，2Η)，1·78-1.84(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ158.4,147.0,138.4,129.3,129.0,128.4,126.3，117.8，112.8，111.7,69.7,68.1,36.6,35.0,21.1。MS:272[M+1]+。實施例55(lR，2R)-3_氨基-2-甲基-l-(3_(2-丙基戊氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例72中描述的方法制備(1R，2R)_3_氨基_2_甲基(3_(2_丙基戊氧基)苯基)丙-1-醇。步驟1.按照在實施例72中描述的方法進行2-((2札31)-3-羥基-3-(3-羥基苯基)-2-甲基丙基)異吲哚啉-1，3-二酮(82)與2-丙基戊基甲烷磺酸酯的反應以得到無色油狀的2-((2R，3R)-3-羥基-2-甲基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮。收率(0.414g，79%)。1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.75-7.80(m，4H)，7.13(t，J=7.8Hz,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.67-6.70(m,1H)，5.30(d,J=4.3Hz,1H)，4.38-4.41(m,1H)，3.78(d,J=5.7Hz,2H)，3.70(dd,J=5.3，13.5Hz,1H)，3.41(dd,J=9.4，13.7Hz,1H)，2.21-2.28(m，1H)，1.67-1.75(m，1H)，1.23-1.42(m，8H)，0.85(t，J=6.7Hz，6H)，0.65(d,J=6.8Hz，3H)。步驟2.按照在實施例72中使用的方法進行2-((2R，3R)_3_羥基_2_甲基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到粗制胺，其用層析法采用20%7NNH3/MeOH在EtOAc/己烷中的梯度(50-100%)純化以得到無色油狀的實施例55的化合物。收率(0.085g,31%)。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ7.20(t,J=7.8Hz,1Η)，6·85-6.91(m，2H)，6·79(ddd,J=1.0,2.5，and8.2Hz,1Η)，4·37(d,J=7.8Ηζ,1Η)，3.85(d,J=5.7Ηζ,2Η)，2.83(dd,J=5.9，12.7Hz,1Η)，2.67(dd,J=5.9，12.7Ηζ,1Η)，1.75-1.87(m，2H)，1.31-1.48(m，8H)，0·92(t,J=6.8Hz，6H)，0·73(d,J=7.0Hz，3H)；13CNMR(1OOMHz,MeOH_d4)δ159.6，145.7，128.9,119.0,113.2,112.8,78.6,70.6,45.2，42.0,37.7,33.8，19.9，14.0，13.6；LC-MS(ESI+)294.4[M+H]+；RP-HPLC94.9%,tE=5.43分鐘；手性HPLC96.6%(AUC),tE=6.53分鐘。實施例56[1347](1R，2R)_3_氨基(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制備按照實施例72中描述的方法制備(1R，2R)_3-氨基-1-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。步驟1.按照實施例72中描述的方法進行2-((2R，3R)_3-羥基-3-(3_羥基苯基)-2_甲基丙基)異吲哚啉-1，3-二酮(82)與環(huán)戊基甲基甲烷磺酸酯的反應以得到無色油狀的2-((2R，3R)-3-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯基)-3_羥基-2-甲基丙基)異吲哚啉_1，3_二酮。收率(0.295g，61%)。1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.75-7.80(m，4H)，7.13(t，J=7.8Hz,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.66-6.69(m,1H)，5.30(d,J=4.5Hz,1H)，4.38-4.41(m,1H)，3.77(d,J=7.0Hz,2H)，3.70(dd,J=5.5，13.7Hz,1H)，3.40(dd,J=9.4，13.7Hz,1H)，2.20-2.30(m,2H)，1.70-1.78(m,2H)，1.46-1.62(m,4H)，1.26-1.34(m,2H)，0.65(d,J=6.85Hz，3H)。步驟2.按照在實施例72中使用的方法進行2-((2R，3R)-3-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯基)-3-羥基-2-甲基丙基)異吲哚啉-1，3-二酮的脫保護反應以得到粗制胺，其用層析法采用20%7NNH3/MeOH在EtOAc/己烷中的梯度(50-100%)純化以得到無色油狀的實施例56的化合物。收率(0.102g,53%)。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ7.20(t,J=7.8Hz,1Η)，6·85-6.91(m，2H)，6·79(ddd,J=0.8,2.5，and8.OHz,1Η)，4·37(d,J=7.8Ηζ,1Η)，3·83(d,J=6.8Ηζ，2Η)，2·82(dd,J=5.9，12.7Hz,1Η)，2.66(dd,J=6.1，12.7Ηζ,1Η)，2.28-2.39(m,1Η)，1.77-1.88(m,3Η)，1.54-1.71(m,4Η)，1·33-1.42(m,2H)，0.73(d,J=6·9Ηζ，3Η)；13CWR(1OOMHz，MeOH-d4)δ159.6,145.7,128.9,119.0,113.2,112.8,78.6,72.0,45.2,42.1,39.3,29.3,25.25，13.9；LC-MS(ESI+)264.5[Μ+Η]+；RP-HPLC:97·7%,tE=4.22分鐘；手性HPLC98.7%(AUC),tE=8.77分鐘。實施例572-(3_(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基)乙胺的制備[1354]按照在實施例46中使用的方法制備2-(3_(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24(1.0g，3.5mmol)、(溴甲基)環(huán)丙烷(0.52mL，5.3mmol)和碳酸銫(1.72g，5.3mmol)分散于NMP(20mL)中，并將混合物在75°C加熱過夜?；旌衔锢鋮s至室溫并在DCM和水之間分配。有機層用水和然后用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-30%梯度EtOAc-己烷)純化以得到黃色油狀的2-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.710g，59%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.89(m,2H)，7.67-7.75(m,2H),7.12(t,J=8Hz,1H)，6.42-6.49(m,3H)，4.2(t,J=5.6Hz，2H)，4.09(t,J=5.6Hz，2H)，3.74(d,J=6.8Hz，2H)，l.18-1.12(m,1H),0.58-0.64(m,2H)，0.30-0.33(m,2H)。[1357]步驟2由2-(2-(3_(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮的脫保護反應得到黃色油狀的實施例57的化合物。收率(0.254g,59%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.18(t,J=8Hz,1H)，6·45-6.5(m，3H)，3.88(t,J=5.6Hz，2H)，3·77(d,J=7.2Hz，2H)，2.84(t,J=5.6Hz,2H)，1.71(bs，2H)，1.15-1.24(m,1H)，0.53-0.57(m,2H)，0.29-0.31(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.1,71.9,70.1,40.9，10.2,3.1。MS:208[M+1]+。實施例582-(3_(環(huán)丁基甲氧基)苯氧基)乙胺的制備按照在實施例57中使用的方法制備2-(3_(環(huán)丁基甲氧基)苯氧基)乙胺。步驟1由酚24與(溴甲基)環(huán)丁烷的烷基化反應得到半固體狀的2-(2-(3_(環(huán)丁基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.720g,58%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.87(m，2H)，7·71-7.74(m，2H)，7·11(t,J=8Hz,1H)，6·42-6.48(m,3Η)，4.20(t,J=5.6Ηζ，2Η)，4.12-4.08(m，2H)，3.87(d，J=6.4Hz，2Η)，2.71—2.74(m，1Η)，2.07-2.04(m,2H)，1.84-1.93(m,4H)。步驟2:由2-(2-(3-(環(huán)丁基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮的脫保護反應得到淺黃色油狀的實施例58的化合物。收率(0.316g，72%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14(t,J=8Hz,1H)，6.5(d，J=2.4Hz,1H)，6.46-6.48(m，2H)，3.86-3.92(m,4H),2.84(t,J=6Hz，2H)，2.64-2.75(m，1H)，2.02-2.09(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，1.77-1.84(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)160.0，159.9，129.9，106.7，106.6，101.1，71.4,70.0,40.9,34.0,24.4，18.1,25.5。MS:222[M+1]+。實施例593-(3_(芐氧基)苯基)丙-I-胺的制備按照在實施例33中使用的方法制備3-(3-(芐氧基)苯基)丙胺。步驟1作為Mitsimobu反應的替代，通過所述烷基化反應形成醚。將酚58(lg，3.5mmol)、芐基溴(0.3mL，3.5mmol)、碳酸銫(1.158g，3.5mmol)懸浮于NMP(3.5mL)中，并將懸浮液在70°C加熱24小時。反應混合物加水淬滅，DCM萃取，水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮以得到粗制產(chǎn)品，其用快速柱層析(己烷-乙酸乙酯(0-30%)梯度)純化以得到白色固體狀的2-(3-(3-(芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.708g,55%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·81-7.84(m，2H)，7·69-7.72(m，2H)，7·30-7.44(m，5H)，7.13-7.18(m,1H)，6·83-6.85(m,1H)，6·80(d,J=7.6Hz,1Η)，6·74(dd,J=7.8,2.0，1Η)，5.03(s，2H)，3·74(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·67(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2·0-2.08(m,2Η)。[1369]步驟2:由2-(3-(3_(芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮的鄰苯二甲酰亞胺裂解得到米色半固體狀的實施例59的化合物。收率((XSlgJS1^)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.40-7.45(m,2H)，7.34-7.39(m,2H)，7.30-7.32(m,1H)，7.15-7.19(m,1H)，6.84(s，1H),6.67-6.82(m,2H),5.06(s，2H),2.51-2.58(m，4H)，1.58-1.64(m，2H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ158.8，144.4，137.7，129.7，128.9，128.2，128.1，121.3，115.3，112.3,69.5,41.4,35.1,33.0。MS:242[M+1]+。實施例603-(3_(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照在實施例59中使用的方法制備3-(3_(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙胺。步驟1由酚58與環(huán)丙基甲基溴化物的烷基化反應得到黃色油狀的2-(3-(3_(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.410g，36%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.84(m，2H)，7·69-7.72(m,2H),7.11-7.16(m,1H)，6·73-6.78(m,2Η)，6.67(dd,J=8.0,2.4Hz,1Η),6.73(s,1Η),6.65(dd,J=7.6，2.4Hz，1Η)，4.52(s，2Η)，3.94(t,J=6·0Ηζ，2Η)，3·72-3.78(m，4H)，2·65(t，J=7.6Hz，2Η)，1.98-2.07(m，2Η)，1.24-1.28(m,1Η)，0.62-0.66(m,2Η)，0.32-0.36(m,2Η)。步驟2由2-(3-(3_(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮的鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例60的化合物。收率(0.34g,50%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12-7.17(m,1H)，6.69-6.74(m,3H)，3.77(d,J=6.8Hz,2H)，2.49-2.58(m,4H)，1.58-1.73(m,2H)，1.15-1.22(m,1H)，0.52-0.58(m,2H)，0.26-0.30(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.7，143.8，129.2，120.4,114.5，111.6,71.8,41.0,34.7,32.6，10.2,3.4。MS:206[M+1]+。實施例613-(3_(環(huán)丁基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照在實施例59中使用的方法制備3-(3_(環(huán)丁基甲氧基)苯基)丙胺。步驟1由酚58與環(huán)丁基甲基溴化物的烷基化反應得到黃色油狀的2-(3-(3_(環(huán)丁基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.430g，34%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.84(m,2H)，7·69-7.71(m,2Η),7.11-7.16(m,1H)，6·73-6.78(m,2Η)，6.66(dd,J=7.6,2.4Hz,1Η)，3.88(d,J=6.4Ηζ,2Η)，3.75(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.70-2.79(m,1Η),2.66(t,J=8.OHz,2H)，2.10-2.17(m,2H)，2.00-2.07(m,2H)，1.82-1.98(m,4H)。步驟2由2-(3-(3-(環(huán)丁基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮的鄰苯二甲酰亞胺裂解得到黃色油狀的實施例61的化合物。收率(0.119g,48%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.17(m,1H)，6.70-6.75(m,3H)，3.90(d,J=6.8Hz,2H)，2.62-2.71(m,1H)，2.49-2.56(m,4H)，2.02-2.09(m,2H)，1.78-1.92(m,4H)，1.59-1.66(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ159.3，144.3，129.6，120.9,114.9，112.0,71.7,41.4,35.1,34.5，33.0,24.9,18.60MS:220[M+l]+。實施例62(S)-2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)丙胺的制備按照反應式21中表示的方法制備(S)-2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)丙胺。反應式21步驟1按照實施例50中使用的方法和純化方法進行酚67與醇73的烷基化反應以得到無色油狀的苯甲酸酯74。收率(12.7g，60%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.21(m,2H)，7.60-7.66(m,1H)，7.46-7.53(m,2H)，7.30(t,J=8.OHz,1H)，6.76-6.83(m,3H)，4.86-4.98(m,1H)，4.44-4.52(m,1H)，3.42-3.52(m,1H)，3.18-3.28(m,1H)，1.43(s，9H)，1.28(d,J=6.4Hz，3H)。步驟2按照實施例50中使用的方法和純化方法進行苯甲酸酯74的脫?；磻缘玫酵该鳠o色油狀的酚75。收率(4.7g,66%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.10(m,1H)，6.93(brs,1H)，6.40-6.48(m,3H)，4.88-5.07(m,1H)，4.34-4.44(m,1H)，3.38-3.48(m,1H)，3.16-3.26(m,1H)，1.43(s,9H)，1.21(d，J=6·OHz,3H)。步驟3在DMF(5mL)中混合酚75(0.605g，2.27mmol)、2_乙基丁基甲烷磺酸酯(0.504g,2.8mmol)和碳酸銫(1.lg，3.4mmol)并在室溫攪拌過夜。反應用乙酸乙酯從飽和氯化銨水溶液中萃取，有機相合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。用快速柱層析(0-10%梯度EtOAc/己烷)純化以得到無色油狀的苯基醚76。收率(0.527g，66%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.17(m,1H),6.44-6.52(m,3H),4.92(brs,1H)，4.41-4.49(m,1H)，3.81(d，J=5.6Hz,2H)，3.42-3.51(m,1H)，3.16-3.26(m,1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.36-1.54(m，4H)，1.43(s，9H)，1.26(d，J=6.OHz,3H),0.92(t,J=6.4Hz，6H)。步驟4按照在實施例5中使用的方法進行苯基醚76的脫保護反應以得到棕黃色固體狀的實施例62化合物的鹽酸鹽。收率(0.213g，定量.)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(brs，3Η)，7.06-7.12(m,1H)，6.46-6.58(m,3H)，4.64-4.74(m,1H)，3.78(d,J=5.6Hz，2H)，2.84-3.06(m,2H)，1.56-1.67(m,1H)，1.34-1.52(m,4H)，1.22(d,J=6Hz，3H)，0.90(t,J=7.2Hz，6H)。實施例63(S)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙胺的制備按照實施例62中描述的方法制備(S)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙胺。步驟1由酚75與2-丙基戊基甲烷磺酸酯的烷基化反應得到無色油狀的(S)-叔丁基2-(3-(2_丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.331g，52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.17(m,1H),6.44-6.52(m，3H)，4·91(bs，1H)，4·41—4.49(m,1H)，3.79(d,J=5.6Hz,2H)，3.42-3.51(m,1H)，3.16-3.26(m,1H)，1.74-1.82(m,1H)，1.43(s，9H)，1.28-1.42(m,8H)，1.26(d,J=6.OHz,3H),0.88-0.93(m,6H)。步驟2由(S)-叔丁基2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脫保護反應得到白色固體狀的實施例63化合物的鹽酸鹽。收率(0.198g,60%)o1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(brs,3Η),7.09(t,J=8.0Hz，1H)，6.44-6.58(m，3H)，4.63-4.74(m，1H)，3.76(d,J=5.6Hz,2H)，2.82-3.06(m,2H)，1.70-1.80(m,1H)，1.24-1.45(m,8H)，1.22(d,J=6Ηζ，3Η)，0·89(t,J=7.2Hz，6H)。實施例64(S)-2-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺的制備按照實施例62中描述的方法制備(S)-2-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙胺。步驟1由酚75與環(huán)戊基甲基甲烷磺酸酯的烷基化反應得到無色油狀的(S)-叔丁基2-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.331g，52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.16(m,1H)，6·44-6.52(m，3H)，4·92(bs，1Η)，4·41-4.49(m,1Η)，3.79(d,J=6.8Ηζ,2Η)，3.40-3.51(m,1Η)，3.16-3.26(m,1H)，2.26-2.38(m,1H)，1.76-1.86(m，2H)，1.52-1.68(m，4H)，1.43(s，9H)，1.28-1.38(m,2H)，1.25(d,J=6.OHz,3H)。步驟2:由(S)-叔丁基2-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脫保護反應得到白色固體狀的實施例64鹽酸酯。收率(0.198g，60%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(brs,3H)，7.05-7.13(m,1H)，6.42-6.58(m,3H)，4.62-4.73(m,1H)，3.76(d,J=6.8Hz,2H)，2.80-3.04(m,2H)，2.22-2.36(m,1H)，1.74-1.86(m,2H)，1.50-1.66(m,4H)，1.22-1.38(m,2H)，1.20(d,J=6.OHz,3H)。實施例65(S)-2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙-1-胺的制備按照實施例62中描述的方法制備(S)-2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙胺。步驟1由酚75與環(huán)己基甲基甲烷磺酸酯的烷基化反應得到無色油狀的(S)-叔丁基2-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯。收率(0.331g，52%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(t,J=8.4Hz,1H),6.43-6.50(m,3H),4.92(bs,1H)，4.38-4.48(m,1H)，3.70(d,J=6.4Hz,2H)，3.40-3.50(m,1H)，3.16-3.25(m,1H)，1.80-1.90(m,2H)，1.64-1.80(m,4H)，1.42(s,9H)，1.12-1.34(m,6H)，0.96-1.08(m,2H)。步驟3由(S)-叔丁基2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯氧基)丙基氨基甲酸酯的脫保護反應得到白色固體狀的實施例64化合物的鹽酸鹽。收率(0.198g,60%)o1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(brs,3H)，7.06-7.12(m,1H)，6.44-6.58(m,3H)，4.62-4.72(m,1H)，3.68(d,J=6.4Hz，2H)，2.82-3.02(m,2H)，1.78-1.86(m,2H)，1.64-1.78(m,4H)，1.10-1.34(m，4H)，1.21(d,J=6.0Hz，2H)，0.94-1.07(m，2H)。實施例66(S)-I-氨基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇的制備按照實施例6所述的方法制備(S)-I-氨基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇。步驟1按照實施例6所述的方法進行3-溴苯酚(17)(5.Og,28.9mmol)與2_乙基丁-1-醇(3.25g，31.79mm0l)的偶聯(lián)反應。將反應混合物減壓濃縮并與乙醚研磨。將懸濁液過濾，并將濾液減壓濃縮。通過快速層析(100%己烷)純化得到透明液體狀的1-溴-3-(2-乙基丁氧基)苯。收率(5.04g，62%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.20(t,J=8.0Ηζ，1Η)，7·11(t，J=2.2Ηζ，1Η)，7·07(dd,J=8.0，2.0Ηζ，1Η)，6·92(dd,J=8.4，2.6Hz,1Η),3.84(d,J=5.6Hz，2Η)，1.61-1.53(m，1Η)，1.46-1.30(m，4Η)，0.86(t，J=7.4Ηζ，6Η)。步驟2將1-溴-3-(2-乙基丁氧基)苯進行金屬取代，隨后加合至(R)-(“)-環(huán)氧氯丙烷以得到(S)-I-氯-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇。收率(1.57g，60%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14(t，J=7.8Hz,1H)，6.78-6.73(m，3H)，5.13(d,J=5.2Hz,1H)，3.88-3.83(m,1H)，3.80(d,J=6.0Hz，2H)，3.52(dd,J=10.8,4.6Hz,1H)，3.43(dd,J=11.0,5.8Hz,1H),2.74(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),2.62(dd,J=13.6，7.6Hz，1H)，1.61-1.55(m,1H)，1.47-1.31(m,4H)，0.86(t，J=7.2Hz,6H)。[1416]步驟3:按照實施例6所述的方法將(S)-I-氯-3-(3-(2_乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇用疊氮化鈉處理，以得到(S)-I-疊氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇，其不經(jīng)過進一步純化而使用。步驟4:按照實施例6所述的方法還原(S)-I-疊氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇以得到實施例66的化合物。收率(0.95g,64%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11(t，J=7.6Ηζ，1Η)，6·75-6.69(m，3Η)，3·79(d,J=5.6Ηζ，2Η)，3·53-3.47(m，1Η)，2.62(dd,J=13.4，5.8Hz,1H)，2.40(dd,obs.，1H)，2.47(dd,obs.，1H)，2.36(dd,J=12.8，6.8Hz,1H)，1.62-1.53(m,1H)，1.47-1.31(m，4H)，0·86(t,J=7.4Hz，6H)。實施例67(S)-I-氨基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙_2_醇的制備(S)-I-氨基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙_2_醇按照實施例66所述的方法制備。步驟1由3-溴苯酚(17)(5.Og,28.9mmol)與2_丙基戊醇(4.14g，31.79mmol)的偶聯(lián)反應得到透明液體狀的1_溴_3_(2-丙基戊氧基)苯。收率(5.42g，60%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.19(t,J=8·0Hz，1Η)，7·10(t，J=2·2Ηζ，1Η)，7.07(dd,J=8.02.0Ηζ，1Η)，6.91(dd，J=8.4，2.4Hz，1Η)，3.83(d，J=5·6Ηζ，2Η)，1.74-1.70(m,1Η)，1.38-1.24(m，8H)，0·84(t,J=7.0Ηζ，6Η)。步驟2將1-溴-3-(2-丙基戊氧基)苯進行金屬取代，隨后加合至(R)-(_)_環(huán)氧氯丙烷以得到(S)-I-氯-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇。收率(1.52g，58%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14(t,J=7.8Hz,1H)，6·77-6.72(m，3H)，5·14(d,J=5.6Hz,1Η)，3.88-3.81(m，lH)，3.78(d,J=5.6Hz，2Η)，3.52(dd，J=10.8，4.4Hz，1Η)，3.43(dd，J=11.2,5.6Hz,1Η),2.74(dd,J=13.6，5.2Hz，1Η)，2.60，(dd,J=13.6，7.6Hz，1Η)，1.75-1.69(m,1Η)，1.39-1.25(m，8H)，0.85(t,J=7.0Ηζ，6Η)。步驟3:按照實施例66所述的方法將(S)-I-氯-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇用疊氮化鈉處理，以得到(S)-I-疊氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇，其不經(jīng)過進一步純化而使用。步驟4按照實施例66所述的方法還原(S)-I-疊氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇以得到實施例67的化合物。收率(1.02g,70%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11(t，J=7.8Ηζ，1Η)，6·74-6.68(m，3Η)，3·78(d,J=6.0Ηζ，2Η)，3·53-3.47(m，1Η)，2.62(dd,J=13.6,5.8Hz,1H)，2.51(dd,obs.，1H)，2.47(dd,obs.，1H)，2.37(dd,J=13.6，6.8Hz,1H)，1.74-1.69(m,1H)，1.40-1.25(m,8H),0.85(t,J=7.OHz,6H)。實施例68(R)-I-氨基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙_2_醇的制備(R)-I-氨基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙_2_醇按照實施例66所述的方法制備。步驟1將1-溴-3-(2-丙基戊氧基)苯進行金屬取代，隨后加合至(S)_(+)_環(huán)氧氯丙烷以得到(R)-I-氯-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇。收率(1.55g，59%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14(t，J=7.8Hz,1H)，6.77-6.72(m，3H)，5.13(d,J=4.8Hz,1H)，3.88-3.82(m,1H)，3.78(d,J=5.6Hz,2H)，3.52(dd,J=10.8,4.4Hz,1H)，3.43(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),2.74(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),2.61(dd,J=13.2，7.4Hz，1H)，1.74-1.69(m,1H)，1.39-1.25(m，8H)，0.85(t,J=7.0Hz，6H)。步驟2:按照實施例66所述的方法將(R)-I-氯-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇用疊氮化鈉處理，以得到(R)-I-疊氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇，其不經(jīng)過進一步純化而使用。步驟3按照實施例66所述的方法還原(R)-I-疊氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-2-醇以得到實施例68。收率(1.05g,71%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.ll(t，J=7.8Hz,1Η)，6.75-6.68(m,3Η)，3.78(d,J=5.6Hz,2H)，3.55-3.49(m,1H)，2.64(dd,J=13.2，5.6Hz,1H)，2.52(dd,obs.，1H)，2.48(dd,obs.，1H)，2.37(dd,J=12.8，7.OHz,1H)，1.75-1.69(m,1H)，1.40-1.25(m,8H),0.86(t,J=7.OHz,6H)。實施例69(R)-I-氨基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙_2_醇的制備(R)-I-氨基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙_2_醇按照實施例6所述的方法制備。步驟1將1-溴-3-(2-乙基丁氧基)苯進行金屬取代，隨后加合至(S)_(+)_環(huán)氧氯丙烷以得到(R)-I-氯-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇。收率(1.55g，59%)1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14(t，J=7.8Hz,1H)，6.77-6.72(m，3H)，5.13(d,J=4.8Hz,1H)，3.88-3.82(m,1H)，3.78(d,J=5.6Hz,2H)，3.52(dd,J=10.8,4.4Hz,1H)，3.43(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),2.74(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),2.61(dd,J=13.2，7.4Hz，1H)，1.74-1.69(m,1H)，1.39-1.25(m，8H)，0.85(t,J=7.0Hz，6H)。步驟2:按照實施例66所述的方法將(R)-I-氯-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇用疊氮化鈉處理，以得到(R)-I-疊氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇，其不經(jīng)過進一步純化而使用。步驟3按照實施例66所述的方法還原(R)-I-疊氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-2-醇以得到實施例69的化合物。收率(1.05g,71%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11(t，J=7.8Ηζ，1Η)，6·75-6.68(m，3Η)，3·78(d,J=5.6Ηζ，2Η)，3·55-3.49(m，1Η)，2.64(dd,J=13.2,5.6Hz,1H)，2.52(dd,obs.，1H)，2.48(dd,obs.，1H)，2.37(dd,J=12.8，7.0Hz,1H)，1.75-1.69(m,1H)，1.40-1.25(m,8H),0.86(t,J=7.OHz,6H)。實施例703-(3_苯乙氧基苯基)丙-I-胺的制備[1442]按照實施例33所述的方法制備3-(3_苯乙氧基苯基)丙胺。步驟1將酚58與苯乙醇進行Mitsunobu反應以得到黃色油狀的2-(3_(3_苯乙氧基苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.360g,30%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.81(m,2H)，7.66-7.71(m,2H)，7.22-7.34(m,6H)，6.71-6.78(m,2H)，6.65(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),3.87(t,J=6.8，2Η)，3·74(t,J=7.2Hz，2H)，2.88(t,J=6.4Hz，2H)，2.65(t,J=7.2Hz,2H)，1.98-2.06(m,2H)。步驟2將2-(3-(3_苯乙氧基苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的3-(3_苯乙氧基苯基)丙-1-胺。收率(0.220g，59%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.30-7.34(m,4H),7.20-7.24(m,1H),7.12-7.18(m,1H)，6.71-6.77(m，3H)，4.15(t，J=6.8Hz，2H)，3.01(t，J=6.8Hz，2H)，2.48—2.58(m，4H)，1.60-1.68(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ143.7，138.4，129.2，128.9，128.3，126.2，120.6，114.5，111.6,67.9,40.6,35.6,33.8,32.4。MS:256[M+1]+。實施例713-氨基-l-(3_(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照反應式22所述的方法制備3-氨基-1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙醇。反應式22步驟1按照實施例4所述的方法將3-羥基苯甲醛(11)(8.46g，69.3mmol)與環(huán)丙基甲醇(5.0g，69.3mmol)進行偶聯(lián)反應。將反應混合物減壓濃縮并將殘留物與乙醚研磨。得到的白色沉淀通過過濾去除。重復研磨和過濾。用快速層析(010%梯度乙酸乙酯-己烷)純化兩次得到無色油狀的苯基醚77。收率(0.87g，7%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s，1Η)，7.08-7.10(m,2H)，7.01-7.04(m,1H)，6.81-6.87(m,1H)，3.52(d,J=7.2Hz,2H)，0.89-0.99(m,1H)，0.29-0.34(m,2H)，0.0-0.04(m,2H)。步驟2在氬氣氣氛下向_50°C的叔丁醇鉀溶液(5.9mL的IMTHF溶液，5.9mmol)中滴加加入無水乙腈(0.22g，5.4mmol)，并將反應在-50°C下攪拌15分鐘。在_50°C，連續(xù)攪拌下向其中滴加加入苯基醚77(0.865g，4.9mmol)的無水THF(3mL)溶液，持續(xù)30分鐘。將反應混合物加熱到室溫，然后用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應。將混合物用EtOAc萃取，并將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。用快速層析(030%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的羥基腈78。收率(0.4g，38%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.92-6.98(m,1H)，6.58-6.64(m,2H)，6.52-6.56(m,1H)，4.64(t，J=7.2Hz,1H),3.47(d,J=7.2Hz,2H),2.48(brs,1Η),2.40(d,J=7·2Hz，2Η)，0·86-0.98(m，1Η)，0.26-0.38(m,2Η)，-0.06-0.04(m,2Η)。步驟3在氬氣氣氛下向羥基腈78(0.36g，1.56mm0l)的無水THF(3mL)溶液中緩慢加入硼烷-四氫呋喃混合物(2mL，2.0mmol)。將反應回流攪拌2小時，然后加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)淬滅反應。將混合物用EtOAc萃取，并將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速柱層析(5%(7MNH3/Me0H)/二氯甲烷)純化得到無色油狀的實施例71的化合物。收率(0.086g,21%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.88-6.97(m,1H)，6·57-6.66(m，2H)，6·44-6.56(m，1H)，4·59(d，J=8·0，1Η)，3·48(d，J=7·2，2Η)，2.70-2.80(m,1Η)，2.56-2.66(m,1Η)，2.50(brs，2H)，1.48-1.58(m,1H)，1.34-1.46(m,1H)，0.86-0.98(m,1H)，0.26-0.34(m,2H)，-0.04-0.04(m,2H)。實施例72(1R，2R)_3_氨基(3_(2-乙基丁氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制備按照反應式23所述的方法制備(1R，2R)_3-氨基-l-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。反應式23步驟1按照實施例45所述的方法將(R)-4-芐基-3-丙酰噁唑烷-2-酮與3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲醛(49)縮合以得到無色油狀的噁唑烷酮79。收率(19.Ilg,定量)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.34-7.45(m,6H)，7.03-7.145(m,3H)，5.54(dt,J=3.2,6.9Hz,1H),4.98(dd,J=1.2，9.6Hz，1H)，4.79-4.84(m，1H)，4.40(t，J=8.6Hz，1H),4.23(dd,J=2.9，8.8Hz，1H)，4.09-4.20(m，1H)，3.82-3.88(m，1H)，3.59-3.65(m，1H),3.13(dd,J=3.2，13.5Hz，1H)，3.02(dd，J=7.4，13.5Hz，1H)，1.80-2.00(m，3H)，1.60-1.74(m，3H)，0.86(d,J=7.0Hz，3H)，0.00(d,J=L2Hz，9H)。步驟2向LiBH4(6.57g，301.7mmol)的無水THF(75mL)冷懸濁液(0°C)中加入MeOH(6.2mL)，并將混合物在0°C攪拌20分鐘。然后，加入噁唑烷酮79(19.Ig,37.3mmol)的無水THF(170mL)溶液，并將反應混合物在0°C下攪拌4小時。將NH4Cl(25%，IOOmL)溶液緩慢加入到反應混合物中，加入時間為1小時，然后在室溫下攪拌15小時。分層，用MTBE萃取水層，有機層合并，用飽和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的醇80。收率(8.57g，68%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(dt，J=2·9，7.8Hz，1H)，6·98-7.02(m，1H)，6·87-7.02(m，2Η)，5·41(dt，J=3.3,8.4Hz,1Η),4.49(dd,J=5.7，6.8Hz，1Η)，3.87-3.94(m，1Η)，2353.56-3.67(m,3H)，1.90-2.06(m,2H)，1.85-1.89(m,2H)，1.58-1.73(m,3H)，0.81(dd,J=5.1,7.0Hz,3H),0.00(s，9H)。步驟3按照實施例45所用的方法將醇80與鄰苯二甲酰亞胺進行Mitsimobu反應，得到無色油狀的鄰苯二甲酰亞胺81。收率(10.39g，91%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.76-7.92(m,4H)，7.13-7.19(m,1H)，6.93-6.98(m,1H)，6.86-6.91(m,1H)，6.76-6.83(m,1H)，5.37(dt,J=3.3，15.5Hz,1H),4.57(t,J=5.5Hz,1H)，3.62-3.77(m,2H),3.47-3.53(m,1H),3.40(ddd,J=L4,9.2，13.7Hz,1H),2.24-2.31(m,1H)，1.65-1.89(m,3H)，1.44-1.64(m，3H)，0·64(dd,J=3.5,6.9Hz，3H)，-0.06(s，9H)。步驟4:將1~昍保護的酚81(4.1(^，8.51_01)和一水合對甲苯磺酸(0.36g，1.9mmol)分散于THF(40mL)和水(IOmL)中，并將混合物在室溫下攪拌15小時。真空去除溶劑，將殘留物用20%己烷/乙酸乙酯處理。將沉淀物過濾，用己烷、然后20%乙酸乙酯/己烷洗滌。用快速層析(40100%梯度乙酸乙酯/己烷)純化沉淀物得到白色固體狀的酚82。收率(1.74g，83%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.21(s，1H)，7.76-7.83(m，4H)，7.05(t,J=7.8Hz,1H)，6.68-6.74(m，2H)，6.55(ddd,J=L0,2.4,8.OHz,1H)，5.26(d,J=4.IHz,1H)，4.32(dd,J=4.1,6.3Hz,1H)，3.69(dd,J=5.1，13.7Hz,1H)，3.42(dd,J=9.8，13.5Hz，lH)，2.15-2.22(m，1H)，0.61(d，J=6.8Hz，3H)。步驟5將甲磺酸酯83(0.230g,1.28mmol)、酚82(0.348g,1.12mmol)和Cs2CO3(0.502g,1.54mmol)分散在在無水DMF(7mL)中，并將混合物在60°C氬氣下攪拌24小時。將NH4Cl水溶液(25%，IOOmL)和產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次。有機層合并，用飽和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的醚83。收率(0.216g，49%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.75-7.80(m,4H),7.14(t,J=7.8Hz,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.67-6.70(m,1H),5.30(d,J=4.3Hz,1H),4.38-4.41(m,1Η),3.79(d,J=5.9Ηζ,2Η),3.70(dd,J=5.5，13.7Hz,1Η)，3.41(dd,J=9·4，13.7Hz,1Η)，2.20-2.30(m,1Η)，1.54-1.62(m,1Η)，1.31-1.47(m，4H)，0·87(t,J=7.4Hz，6H)，0·65(d,J=6.8Hz，3H)。步驟6按照實施例45所述的方法將鄰苯二甲酰亞胺83脫保護以得到粗制胺，其通過使用20%7NNH3/MeOH在乙酸乙酯/己烷中的梯度(50100%)層析純化以得到無色油狀的實施例72。收率(0.051g,23%)。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ7.20(t,J=7.8Hz,1Η)，6·85-6.91(m，2H)，6·79(ddd,J=0.8,2.5,8.2Hz,1Η)，4·37(d,J=7.8Hz,1Η)，3.87(d,J=5.5Ηζ,2Η)，2.83(dd,J=5.7，12.7Hz,1Η)，2.66(dd,J=5.9，12.7Hz,1Η)，1.78-1.88(m,1Η)，1.58-1.67(m,1Η)，1.39-1.56(m，4H)，0·93(t,J=7.4Hz，6H)，0·73(d,J=6.8Hz，3H)；13CNMR(100MHz,MeOH-d4)δ159.6，145.7，128.9，119.0，113.2，112.8,78.6，69.8,45.2,42.1,41.3,23.3，14.0，10.3；LC-MS(ESI+)266.3[Μ+Η]+；RP-HPLC:94·9%,tE=4.56min；手性HPLC97.9%(AUC),tE=7.20min。實施例73(lS，2S)-3_氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制備按照反應式24所述的方法制備3-((1S，2S)_3_氨基(3_環(huán)己基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。步驟1將(S)-4-芐基-3-丙酰噁唑烷-2-酮(2.16g，9.26mmol)、無水MgCl2(0.104g,1.09mmol)和3-(環(huán)己基甲氧基)苯甲醛(13)(2.22g,10.2mmol)分散在EtOAc(20mL)中，并向混合物中加入Et3N(2.7mL,19.4mmol)，然后加入三甲基氯硅烷(1.8mL，14.2mmol)。將反應混合物在室溫下在氬氣下攪拌24小時，然后用硅膠層過濾，再用乙酸乙酯洗滌。將濾液減壓濃縮，并將殘留物通過快速層析(130%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的酰亞胺85。收率(4.63g，定量)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22-7.34(m，6H)，6·88-6.93(m，2H)，6·81-6.84(m,1Η)，4·87(d,J=9.4Hz,1Η)，4.71(m，lH)，4.29(t,J=8.6Ηζ，1Η)，4·12(dd,J=3.0Ηζ，8·6Ηζ，1Η)，4·05(dd,J=7.OHz,9.4Ηζ,1Η),3.75(m,2Η),3.03(dd,J=3.ΟΗζ，13.5Hz，1Η)，2.91(dd，J=7.6Ηζ,13.5Hz,1Η)，1.60-1.79(m,6Η)，1.08-1.26(m，3H)，0.96-1.08(m，2H)，0.74(d,J=7.04Hz,3Η)，-0·10(s，9H)。步驟2在氬氣下向酰亞胺85(2.01g，4.45mmol)的無水THF(30mL)溶液中加入LiBH4的THF溶液(2M，5mL,IOmmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，并緩慢加入NH4Cl的飽和水溶液(15mL)，然后加入MTBE。將混合物攪拌15分鐘，分層，將有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(540%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的醇86。收率(0.57g,37%)ο1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.8Hz，1H)，6.73-6.80(m，3H)，4.49(d，J=7.0Hz，1H)，4.30(t，J=5.3Hz，lH)，3.69-3.76(m,2H)，3.38-3.43(m,1H)，3.22-3.28(m,1H)，1.61-1.80(m,7H)，1.11-1.27(m,3H)，0.96-1.07(m,2H)，0.61(d，J=6·9Hz,3H)，-0.07(s,9H)。步驟3將醇86(0.57g,1.63mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.35g,2.38mmol)和Ph3P(0.72g,2.75mmol)溶解于無水THF(20mL)中，在氬氣下向冷溶液(0°C)中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.5mL，3.OOmmol)的無水THF(3mL)溶液。將反應混合物在氬氣下攪拌1小時同時加熱至室溫，然后真空去除溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷/己烷中，并通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的鄰苯二甲酰亞胺87。收率(0.62g，80%)。1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.78(m,4H)，7·14(t，J=8.OHz，1Η)，6.80-6.84(m,2H)，6.66-6.69(m,1H)，4.57(d,J=6.IHz，1H)，3.63-3.74(m,3H)，3.40(dd,J=13.7Hz，9.2Hz,1H)，2.25-2.32(m,1H)，1.61-1.79(m,6H)，1.12-1.27(m,3H)，0.96-1.08(m,2H)，0.64(d,J=6.9Hz，3H)，-0.05(s，9H)。步驟4:向TMS醚87(0.62g，1.29mmol)的EtOH(無水，20mL)溶液中加入三氟乙酸(25μL)。將反應混合物在室溫下攪拌50分鐘，減壓濃縮，與乙酸乙酯、然后己烷一起再蒸發(fā)以得到無色油狀的醇88。收率(0.588，定量)。此產(chǎn)物不經(jīng)過進一步純化即進入下一步驟。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.76-7.80(m,4H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),6.82-6.86(m,2H)，6.65-6.68(m,1H)，4.40(d,J=6.IHz，1H)，3.67-3.74(m,3H)，3.40(dd,J=13.7Hz,9.4Hz,1H)，2·21-2.28(m,1H)，1.61-1.79(m,6H)，1.10-1.27(m，3H)，0·97-1.10(m，2H)，0.65(d,J=6.9Hz，3H)。步驟5除了將反應混合物在40°C下攪拌18小時以外，按照實施例1所述的方法將醇88進行鄰苯二甲酰亞胺裂解。將此產(chǎn)物使用4%7NNH3/MeOH的二氯甲烷溶液通過快速層析純化得到無色油狀的實施例73的化合物。收率(0.29g，80%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t，J=7.6Hz,1Η)，6·78-6.80(m，2H)，6·73(ddd,J=LOHz,2.5Hzand8.2Hz,1Η),4.30(d,J=7.4Hz,1Η),3.72(d,J=6.5Ηζ,2Η),2.57-2.59(m,2Η)，1.57-1.79(m，7H)，1.11-1.27(m，3H)，0.96-1.08(m，2H)，0.59(d，J=6.9Ηζ，3Η)；13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.2，147.4，129.3,119.6,113.4，113.3,78.3,73.2,46.2,42.5，37.9,26.7,26.0,16.9,15.4；ESIMSm/z278·2[Μ+Η]+。手性HPLC97.7%(AUC),tE=8.8min。實施例74(1R，2R)_3-氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制備按照實施例73所述的方法制備3-((lR，2R)_3-氨基-l-(3-環(huán)己基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。步驟1按照實施例45所述的方法將(R)-4-芐基_3_丙酰噁唑烷_2_酮與醛13縮合以得到無色油狀的(幻-4-芐基-3-((25，31)-3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_2_甲基-3-(三甲基甲硅烷氧基)丙?；?噁唑烷-2-酮。收率(4.30g，定量)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.22-7.34(m，6H)，6·88-6.93(m，2H)，6·81-6.84(m,1Η)，4·87(d,J=9.4Hz,1Η)，4.71(m，lH)，4.29(t,J=8.6Ηζ，1Η)，4·12(dd,J=3.0Ηζ，8·6Ηζ，1Η)，4·05(dd,J=7.OHz,9.4Ηζ,1Η),3.75(m,2Η),3.03(dd,J=3.ΟΗζ，13.5Hz，1Η)，2.91(dd，J=7.6Ηζ,13.5Hz,1Η)，1.60-1.79(m，6H)，1.08-1.26(m，3H)，0.96-1.08(m，2H)，0.74(d,J=7.04Hz,3H)，-0.10(s，9H)。步驟2按照實施例73所述的方法將酰亞胺進行噁唑烷酮裂解以得到無色油狀的(2札31)-3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-2_甲基_3-(三甲基甲硅烷氧基)丙-1-醇。收率(0.77g，45%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.8Hz,1Η)，6·73-6.80(m,3Η)，4.49(d,J=7.ΟΗζ,1Η),4.30(t,J=5.3Hz,1Η)，3.69-3.76(m,2Η)，3.38-3.43(m,1Η)，3.22-3.28(m,1Η)，1.61-1.80(m，7H)，1.11-1.27(m，3H)，0·96-1.07(m，2H)，0·61(d,J=6.9Ηζ，3Η)，-0·07(s，9H)。步驟3按照實施例73所述的方法進行Mitsimobu反應以得到無色油狀的2-((2S，3S)-3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-2_甲基_3_(三甲基甲硅烷氧基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.58g,60%)ο1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.78(m,4H),7.14(t,J=8.OHz，1H)，6.80-6.84(m,2H)，6.66-6.69(m,1H)，4.57(d,J=6.IHz，1H)，3.63-3.74(m,3H),3.40(dd,J=13.7Hz，9.2Hz,1Η)，2·25-2.32(m,1H)，1.61-1.79(m，6H)，1.12-1.27(m,3H)，0·96-1.08(m，2H)，0·64(d,J=6.9Ηζ，3Η)，-0·05(s，9H)。步驟4按照實施例73所述的方法將醚進行TMS脫保護以得到無色油狀的2-((2S，3S)-3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基_2_甲基丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.58g，定量)。此產(chǎn)物不經(jīng)過進一步純化即進入下一步驟。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.76-7.80(m,4H),7.13(t,J=7.6Hz，1H)，6·82-6.86(m，2H)，6.65-6.68(m,1H)，4·40(d,J=6.IHz，1H)，3.67-3.74(m，3H)，3.40(dd,J=13.7Ηζ，9·4Hz,1Η)，2.21-2.28(m,1Η)，1.61-1.79(m,6H)，1.10-1.27(m,3H)，0.97-1.10(m,2H)，0.65(d,J=6.9Hz，3H)。步驟5按照實施例73所述的方法將酰亞胺進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到得到無色油狀的實施例74的化合物。收率0.232g(69%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.15(t，J=7.6Hz,1H)，6.78-6.80(m，2H)，6.73(ddd,J=LOHz，2.5Hzand8.2Hz,1H)，4.30(d,J=7.4Hz,1H),3.72(d,J=6.5Hz，2H)，2.57-2.59(m,2H)，1.57-1.79(m,7H)，1.11-1.27(m,3H)，0.96-1.08(m，2H)，0.59(d，J=6.9Hz，3H)；13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ159.2，147.4，129.3，119.6，113.4，113.3,78.3,73.2,46.2,42.5,37.9,26.7,26.0，16.9，15.4；ESIMSm/ζ278.3[M+H]+。手性HPLC97.5%(AUC),tE=8.3min。實施例75(1R，2S)_3-氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制備按照反應式25所述的方法制備3-((lR，2S)_3-氨基-l-(3-環(huán)己基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。反應式25步驟1在氬氣下向Ph3P(0.315g，1.20mmol)的無水THF(3mL)冷溶液(0°C)中加入DIAD(0.252g，1.24mmol)的無水THF溶液(3mL)。將反應混合物在0°C攪拌5分鐘，其后，形成了白色Ph3P-DIAD復合物沉淀。向此懸濁液中加入2-((2S，3S)-3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-羥基-2-甲基丙基)異吲哚啉-1，3-二酮(88)(0.403g,0.99mmol)的無水THF(3mL)溶液然后加入苯甲酸(0.134g，1.IOmmol)的無水THF(3mL)溶液。向反應混合物中加入額外量的THF(2mL)，該混合物在0°C下攪拌20分鐘，并在30分鐘內加熱至室溫。將混合物減壓濃縮，并將殘留物通過快速層析(10100%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到白色泡沫狀的苯甲酸酯89。收率(0.316g，63%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ8.00-8.03(m,2Η)，7.76-7.80(m,4Η)，7.63-7.68(m,1H)，7.50-7.54(m,2H),7.18(t,J=8.OHz，1H)，6.83-6.85(m,2H)，6.72-6.76(m，1H)，5.81(d，J=4.5Hz，1H)，3.68-3.74(m,3H),3.50(dd,J=6.8Hz,13.9Hz,1H)，2.50-2.53(m,1H)，1.58-1.75(m，6H)，1.06-1.24(m,3H),0.95-1.02(m,2H),0.93(d,J=6.9Hz，3H)。步驟2除了使用5倍摩爾過量的一水合胼以外，按照實施例33所述的方法將酰亞胺苯甲酸酯89脫保護，得到無色油狀的實施例75的化合物。收率(0.030g，15%)01HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15(t,J=8.0Hz，1H)，6.78-6.81(m，2H)，6.88-6.72(m，1Η)，4·60(d,J=4.1Ηζ，1Η)，3·71(d，J=6.5Ηζ，2Η)，2·56(dd,J=6.3Ηζ，12·5Ηζ，1Η)，2.40(dd,J=6.IHz,12.5Hz,1Η)，1.50-1.84(m，7H)，1.08-1.27(m，4H)，0·96-1.07(m,2H)，0.66(d,J=6.9Hz，3H)。ESIMSm/z278.6[M+H]+。手性HPLC:97·8%,tE=9.13min.實施例76(lS，2R)-3_氨基-l-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_2_甲基丙醇的制備按照實施例75所述的方法制備(lS，2R)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-2_甲基丙-1-醇。步驟1按照實施例75所述的方法進行Mitsimobu反應以得到白色泡沫狀的苯甲酸(lS，2R)-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-(1，3_二氧代異吲哚啉-2-基)-2_甲基丙酯。收率(0.456g,76%)οIHNMR(400MHz，DMS0_d6)δ8.00-8.03(m,2H)，7.76-7.80(m,4H)，7.63-7.68(m,1H)，7.50-7.54(m,2H)，7.18(t，J=8.OHz,1H)，6.83-6.85(m,2H)，6.72-6.76(m,1H)，5.81(d，J=4.5Hz,1H)，3.68-3.74(m,3H)，3.50(dd,J=6.8Hz,13.9Hz,1H)，2.50-2.53(m,1H)，1.58-1.75(m,6H)，1.06-1.24(m,3H)，0.95-1.02(m,2H)，0.93(d,J=6.9Hz，3H)。步驟2按照實施例75所述的方法將進行苯甲酸(lS，2R)-l-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-甲基丙酯脫保護以得到無色油狀的N-((2R，3幻-3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-羥基-2-甲基丙基)苯甲酰胺。收率(0.179g,52%)01HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.37(t,J=5.7Hz,1Η)，7.77-7.82(m,2Η)，7.39-7.52(m,3Η)，7.17(t，J=15.7Hz,1H)，6.80-6.87(m，2H)，6.70-6.74(m,1H)，5.14(d,J=4.7Hz,1H)，4.56(t,J=4.3Hz,1H)，3.72(d,J=6.3Hz,2H)，3.24-3.32(m,1H)，3.10-3.18(m,1H)，1.95-2.05(m,1H)，1·58-1.80(m,6H)，1.08-1.28(m,3H)，0.94-1.58(m,2H)，0.69(d,J=6.9Hz，3H)。步驟3:在氬氣下將^((2札3幻-3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基_2_甲基丙基)苯甲酰胺(0.179g，0.47mmol)、一水合胼(0.2mL)、NaOH水溶液(50%w/w,0.5mL)和NaOEt(在30%MeOH中，ImL)的混合物加熱至60°C持續(xù)6天。將反應混合物減壓濃縮，加入鹽水，并以MTBE萃取產(chǎn)物。將混合物減壓濃縮，并將殘留物通過快速層析(5%7NNH/Me0H在CH2Cl2中)純化得到無色油狀的實施例76的化合物。收率(0.049g,38%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15(t,J=8.0Hz，1H)，6.78-6.81(m，2H)，6.88-6.72(m，1H)，4.60(d，J=4.IHz，1H)，3.71(d，J=6.5Hz，2H)，2.56(dd,J=6.3Hz，12.5Hz，1H)，2.40(dd,J=6.IHz，12.5Hz，1H)，1.50-1.84(m，7H)，1.08-1.27(m，4H),0.96-1.07(m，2H)，0.66(d，J=6.9Hz，3H)；ESIMS278·5[Μ+Η]+。手性HPLC:92·6%，tK=10.Omin.實施例77N-(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-羥基丙基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺的制備按照反應式26所述的方法制備N-(3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基丙基)-2-(2-(2_甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺。反應式26實施例4步驟1將2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸(0.6g，3.34mmol)、TBTU(1.2g，4.Ommo1)和DIPEA(1.3ml,4.Ommo1)分散在DMF(20ml)中，并向混合物中加入3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇(1.0g，3.34mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時。然后，將反應混合物用乙酸乙酯(IOOml)稀釋，用水(2x100ml)、鹽水(IOOml)洗滌，干燥(Na2SO4),并減壓濃縮。通過快速層析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的實施例77的化合物。收率(0.7g,50%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.65(t,J=5.6Hz,1H)，7·17(t，J=7.6Hz,1H)，6·82-6.85(m，2H)，6·72-6.75(m,1H)，5.22(d,J=4.8Hz,1H)，4.48-4.52(m,1H)，3.82(s，2H)，3.72(d,J=6.4Hz，2H)，3.42-3.52(m,2H)，3.39-3.41(m,2H)，3.30(s,3H)，3.12-3.17(m,2H)，2.86(s,2H)，2.66(s,2H)，1.61-1.79(m,8H)，1.08-1.28(m,3H)，0.98-1.06(m,2H)。實施例783-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-胺的制備按照反應式27所述的方法制備3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-3-烯-l-胺,反應式27步驟1在室溫下向溴化甲基三苯基鱗(1.2g，3.32mmol)的THF(IOmL)懸濁液中加入KOBu-t(IM在THF中，6.Immol)。攪拌30分鐘以后，加入化合物16(1.Og,2.77mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時，并加入AcOH(0.18g，2.77mmol)。將混合物過濾丙減壓濃縮。通過快速層析(1550%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的烯烴90。242收率(0.56g,56%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,J=7.6Hz,1H)，6·91-6.96(m,2H)，6.79-6.81(m,1H)，5.35(d,J=L2Hz,1H)，5.08(d,J=L2Hz,1H)，4.51(bs,1H)，3.75(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·67(t,J=7.8Ηζ，2Η)，1.66-1.91(m，7H)，1.42(s，9H)，1.15-1.35(m，4H)，1.01-1.10(m，2H)。步驟2按照實施例5所述的方法將3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁_3_烯基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到白色固體狀的實施例78的化合物。收率(0.Ig,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.82(bs，3H)，7·25(t,J=8.OHz，1H)，6·85-7.03(m，3Η)，5·46(s,1Η),5.14(s,1Η),3.76(d,J=6.4Hz，2Η)，2.79—2.88(m，2Η)，2.74(t，J=6·8Ηζ，2Η)，1.60-1.84(m,6Η)，1.13-1.28(m,3Η)，0.98-1.08(m,2H)。實施例794-氨基-2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-1，2-二醇的制備按照反應式28所述的方法制備4-氨基_2-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁_1，[1522]反應式28步驟1按照實施例10所述的方法將3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁_3_烯基氨基甲酸叔丁酯(90)環(huán)氧化以得到無色油狀的2-(2-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)環(huán)氧乙-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(91)。收率(0.07g,64%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.22(t,J=7.6Hz，1Η)，6.86-6.90(m，2H)，6.79-6.82(m，1Η)，6.37(t，J=5.4Ηζ，1Η)，3·74(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·93(d,J=6.4Hz,1Η)，2.89(qt,J=5.6Ηζ，2Η)，2·66(d,J=5.2Hz,1Η)，2·18-2.26(m,1Η)，1.61-1.84(m，7H)，1.33(s，9H)，1.13-1.24(m，4H)，0.98-1.08(m，2H)。步驟2向2-(2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)環(huán)氧乙_2_基)乙基氨基甲酸叔丁酯(91)(0.04g,0.llmmol)在DCM(3ml)中的混合物中加入水(0.Iml)和TFA(0.8ml)。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時，并在減壓下濃縮。通過快速層析(15%7M氨在甲醇-DCM中)純化得到無色油狀的實施例79的化合物。收率(0.03g,93%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.28(t,J=8.4Hz,1H)，6.90-6.93(m,2H)，6.84-6.87(m,1H)，3.76(d,J=6.OHz,2H)，3.65(d,J=6.8Hz,2H)，3.19-3.26(m,1H)，2.86-2.95(m,1H)，2.30-2.39(m,2H)，1.67-1.89(m,7H)，1.20-1.48(m,4H)，1.02-1.13(m,2H)。實施例804-氨基_2-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-1-醇的制備按照反應式29所述的方法制備4-氨基-2-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-I-I反應式29步驟1:在室溫下向3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(90)(0.32g,0.89mmol)的THF(IOmL)溶液中加入BH3(1M在THF中，2.4ml，2.4mmol)。攪拌4小時后，加入NaOH水溶液(1M，6.Oml,6.Ommol)，并在60°C下攪拌2.5小時，以及在室溫下攪拌18小時。向混合物中加入H2O2(6ml，30%)并在50°C攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。將乙酸乙酯部分用鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。通過快速層析(3075%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-4-羥基丁基氨基甲酸叔丁酯(92)。收率(0.2g，60%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.17(t，J=8.OHz,1H)，6.73-6.78(m，3H)，3.74(d,J=6.4Hz，2H)，3.58-3.68(m,2H)，2.91(t,J=7.8Hz,2H)，2.66-2.76(m,1H)，1.85-2.00(m,3H)，1.67-1.78(m,5H)，1.39(s,9H)，1.20-1.35(m,3H)，1.01-1.14(m,2H)。步驟2按照實施例5所述的方法將3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_4_羥基丁基氨基甲酸叔丁酯(92)脫保護以得到白色固體狀的實施例80的化合物。收率(0.06g，72%)1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.21(t，J=8.2Hz，1H)，6.76-6.83(m，3H)，3.74(d，J=6.4Hz，2H)，3.60-3.72(m,2H)，2.70-2.78(m,3H)，2.12-2.21(m,1H)，1.68-1.98(m,7H)，1.20-1.46(m,3H)，1.02-1.14(m，2H)。實施例813-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-1-胺的制備按照實施例10和5所述的方法制備3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁胺。步驟1按照實施例10所述的方法將3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁_3_烯基氨基甲酸叔丁酯氫化以得到無色油狀的3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.23g,92%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t，J=8.2Hz,1H)，6·68-6.75(m,3H)，3.69-3.74(m,4H)，2.95-3.08(m,2H)，2.65-2.74(m,1H)，1.65-1.86(m,7H)，1.41(s，9H)，1.15-1.35(m,3H)，0.98-1.09(m,2H)。步驟2:按照實施例5所述的方法將3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到白色固體狀的實施例83化合物的鹽酸鹽。收率(0.07g，90%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.67(bs，3H)，7·18(t,J=8.OHz，1H)，6·71-6.76(m，3Η)，3·72(d,J=6.4Ηζ,2Η),2.70-2.75(m,1Η)，1.60-1.82(m,8Η)，1.10-1.26(m，6H)，0.96-1.06(m,2H)。實施例822-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例7所述的方法制備2-(3-(4_甲氧基丁氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24與4-甲氧基丁醇進行Mitsunobu反應以得到黃色油狀的2-(2-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.58g，44%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.88(m，2H)，7.71-7.74(m，2H)，7.11(t，J=8·4Ηζ，1Η)，6.42-6.47(m，3H)，4·20(t,J=5.6Ηζ，2Η)，4·10(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·92(t,J=6Ηζ，2Η)，3.42(t,J=6Ηζ，2Η)，3·34(s，3H)，1.74-1.86(m,2Η)，1.6-1.74(m，2H)。步驟2:將2-(2-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到淡黃色油狀的實施例82的化合物。收率(0.241g，66%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14(t,J=8Hz，1Η)，6·45-6.51(m，3Η)，3·93(t，J=6.4Hz,2H)，3·87(t,J=5.6Hz，2H)，3·35(t,J=6.4Hz，2H)，3·23(s，3H)，2·84(t,J=5.6Hz,2H)，1.71-1.86(m,2H)，1.58-1.71(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.1,71.5,70.2,67.1,57.8,40.9,25.6,25.5。MS240[M+l]+.實施例833-氨基-l-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例34所述的方法制備3-氨基-1-(3-((四氫_2H_吡喃_2_基)甲氧基)苯基)丙-1-醇。步驟1將3-溴苯甲醛用甲磺酸四氫_吡喃-2-基甲酯烷基化以得到透明油狀的3_((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯甲醛。收率(1.4g,77%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s，1Η)，7.39-7.47(m,3H)，7.20-7.25(m,1H)，3.92-4.09(m,4H)，3.39-3.77(m,1H)，1.89-1.94(m,1H)，1.42-1.71(m,5H)。步驟2:將乙腈加合到3_((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯甲醛上以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙腈。收率(1.lg，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.31(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，4.97-5.03(m,1H)，3.68-4.01(m,4H)，3.47-3.55(m,1H)，2.75(d,J=6.4，2H)，1.90-1.93(m,1H)，1.43-1.71(m,5H)。步驟3:將3-羥基_3-(3-((四氫_2H_吡喃_2_基)甲氧基)苯基)丙腈用BH3*DMS還原以得到無色油狀的實施例83的化合物。收率(0.59g,53%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.15-7.21(m,1H)，6.84-6.88(m,2H)，6.73-6.77(m,1H)，4.62(t，J=6.2，1H)，3.85-3.91(m,3H)，3.58-362(m,1H)，3.32-3.42(m,1H)，2.55-2.68(m,2H)，1.79-1.83(m,1H)，1.25-1.66(m，7H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.4，148.3，128.9，117.9，112.4，111.7,75.4,71.2,70.8,67.3,42.4,40.1,27.7,25.5,22.6。MS:266[Μ+1]+·實施例842-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用2，6-二氯芐基溴烷基化以得到黃色油狀的2_(2_(3_(2，6_二氯芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.73g,47%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.88(m,2H)，7.71-7.82(m,2H)，7.32-7.36(m,2H)，7.22(d,J=8.4Hz,2H)，7.15-7.19(m,1H),6.60(d,J=8.4Ηζ，2Η)，6·58(s,1H),6.52(d,J=8.OHz,2H),5.22(s,2H),4.22(d,J=5.6Hz，2H)，4.ll(t,J=5.6Hz，2H)。步驟2:將2-(2-(3-(2，6_二氯芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例84的化合物。收率(0.27g，53%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.55-7.58(m,2Η),7.45-7.49(m,1Η),7.18-7.22(m,1Η)，6.62-6.64(m，2H)，6.56(dd，J=8.0，2.0Hz，1Η)，5.20(s，2Η)，3.90(t，J=5.8Hz，2H)，2.85(t,J=5.8Hz,2H),13CNMR(100MHz，DMS0_d6)δ160.0，159.6，136.0，131.7，131.5，130.0，128.8，107.4，106.7，101.3,70.2,64.9,40.9。MS:312[M+1]+·實施例852-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3-(3_甲氧基丙氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用甲磺酸3-甲氧基丙酯烷基化以得到黃色油狀的2_(2_(3_(3_甲氧基丙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.Ig,88%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.87(m,2H)，7.71-7.74(m,2H)，7.10-7.14(m,1H)，6.43-6.49(m,3H)，4.19(t,J=6.0Hz,2H),4.10(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·98(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·53(t,J=6.0Hz,2H),3.34(s，3H)，1.92-2.04(m,2H)。步驟2將2-(2-(3-(3_甲氧基丙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例85的化合物。收率(0.209g,33%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.17(m,1H)，6·45-6.50(m，3Η)，3·98(t,J=6.4Hz，2H)，3.87(t,J=6.0Hz，2H)，3·45(t,J=6.0Hz，2H)，3·24(s，3H)，2·84(t,J=5.6Hz，2H)，1.89-1.95(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.1，70.2,68.5,64.5,57.9,41.0,28.9。MS:226[Μ+1]+·實施例863-氨基-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例54所述的方法制備3-氨基-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛用甲磺酸2-甲氧基乙酯烷基化以得到透明油狀的3-(2_甲氧基-乙氧基)苯甲醛。收率(0.96g,66%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.22-7.24(m,1H)，4.18(t,J=4.8Hz，2H)，3.78(t,J=4.8Hz，2H)，3.47(s，3H)。步驟2:將乙腈與3-(2_甲氧基-乙氧基)苯甲醛加合得到黃色油狀的3-(3-(2_甲氧基-乙氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(1.4g，63%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.32(m，lH),6.95-7.0(m，2H),6.91(dd，J=8.0，1.8Hz，1H)，5.0(t，J=6.2Hz,1H),4.12(t,J=4.8Hz，2H)，3.76(t,J=4.8Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.75(d,J=6.2Hz，2H)。步驟3將3-(3_(2-甲氧基-乙氧基)苯基)_3_羥基丙腈用BH3DMS還原以得到無色油狀的實施例86的化合物。收率(0.45g，36%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.18-7.22(m,1Η)，6.86-6.89(m,2Η)，6.76(dd,J=8·4，2.OHz,1Η)，4.63(t，J=6.4Hz,1H)，4.06(t，J=5.2Hz,1H),3.65(t,J=5.2Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.58-2.66(m，2H)，1.60-1.65(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.3，148.3，129.0，118.0，112.4，111.7，71.2,70.4,66.7,58.2,42.3。MS:226[M+1]+·實施例873-氨基-l-(3_(戊氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例34所述的方法制備3-氨基-1-(3-(戊氧基)苯基)丙醇。[1576]步驟1將3-羥基苯甲醛(11)用1-溴戊烷烷基化以得到透明油狀的3-戊氧基苯甲酸。收率(1.65g，69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7·42-7.45(m,2H)，7·37-7.39(m,1Η)，7·15-7.19(m,1Η)，4·01(t,J=6.4Ηζ，2Η)，1.78-1.85(m,2Η)，1.34-1.50(m，4H)，0.95(t,J=6.8Ηζ，3Η)。步驟2將乙腈與3-戊氧基苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3_戊氧基苯基)丙腈。收率(1.llg，67%)咕W(wǎng)R(400MHz，CDCl3)S7.30(d，J=7.6Hz，lH)，6.92-6.98(m，2H)，6.87(d,J=7.6Hz,1H)，5.02(m,1H)，3.98(t,J=6.4Hz，2H)，2.76(d,J=6.0Hz，2H)，1.75-1.83(m,2H)，1.32-1.49(m，4H)，0·92(t,J=6.8Hz，3H)。步驟3將3-羥基-3-(3-戊氧基苯基)丙腈用阮內鎳還原以得到無色油狀的實施例87的化合物。收率(0.310g,28%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.21(m，lH)，6.84-6.88(m，2H)，6·74(d,J=7.6Hz,1H)，4·62(t,J=6.4Hz,1H)，3.93(t,J=6.4Hz,2H)，2.57-2.65(m,2H)，1.67-1.73(m,2H)，1.60-1.66(m,2H)，1.30-1.43(m,4H)，0.90(t，J=6.8Hz，3H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.5，148.2，128.9，117.7，112.3，111.7,71.2，67.2,42.4,38.9,28.4,27.7,21.9，13.9。MS:238[Μ+1]+·實施例883-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例34所述的方法制備3-氨基-1-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯基)丙-1-醇。實施例892-(3-(3-苯基丙氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3-(3_苯基丙氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用1-溴-3-苯基丙烷烷基化以得到黃色油狀的2-(2_(3-(3_苯基丙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.4g，98%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.86(m,2H)，7.71-7.74(m,2H)，7.27-7.32(m,1H)，7.16-7.23(m,4H)，7.10-7.15(m,1H)，6.46-6.49(m,2H)，6.42-6.45(m,1H)，4.20(t，J=5.6Hz,2H)，4.10(t，J=5.8Hz,2H)，3.91(t,J=5.8Hz,2H)，2.78(t,J=8.0Hz，2H)，2.0-2.09(m,2H)。步驟2將2-(2-(3-(3_苯基丙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例89的化合物。收率(0.263g，25%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.27-7.30(m,2Η),7.20-7.24(m,2H),7.16-7.19(m,1Η)，7.13-7.15(m，1H)，6.46-6.51(m，3H)，3.93(t，J=6.4Hz，2H)，3.87(t，J=5.8Hz，2H)，2.84(t,J=5.8Hz，2H)，2.73(t，J=7.6Hz，2H)，1.96-2.03(m，2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ159.9，159.8，141.4，129.9，128.3，125.8，106.7，106.6，101.1,70.2,66.6，40.9,31.4,30.3oMS:272[M+l]+·實施例902-(3_(戊氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3_(戊氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用戊基溴烷基化以得到黃色油狀的2-(2-(3_(戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.Og,80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，7.70-7.74(m,2H)，7.10-7.14(m,1H)，6.42-6.48(m,3H)，4.20(t，J=5.6Hz,2H)，4.10(t，J=5.6Hz，2H)，3.89(t,J=6.6Hz，2H)，1.71-1.78(m,2H)，1.34-1.45(m，4H)，0.92(t,J=7.2Hz，3H)。步驟2將2-(2-(3-(戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例90的化合物。收率(0.346g，38%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.12-7.16(m,1H)，6.45-6.49(m,3H)，3.92(t,J=6.6Hz,2H)，3.89(t,J=6.6Hz,2H),2.84(t,J=5.8Hz，2H)，1·65-1.72(m，2H)，1·31-1.42(m，4H)，0·92(t，J=7.2Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.8，129.9，106.6，106.5，101.1,70.2，67.3,41.0,28.4,27.7,21.9，13.9。MS:224[M+1]+·實施例913-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯基)丙胺的制備按照實施例59所述的方法制備3-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯基)丙胺。步驟1將酚58用2，6-二氯芐基溴烷基化以得到黃色油狀的2_(3_(3_(2,6-二氯芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.780g,51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.85(m,2H)，7.69-7.72(m,2H)，7.35-7.38(m,1H)，6.86-6.79(m,2H)，6.81(s，1H)，6.80(dd,J=8.2，2.4Hz,1H)，5.25(s,2H)，3.76(t,J=6.2Hz,2H)，2.68(t,J=7.6Hz,2H)，2.00-2.09(m,2H)。步驟2:將2-(3-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到淡黃色油狀的實施例8。收率(0.36g，59%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.55-7.58(m,2H)，7.44-7.49(m,1H)，7.19-7.24(m,1H)，6.85-6.88(m,2H)，6.81-6.84(m，2H)，5.20(s，2H)，2·50-2.60(m，4H)，1.60-1.69(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.5，144.1,136.0，131.8，131.5，129.3，128.8，121.3,114.6,111.7,64.7，41.1,34.9,32.6。MS:310[Μ+1]+。實施例923-氨基-1-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯基)丙-1-醇的制備249[1603]按照實施例108所述的方法制備3-氨基-l-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛(11)用甲磺酸2-甲氧基_芐酯烷基化以得到透明油狀的3-(2_甲氧基芐氧基)苯甲醛。收率(1.62g，81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.41-7.53(m,4H)，7.26-7.36(m,2H)，6.92-7.0(m,2H)，5.17(s,2H)，3.85(s,3H)。步驟2將乙腈與3-(2_甲氧基芐氧基)苯甲醛加合得到黃色油狀的3-(3-(2_甲氧基芐氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(0.88g，47%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.46(m,1H)，7.27-7.31(m,2H)，6.90-7.06(m,5H)，5.12(s，2H)，5.01(m,1H)，3.87(s，3H),2.76-2.82(m,2H)。步驟3將3-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯基)_3_羥基丙腈用BH3.DMS還原以得到無色油狀的實施例8的化合物。收率(0.48g,54%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.07-7.41(m,4H)，6·90-6.93(m，3H)，6·81(dd，J=2.0，2.4Hz，1Η)，5.03(s，2Η)，4.63(t，J=6.4Hz,1H)，3.82(s，3H)，2.57-2.67(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ158.3，156.8，148.3，129.2，128.9，124.8，120.3，118.0,112.6,111.9,110.8,71.2,64.3,55.4，42.3。MS:288[M+1]+.實施例932-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用甲磺酸環(huán)辛基甲酯烷基化以得到黃色油狀的2-(2-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.920g，64%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.87(m,2H)，7.71-7.73(m,2H)，7.09-7.11(m,1H)，6.42-6.46(m,3H)，4.20(t,J=5.6Hz，2H)，4.11(t，J=5.6Ηζ，2Η)，3·65(d,J=6.8Hz，2H)，1·92-1.99(m，1H)，1.21-1.80(m,14H)。步驟2:將2-(2-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例93的化合物。收率(0.260g，42%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.11-7.16(m,1H)，6·46-6.49(m，3Η)，3·88(t,J=5.6Hz，2H)，3.70(d,J=6.8Hz，2H)，2·84(t,J=5.6Hz，2H)，1.89-1.94(m,1H)，1.30-1.75(m,14)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ160.5，160.4，130.3，107.2，107.1，101.7,73.5,70.6,41.4,37.3，29.2,27.0,26.3,25.4。MS:264[Μ+1]+·實施例94[1615]2-(3-(3_(芐氧基)丙氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例7所述的方法制備2-(3-(3-(芐氧基)丙氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24(lg，3.5mmol)、甲磺酸3-芐氧基丙酯(0.3mL，3.5mmol)、碳酸銫(1.158g,3.5mmol)懸浮于DMF(3.5mL)中，并將懸濁液在70°C加熱24小時。加入水以淬滅反應。將其用DCM萃取，用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物。通過快速層析(梯度己烷-乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物以得到黃色油狀的2-(2-(3-(3-(芐氧基)丙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.560g，37%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.84-7.87(m,2H)，7.70-7.73(m,2H)，7.28-7.36(m,5H)，7.01-7.15(m,1H)，6.43-6.48(m，3H)，4.51(s，2H)，4·20(t,J=5.6Ηζ，2Η)，4·11(t，J=5.6Hz，2H)，4·05(t,J=6.4Hz,2H)，3.61-3.70(m,2H)，2.03-2.10(m,2H)。步驟4:按照實施例75所述的方法將2-(2-(3-(3_(芐氧基)丙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例94的化合物。收率(0.205g,53%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.25-7.34(m，5H)，7.11-7.17(m，1H)，6.46-6.51(m，3H)，4.48(s，2H)，4.02(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·87(t,J=6.0Ηζ，2Η)，3·58(t,J=6·4Hz，2H)，2·84(t，J=6·0Hz，2Η)，1·94-2.00(m，2Η)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ159.9，159.8，138.5，129.9，128.2，127.4，127.3，106.8，106.7，101.1,71.9,70.2,66.3，64.5,40.9,29.I0MS:302[M+l]+。實施例953-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丙-I-醇的制備按照實施例94所述的方法制備3-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丙醇。步驟1將酚24用3-氯-丙醇烷基化以得到黃色油狀的2_(2_(3_(3_(羥基)丙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.70g,57%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.89(m,2H)，7.70-7.75(m,2H)，7.10-7.15(m,1H)，6.43-6.50(m,3H)，4.21(t，J=5.8Hz,2H)，4.08-4.13(m,4H)，3.82-3.87(m,2H)，1.19-2.05(m,2H)。步驟2:將2-(2-(3-(3_(羥基)丙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例95的化合物。收率(0.135g,31%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.17(m,1H)，6·46-6.50(m，3Η)，3·99(t,J=6.4Hz，2H)，3.88(t,J=5.8Hz，2H)，3.50-3.55(m，2H)，2.84(t，J=5.8Hz，2H)，1.80-1.87(m，3H)，13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.4，130.4，107.1，101.5,70.6,64.9,57.7,41.4,32.6。MS212[M+1]+。實施例963-(3-(3-苯基丙氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例59所述的方法制備3-(3-(3-苯基丙氧基)苯基)丙胺。步驟1將酚24用3-溴-1-丙醇烷基化以得到黃色油狀的2-(3_(3-(3_苯基丙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.800g，56%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.84(m,2H)，7.69-7.72(m,2H)，7.27-7.32(m,2H)，7.19-7.25(m,2H)，7.12-7.17(m，2H)，6·77(d,J=7.6Hz,1H)，6·74(s，1H)，6·66(d,J=8.4Hz,1Η)，3·94(t,J=6.4Ηζ,2Η)，3.75(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.81(t,J=7.2Ηζ,2Η)，2.66(t,J=7.2Ηζ,2Η)，1.99-2.13(m，4H)。步驟2:將2-(3-(3_(3-苯基丙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例96的化合物。收率(0.35g，66%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.27-7.31(m,2Η),7.20-7.24(m,2H),7.14-7.19(m，2H)，6.70-6.76(m，3H)，3.93(t，J=6.0Hz，2H)，2.73(t，J=7.6Hz，2H)，2.50-2.55(m，4H)，1.96-2.03(m，2H)，1.57-1.64(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.6，143.9，141.4，129.2,128.3,125.8,120.5,114.5,111.5,66.4,41.2,35.0,32.6,31.5,30.4。MS:270[M+1]+.實施例973-(3-(3_(芐氧基)丙氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例59所述的方法制備3-(3-(3-(芐氧基)丙氧基)苯基)丙胺。步驟1將酚58用甲磺酸3-芐氧基-丙酯烷基化以得到黃色油狀的2-(3-(3-(3-(芐氧基)丙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.643g，44%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.80-7.83(m，2Η)，7·68-7.72(m，2Η)，7.27-7.35(m，5H)，7.12-7.16(m,1H)，6.77(d,J=7.6,1H)，6.73(s,1H)，6.66(d,J=8.0,1H)，4.53(s,2H)，4.06(t,J=6.0Hz,2H)，3.77(t,J=6.2Hz,2H)，3.68(t,J=5.OHz,2H)，2.65(t,J=7.8Hz，2H),2.0-2.10(m，4H)。步驟2:將2-(3-(3-(3-(芐氧基)丙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到淡黃色油狀的實施例97的化合物。收率(0.370g,86%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.26-7.35(m，5H)，7·13-7.18(m,1Η)，6·70-6.76(m，3H)，4·48(s,2Η)，4·02(t,J=6.2Ηζ，2Η)，3·58(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2·46-2.56(m，4H)，1.94-2.0(m，2Η)，1·57-1.64(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ158.6,143.9,138.5,129.2,128.2,127.4,127.3，120.5，114.5，111.5,71.9,66.3,64.3,41.1,35.0,32.6,29.2。MS:300[Μ+1]+·實施例983-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)丙-1-醇的制備[1640]按照實施例59所述的方法制備3-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)丙醇。步驟1將酚58用3-溴丙醇烷基化以得到黃色油狀的2-(3_(3-(3_羥基丙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.300g，25%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.83(m,2H)，7.69-7.71(m,2H)，7.12-7.16(m,1H)，6.78(d,J=7.6Hz,1H)，6.76(s,1H),6.65(dd,J=8.0，2.4Hz，1H)，4.10(d，J=6.0Hz，2H)，3.84-3.89(m，2H)，3.73(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·65(t,J=8.0Hz，2H)，1.98-2.05(m，4H)。步驟2:將2-(3-(3_(3-羥基丙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例98的化合物。收率(0.124g，67%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H),6.70-6.75(m,3H),3.99(t,J=6.4Hz,2Η)，3·55(t，J=6.2Ηζ，2Η)，2·50-2.57(m,4Η)，1.80-1.87(m,2Η)，1.58-1.65(m,2Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.7，143.9，129.2，120.4，114.4，111.4,111.5,64.3,57.3，41.1,34.9,32.6,32.2。MS:210[M+1]+。實施例993-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例59所述的方法制備3-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯基)丙胺。步驟1將酚58與環(huán)辛基甲醇進行Mitsunobu反應以得到黃色油狀的2-(3-(3-(環(huán)辛基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.920g，65%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.86(m,2H)，7.68-7.73(m,2H)，7.10-7.13(m,1H)，6.72-6.79(m,2H),6.64-6.68(m,1H),3.65(d,J=6.4Hz,2H),2.64(t,J=7·6Ηζ，2Η)，1.98-2.06(m,4H)，1.65-1.78(m,7H)，1.56-1.64(m,5H)，1.30-1.40(m,3H)。步驟2:將2-(3-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到米色油狀的3-(3-(環(huán)辛基甲氧基)苯基)丙-1-胺。收率(0.380g,59%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13-7.18(m,1Η)，6·69-6.76(m，3Η)，3·70(d,J=6.8Ηζ,2Η)，2.52-2.59(m,4Η)，1.90-2.06(m,6Η)，1.64-1.74(m,6Η)，1.42-1.60(m,4H)，1.30-1.40(m,1H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.8，143.6，129.2，120.4，114.5，111.6，72.9,40.5,36.9,33.7,32.4,28.7,26.5,25.8,24.9。MS:276[Μ+1]+·實施例1002-(3-(4_(芐氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3-(4_(芐氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用甲磺酸4-芐氧基-丁酯烷基化以得到黃色油狀的2-(2-(3-(4_芐氧基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(l.Og，63%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·81-7.84(m，2H)，7·69-7.72(m，2H)，7·11-7.16(m，1H)，6.73-6.78(m，2H)，6·67(dd,J=8.0,2.4Hz,1Η)，6·73(s,1Η)，6·65(dd,J=7.6,2.4Ηζ,1Η)，4·52(s，2H)，3·94(t，J=6.0Hz，2Η)，3.72-3.78(m，4Η)，2.65(t，J=7·6Ηζ，2Η)，1.98-2.07(m,2Η)，1.24-1.28(m,1Η)，0.62-0.66(m,2Η)，0.32-0.36(m,2H)。步驟2將2-(2-(3-(4_芐氧基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例100的化合物。收率(0.48g，67%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.25-7.32(m,5Η),7.12-7.16(m,1Η),6.45-6.50(m,3Η)，4.46(s，2H)，3.95(t，J=6.0Hz，2H)，3.48(t，J=6.4Hz，2H)，2.84(t，J=5.6Hz，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.64-1.70(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.8，138.7，129.9，128.2，127.4，127.3，106.7，106.6，101.1,71.8,70.2,69.3,67.2,41.0,25.8,25.6。MS:316[M+1]+.實施例1012-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3-(2_甲氧基芐氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用甲磺酸2-甲氧基芐酯烷基化以得到黃色油狀的2-(2_(3_(2_甲氧基芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.320g,52%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H)，7.70-7.74(m,2H)，7.43(d,J=7.2Hz,1H)，7.27(d,J=7.2Hz,1H)，7.11-7.16(m,1H)，6.94-6.98(m,1H)，6.89(d,J=8.0,1H)，6.54-6.59(m,2H)，6.47(dd,J=8.4,2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.21(t，J=5.6Hz，2H)，4.10(t,J=5.6Hz,2H),3.83(s，3H)。步驟2將2-(2-(3-(2-甲氧基芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例101的化合物。收率(0.119g,48%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.31-7.38(m，2Η)，7·14-7.18(m,1Η)，7·04(d,J=8.4Hz,1Η)，6·94-6.98(m，1Η)，6·50-6.57(m，3H)，5·02(s，2H)，3·88(t，J=5.6Hz，2Η)，3.82(s，3Η)，2.84(t,J=5.6Hz，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.4，160.2，157.3，130.4，129.8，129.6，125.1，120.8，111.4，107.4，107.3，101.8,70.6,64.9,55.9,41.4。MS:274[Μ+1]+·實施例1023-(3-(2_(芐氧基)乙氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例59所述的方法制備3-(3-(2-(芐氧基)乙氧基)苯基)丙胺。[1666]步驟1將酚58用甲磺酸2-芐氧基乙酯烷基化以得到黃色油狀的2-(3-(3-(2-(芐氧基)乙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.580g，40%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·81-7.83(m，2H)，7·68-7.70(m，2H)，7·32-7.39(m，5H)，7.12-7.16(m,1H)，6.76-6.79(m,2H)，6.69(d,J=6.4Hz,1H)，4.64(s,2H)，4.13(t，J=5.2Hz,2H),3.82(t,J=5.2Hz，2H)，3.74(t，J=7.2Hz，2H)，2.65(t，J=7.8Hz，2H)，2.0-2.06(m,2H)。步驟2將2-(3-(3-(2-(芐氧基)乙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到淡黃色油狀的實施例102的化合物。收率(0.28g，40%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.33-7.37(m，4H)，7.26-7.31(m，lH)，7.14-7.18(m，1H)，6.73-6.77(m，3H)，4.55(s，2H)，4.11(t，J=4.6Hz，2H)，3.76(t，J=4.6Hz，2H)，2.50-2.58(m，4H)，1.59-1.63(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.5，144.0，138.3，129.2，128.2，127.5，127.4，120.6，114.6，111.5,72.1,68.3,66.9,41.1,35.0,32.6。MS286[M+1]+.實施例1033-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例2和18所述的方法制備3-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯基)丙胺。步驟1根據(jù)實施例2所用的方法將環(huán)戊基甲醇(0.22g，2.4mmo1)與化合物58(0.56g,2mmol)偶聯(lián)以得到無色油狀的2-(3-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.29g,40%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.83(m,2H),7.66-7.72(m，2H)，7.13(t，J=7.8Hz，1Η)，6.71-6.77(m，2Η)，6.66(ddd，J=0.6,2.5，8.0Hz),3.78(d,J=7.0Hz，2H)，3.74(t，J=7.0Hz，2H)，2.65(t，J=7.6Hz,2H),2.28-2.38(m,1H)，1.98-2.07(m,2H)，1.77-1.87(m,2H)，1.52-1.66(m,4H)，1.30-1.40(m,2H)。步驟2:按照實施例18所述的方法將2-(3-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護以得到無色油狀的實施例103的化合物。收率(0.15g，83%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(t，J=8.2Hz,1H)，6·72-6.76(m，2H)，6·67-6.71(m,1H)，3·81(d,J=6.9Hz，2H)，2·56-2.66(m，4H)，2.26-2.39(m,1H)，1.70-1.87(m，4H)，1.54-1.70(m,4H)，1.32-1.42(m,2H)。實施例1042-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例2和18所述的方法制備2-(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)乙胺。255[1678]步驟1:按照實施例2所述的方法將甲磺酸環(huán)戊基甲酯(0.2g，l.lmmol)與化合物24(0.28g，l.lmmol)偶聯(lián)以得到無色油狀的2_(2_(3_(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.07g,19%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·82-7.87(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.10(t,J=8.2Hz，1H)，6.40-6.48(m，3H)，4.20(d，J=6.3Hz，2H)，4.09(t,J=4.9Hz,2H),3.76(d,J=7.0Hz，2H)，2.26-2.36(m，1H)，1.74-1.85(m，2H)，1.507-1.66(m,4H)，1.27-1.36(m,2H)。步驟2:按照實施例18所述的方法將2-(2-(3-(環(huán)戊基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護以得到無色油狀的實施例104的化合物。收率(0.04g，89%)1H匪R(400MHz，CD3OD)δ7.10-7.60(m，1H)，6.47-6.53(m，3H)，3.99(tJ=5·6Ηζ，2Η)，3.81(d，J=6.0Hz，2H)，1.78-1.88(m,2H)，1.54-1.72(m,4H)，1.34-1.44(m,3H)。實施例1053-氨基-1-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例34所述的方法制備3-氨基-l-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將3-溴苯甲醛(11)用2，6_二氯芐基溴烷基化以得到透明油狀的3_(2，6-二氯芐氧基)苯甲醛。收率(2.18g，81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.0(s,1H)，7.45-7.57(m,3H)，7.36-7.40(m,2H)，7.27-7.30(m,2H)，5.34(s,2H)。步驟2:將乙腈與3-(2，6_二氯芐氧基)苯甲醛加合得到黃色油狀的3_[3_(2，6_二氯芐氧基)苯基]-3-羥基丙腈。收率(1.65g，68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.39(m,3H)，7.24-7.28(m,1H)，7.07(s,1H)，7.00-7.05(m,2H)，5.29(s,2H)，5.04(t,J=6.4Hz,1H)，2·78(d,J=6.4Hz，2H)。步驟3在攪拌下向3-[3-(2，6_二氯芐氧基)苯基]_3_羥基丙腈(1.6g，4.9mmol)的THF(25ml)冰冷溶液中加入BH3.DMS(1.42mL,14.9mmol)。將混合物加熱到室溫，然后緩慢加熱至回流并保持過夜。將混合物在冰浴中冷卻，并緩慢加入大量過量的MeOH以淬滅反應。在室溫下攪拌約2小時后，減壓去除過量的溶劑。將殘留物用MeOH稀釋，并減壓去除溶劑四次。通過快速層析(二氧化硅，洗脫液(015%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)純化以得到褐色固體狀的實施例105的化合物。收率(0.820g,50%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.55-7.59(m,2H)，7.44-7.50(m,1H)，7.22-7.27(m,1H)，7.00(s,1H)，6.88-6.96(m,2H)，5.21(s，2H)，4.65(t,J=6.4Hz,1H)，2·61-2.68(m,2H)，1.63-1.69(m,2H)。13CWR(100MHz，DMS0-d6)δ158.3，148.4，136.0，131.8，131.5，129.1,128.8,118.6,112.6,111.9,71.1，64.8,42.0,38.80MS:326[M+l]+·實施例1063-氨基-l-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例105所述的方法制備3-氨基-1-(3-(環(huán)辛基甲氧基)苯基)丙醇。步驟1:將3-羥基苯甲醛(11)用甲磺酸環(huán)辛基甲酯烷基化以得到透明油狀的3-(環(huán)辛基甲氧基)苯甲醛。收率(1.6g，72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.39-7.44(m,2H)，7.36-7.39(m,1H)，7.14-7.19(m,1H)，3.77(d,J=6.8Hz,2H)，2.0-2.06(m,1H)，1.42-1.81(m,14H)。步驟2:將乙腈與3_(環(huán)辛基甲氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-(3_(環(huán)辛基甲氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(0.90g，48%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·25-7.31(m，1H)，6·91-6.95(m，2H)，6·84-6.89(m，1H)，5·01(t，J=6·2Ηζ，1Η)，3.72(d,J=6.8Ηζ，2Η)，2·74(d,J=2.OHz，2Η)，1.97-2.04(m,1Η)，1.33-1.79(m,14Η)。步驟3將3-(3-(環(huán)辛基甲氧基)苯基)-3-羥基丙腈用BH3.DMS還原以得到無色油狀的實施例106的化合物。收率(0.48g,52%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.15-7.21(m,1H)，6.83-6.87(m,2H)，6.72-6.77(m,1H)，4.61(t，J=6.4Hz,1H)，3.71(d，J=6.8Hz,2H)，2·61-2.64(m，2H)，1.93(bs，1H)，1·30-1.73(m，16H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ158.7,148.2，128.9,117.8,112.5,111.8,73.0,71.2,42.1,40.1,36.9,28.8,26.6,25.9,24.9。MS:292[M+1]+.實施例1073-氨基-1-(3-(異戊氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例108所述的方法制備3-氨基-1-(3-(異戊氧基)苯基)丙醇。步驟1:將3-羥基苯甲醛(11)用甲磺酸3-甲基丁酯烷基化以得到透明油狀的3-(異戊氧基)苯甲醛。收率(1.26g，53%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.39-7.45(m,3H)，7.17-7.19(m,1H)，4.03(t，J=6.8Hz,2H)，1.82-1.89(m,1H)，1.68-1.73(m,2H),0.97(d,J=6.8Hz，6H)。步驟2將乙腈與3_(異戊氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-羥基_3-(3-(異戊氧基)苯基)丙腈。收率(0.82g，54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·27-7.32(m，1H)，6.94-6.96(m,2H)，6.85-6.90(m,1H)，5.00-5.03(m,1H)，3.99(t，J=6.4Hz,2H)，2.77(d,J=6.0Hz，2H)，1.81-1.88(m,1H)，1.64-1.71(m，2H)，0·96(d,J=6.4Hz，6H)。步驟3:將3-羥基-3-(3-(異戊氧基)苯基)丙腈用BH3.DMS還原以得到無色油狀的實施例107的化合物。收率(0.52g,63%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17-7.21(m,1Η)，6.83-6.87(m，2H)，6.73-6.77(m，1Η)，4.62(t，J=6.2Hz，1Η)，3.96(t，J=6.6Hz，2Η)，2.57-2.67(m,2Η)，1.73-1.82(m,1H)，1.56-1.65(m,4H)，0.96(d,J=6.8Hz,6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.8，144.4，137.7，129.7，128.9，128.2，128.1,121.3，115.3，112.3,69.5,41.4,35.1,33.0。MS:242[M+1]+。[1701]實施例1083-氨基-1-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例34所述的方法制備3-氨基-l-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)丙-1-醇。步驟1除了反應溶劑為DMF以外，按照實施例34所述的方法將3_羥基苯甲醛(11)用甲磺酸3-甲氧基丙酯烷基化以得到透明油狀的3-(3_甲氧基丙氧基)苯甲醛。收率(1.32g,55%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7·40-7.47(m，3Η)，7·15-7.20(m,1Η)，4.12(t，J=6.4Ηζ，2Η)，3.56(t,J=6.2Ηζ，2Η)，3.35(s，3H)，2.05-2.ll(m，2H)。步驟2將乙腈與3-(3_甲氧基丙氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)丙腈。收率(0.86g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.32(m,1H)，6.86-6.97(m,3H)，5.02-5.03(m,1H)，4.06(t，J=6.2Hz,2H)，3.55(t,J=6.0Hz,2H)，3.35(s,3H)，2.75(d,J=6.OHz,2H)，2.03-2.09(m,2H)。步驟3將3-羥基-3-(3_(3-甲氧基丙氧基)苯基)丙腈用BH3·DMS還原以得到實施例108的化合物。收率(0.57g,65%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.18-7.22(m,1Η),6.86-6.91(m，2Η)，6·73-6.77(m，1Η)，4·62(t，J=6·4Hz，1Η)，3·98(t，J=6·4Hz，2Η)，3.46(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3.24(s，3H)，2.89-2.68(m,2Η)，1.91-1.97(m,2Η)，1.60-1.65(m,2Η)。13CNMR(100MHz,DMS0_d6)δ158.4，148.3，128.9,117.8,112.4,111.6,71.2,68.5，64.3,57.9,42.4,40.1,29.0。MS240[M+l]+.實施例1093-氨基-1-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例34所述的方法制備3-氨基-1-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)丙醇。步驟1將3-溴苯甲醛1用溴乙醇烷基化以得到透明油狀的3-(3_羥基乙氧基)苯甲醛。收率(1.81g，33%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9·98(s，1H)，7·41-7.51(m，3H)，7.21-7.25(m,1H)，4·16(t,J=4.4Ηζ，2Η)，4·01(t,J=4.4Ηζ，2Η)。步驟2將乙腈與3-(3_羥基乙氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-羥基-3-[3-(3-羥基乙氧基)苯基]丙腈。收率(1.13g，50%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.34(m,1H)，6.95-7.01(m,2H)，6.91(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)，5.00-5.07(m,1H)，4.10-4.14(m,2H)，3.94-4.0(m,2H)，2.77(d,J=6.OHz,2H)。步驟3:將3-羥基-3-[3-(3_羥基乙氧基)苯基]丙腈用阮內鎳還原以得到無色油狀的實施例109的化合物。收率(0.365g，32%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ717-7.22(m，1H),6.83-6.87(m,2H),6.76(d,J=7.2Hz，1Η)，4.58(t，J=6.4Hz，1Η)，3.94(t，J=4.8Hz,2H),3.68(t,J=4.8Hz,2H),2.58(t,J=6·8Ηζ，2Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.0，148.6，129.4，118.3，112.9，112.2,71.5,69.7,60.0,42.2,39.1。MS:212[Μ+1]+·實施例1103-氨基-1-(3-(3-羥基丙氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例34所述的方法制備3-氨基-1-(3-(3-羥基丙氧基)苯基)丙醇。步驟1將3-羥基苯甲醛11用3-溴-1-丙醇烷基化以得到透明油狀的3-(3_羥基-丙氧基)苯甲醛。收率(3.3g,55%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.40-7.48(m，3H)，7.16-7.20(m，1H)，4.19(t，J=6.4Hz,2H),3.88(t,J=6.0Hz，2H)，2.04-2.12(m，2H)。步驟2將乙腈與3-(3_羥基丙氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-羥基-3-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]丙腈。收率(1.80g,45%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.33(m,1H)，6.94-6.99(m，2H)，6.89(dd,J=8.2,2.OHz,1H)，4.15(t，J=6.OHz,2H)，3.87(t,J=6.0Hz，2H)，2.77(d,J=6.0Hz，2H)，2.02-2.09(m,3H)。步驟3:將3-羥基-3-(3_(3-羥基丙氧基)苯基)丙腈用阮內鎳還原以得到無色油狀的實施例Iio的化合物。收率(0.595g,32%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.22(m,1Η)，6.84-6.88(m,2Η)，6.73-6.77(m,1H)，4·58(t，J=6.OHz,1Η)，3.99(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·54(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2·58(t,J=6.8Ηζ，2Η)，1.80-1.87(m,2Η)，1.60-1.66(m，2H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ158.5，148.2，128.9,117.8,112.4，111.6,71.2,64.4,57.3,42.3,32.2。MS:226[Μ+1]+·實施例1112-(3-((四氫_2!1-吡喃-2-基)甲氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3_((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用甲磺酸四氫吡喃-2-基甲酯烷基化以得到黃色油狀的2-(2-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.70g，52%)"HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.87(m，2H)，7·71-7.75(m，2H)，7.08-7.14(m,1H)，6.45-6.51(m,3H)，3.40-4.20(m,7H)，1.40-1.90(m,8H)。步驟2:將2-(2-(3_((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例111的化合物。收率(0.12g，26%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12-7.17(m,1Η),6.48-6.51(m,3Η)，3.84-3.91(m，5H)，3.60-3.63(m，lH)，3.39-3.41(41(m，lH)，2.87(t，J=5.6Hz，2H)，1.80-1.86(m,1H)，1.60-1.66(m,1H)，2.50-2.60(m,4H)，1.60-1.69(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ160.3，160.2，130.4，107.3，107.2，101.6,75.8,71.4,70.1,67.7，40.6,28.1,26.0,23.0。MS:252[Μ+1]+·實施例1122-(3-(2_(芐氧基)乙氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例94所述的方法制備2-(3-(2-(芐氧基)乙氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用甲磺酸2-芐氧基乙酯烷基化以得到黃色油狀的2-(2-(3-(2-(芐氧基)乙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.950g，64%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·84-7.87(m，1H)，7·70-7.74(m，1H)，7·28-7.38(m，8H)，7.10-7.15(m，1H)，6.46-6.52(m，2H)，4.57(s，2H)，4.19(t，J=6.0Hz,1H),4.09(t,J=7.2Hz,2H)，3.73-3.82(m,3H)，3.60-3.63(m,2H)，1.99(t,J=6.4Hz,1H)。步驟2將2-(2-(3-(2_(芐氧基)乙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例112的化合物。收率(0.225g，32%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·32—7.37(m，4H)，7·26—7.31(m，1H)，7·13—7.18(m,1Η),6.48-6.53(m，3H)，4.55(s，2H)，4.11(t，J=4.4Hz，2H)，3.88(t,J=5.6Hz，2H)，3.75(t,J=4.4Hz,2H),2.84(t,J=5.6Hz，2H)。13CNMR(100MHz，DMS0_d6)δ159.9，159.7，138.3，129.9，128.3，127.6，127.5，106.8，106.7，101.2,72.1,70.2,68.2,67.1,40.9。MS288[M+1]+.實施例1132-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例46所述的方法制備2-(3-(2_甲氧基乙氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24與2-甲氧基乙醇進行Mitsunobu反應以得到透明油狀的2-(2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.5g，41%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.89(m，2Η)，7.67-7.75(m，2H)，7.10-7.16(t,J=6.4Hz,1H)，6.45-6.52(m，3H)，4·19(t,J=5.8Hz，2H)，4·05-4.12(m，4H)，3·71-3.74(m，2H)，3·45(s,3H)。步驟2將2-(2-(3_(2-甲氧基乙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到白色泡沫狀的實施例113的化合物。收率(0.27g，87%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.15(t,J=8·2Hz，1Η)，6·47-6.52(m，3Η)，4·03-4.06(m，2Η)，3.87(t,J=6Hz，2H)，3·62-3.65(m，2H)，3.3(s，3H)，2.85(t,J=6Hz，2H)，1.6(bs，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)160.4，160.1，130.4，107.2，107.1，101.5，70.8，70.6，67.3，58.6，41.4。MS:212[M+1]+.實施例114[1741]3-氨基-1-(3-(4-(芐氧基)丁氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例54所述的方法制備3-氨基-1-(3-(4-(芐氧基)丁氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛用甲磺酸4-芐氧基_丁酯烷基化以得到透明油狀的3-(4_芐氧基丁氧基)苯甲醛。收率(1.Ig,61%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.41-7.46(m,2H)，7.33-7.38(m,5H)，7.28-7.31(m,1H)，7.14-7.18(m,1H)，4.53(s,2H)，4.04(t,J=6.2Hz，2H)，3.56(t,J=6.2Hz，2H)，1.88-1.96(m,2H)，1.78-1.85(m,2H)。步驟2將乙腈與3-(4_芐氧基丁氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3_[3-(4-芐氧基-丁氧基)苯基]-3-羥基丙腈。收率(0.3g,52%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m,4H)，7.27-7.32(m,2H)，6.93-6.96(m,2H)，6.86(d,J=8.OHz,1H)，5.0(t，J=6.4Ηζ，2Η)，4·52(s，2H)，4·01(t，J=6.2Hz，2H)，3·55(t，J=6.0Hz，2H)，2·75(d,J=6.4Hz，2H)，1.87-1.94(m,2H)，1.77-1.85(m,2H)。步驟3將3-(3-(4_芐氧基-丁氧基)苯基)3_羥基丙腈用BH3·DMS還原以得到無色油狀的實施例114的化合物。收率(0.18g,60%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.25-7.38(m,5Η)，7.16-7.22(m,1Η)，6.84-6.88(m,2H)，6.74(d,J=8.OHz,1H)，4.62(t,J=6.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.95(t,J=6.2Hz,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H)，2.58-2.68(m,2H),1.73-1.79(m,2Η)，1.68-1.74(m,2Η)，1.60-1.67(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.0，148.7，139.1,129.4，128.7，127.9，127.8,118.3,112.9，112.2,72.3,71.7,69.8,67.5,42.7,26.3,26.2。MS:330[Μ+1]+。實施例1153-氨基-1-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例54所述的方法制備3-氨基-1-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛用甲磺酸4-芐氧基戊酯烷基化以得到透明油狀的3-(5_芐氧基戊氧基)苯甲醛。收率(1.3g,66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.40-7.50(m,3H)，7.32-7.38(m,5H)，7.16-7.20(m,1H)，4.52(s,2H),4.02(t,J=6.4Hz,2H),3.51(t,J=6.4Hz,2H)，1.81-1.88(m,2H)，1.68-1.74(m,2H)，1.54-1.62(m,2H)。步驟2將乙腈與3-(5_芐氧基戊氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3_[3-(5-芐氧基戊氧基)苯基]-3-羥基丙腈。收率(0.74g，51%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.41(m,6H),6.90-6.98(m,2Η),6.86(d,J=8.OHz,1Η),5.0(t,J=6.OHz,1Η),4.51(s，2Η)，3.98(t,J=7.0Ηζ,2Η)，3.51(t,J=6.4Ηζ,2Η)，2.75(d,J=6.0Ηζ,2Η)，1.75-1.84(m,2H)，1.67-1.73(m,2H)，1.53-1.62(m,2H)。步驟3將3-(3-(5_芐氧基戊氧基)苯基)_3_羥基丙腈用BH3·DMS還原以得到無色油狀的實施例115的化合物。收率(0.51g,69%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.28-7.36(m,5Η)，7.16-7.21(m,1Η)，6.85-6.87(m,2H)，6.74(d,J=8.OHz,2H)，4.62(t，J=6.4Hz，1H)，4·45(s，2H)，3·93(t，J=6.4Hz，2H)，3·45(t，J=6.4Hz,2H)，2.58-2.70(m,2H)，1.70-1.76(m,2H)，1.59-1.68(m,4H)，1.44-1.52(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.5，148.2，138.7，128.8，128.1,127.3，127.2,117.7,112.3，111.7,71.8,71.2,69.5,67.1,42.2,38.8,28.9,28.5,22.3。MS344[M+l]+.實施例1164-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)-N_甲基丁酰胺的制備按照實施例39所述的方法制備4-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)_N_甲基丁酰胺。步驟1將酸65與甲胺進行酸-胺偶聯(lián)反應以得到黃色油狀的3-(3-(4_(甲氨基)-4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.66g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.20(m，lH)，6.76(d,J=7·6Ηζ，1Η)，6·70-6.71(m，2H)，3·99(t，J=5.8Hz,2H)，3.13-3.15(m，2H)，2.80(s，3H)，2.61(t，J=7.6Hz，2H)，2.38(t，J=7.2Hz，2H)，2.08-2.15(m,2H)，1.76-1.83(m,2H)，1.44(s,9H)。步驟2:將3-(3-(4_(甲氨基)-4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護反應得到白色固體狀的實施例116化合物的鹽酸鹽。收率(0.360g,66%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.20(m,1H)，6·72-6.77(m，3Η)，3·90(t,J=5.2Hz，2H)，2.74(t,J=6.8Hz，2H)，2.57-2.59(m，5H)，2.21(t，J=6.8Hz，2H)，1.86-1.92(m，2H)，1.78-1.84(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ171.6，158.3，142.1，129.1，120.2，114.2，111.6,66.5,38.0,31.6,31.3,28.3,25.2,24.6。MS:251[M+1]+·實施例1174-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁酰胺的制備按照實施例39所述的方法制備4-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)_N，N-二甲基丁酰胺。步驟9:將酸65與二甲胺進行酸-胺偶聯(lián)反應以得到黃色油狀的3-(3-(4_(二甲氨基)-4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.625g，57%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.20(m,1H)，6·71-6.76(m，3H)，4·02(t,J=5.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.96(s,3H)，2.58(t,J=7.6Hz,2H)，2.52(t,J=7.2Hz,2H)，2.09-2.15(m,2H)，1.76-1.83(m,2H)，1.44(s,9H)。262[1765]步驟10:將3-(3-(4_(二甲氨基)-4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護反應以得到白色固體狀的實施例117化合物的鹽酸鹽。收率(0.427g，83%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17-7.22(m,1H)，6·75-6.77(m，3Η)，3·95(t,J=6.4Hz,2H)，2.94(s，2H)，2.81(s，3H)，2.77(t，J=7.2Hz,2H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),2.43(t,J=7.2Hz，2H)，1.88-1.93(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ171.1,158.4，142.2，129.2，120.2，114.3，111.7,66.5,38.0,36.5,34.7,31.6,28.4,28.3,24.2。MS:265[M+1]+.實施例1182_(3-(3-氨基丙基)苯氧基)乙醇的制備按照反應式30所示的方法制備2-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)乙醇t反應式30步驟1將實施例102進行Boc保護反應以得到黃色油狀的3_(3_(2_(芐氧基)乙氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(93)。收率(0.570g,90%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m,4H)，7.27-7.31(m,1H)，7.18(dd,J=7.2,2.OHz,1H)，6.73-6.78(m,3H)，4.64(s，2H)，4·14(t，J=5.2Ηζ，2Η)，3·83(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3·10-3.16(m，2H)，2·60(t,J=7.6Hz,2H)，1.75-1.81(m,2H)，1.44(s,9H)。步驟2:將3-(3-(2-(芐氧基)乙氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(93)進行脫芐基反應以得到黃色油狀的3-(3-(2_羥基乙氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(94)。收率(0.370g,87%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.14-7.19(m,1H),6.71-6.76(m,3H),3.95(t,J=5.2Ηζ,2Η)，3.67-3.71(m,2Η)，3.32-3.36(m,2Η)，2.88-2.93(m,2H)，1.61-1.69(m,2H)，1.37(s，9H)。步驟3使用HCl將3-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(94)在二噁烷中進行Boc脫保護反應以得到黃色油狀的實施例118的化合物。收率(0.232g,85%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16-7.21(m,1H)，6.72-6.78(m,3H),3.93(t,J=4.OHz，2H)，3.69(t,J=4.0Hz,2H),2.75(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·57(t,J=7.2Hz，2H)，1.76-1.84(m,2H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ159.2，142.8，129.9，121.0,115.0，112.4,69.8,60.1，38.8，32.3，29.0。MS:232[Μ+1]+·[1775]實施例1193-(3-(4-甲基芐氧基)苯基)丙-I-胺的制備按照實施例33所述的方法制備3-(3-(4-甲基芐氧基)苯基)丙胺。步驟1將酚58與4-甲基苯甲醇進行Mitsimobu偶聯(lián)反應，然后通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)以得到白色蠟狀固體狀的2-(3-(3-(4_甲基芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-I，3-二酮。收率(2.6g,69%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J=3.2Hz,2H)，7.67(d,J=3.2Hz,2H)，7.32(d,J=8.0Hz，2H)，7.16(dd,J=8.0Hz，3H)，6.75-6.85(m，3H)，4·98(s，2H)，3·74(t,J=8.0，2H)，2·67(t,J=8.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.04(dddd,J=8.0，2H)。步驟2將2-(3-(3-(4-甲基芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行胼脫保護反應，然后通過快速層析(5%7MNH3在MeCWCH2Cl2中)得到白色半固體狀的實施例119的化合物。收率(0.22g,65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=8·0Ηζ，2Η)，7.17-7.19(m,3H),6.77-6.81(m,3Η),4.99(s,2Η),2.71(t,J=8.0Ηζ,2Η),2.62(t,J=8.0，2Η)，2.35(s，3Η)，1.76(dddd,J=6.4，2Η)，1.25(brs，2Η)。實施例1203-(3-(4-氯芐氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例33所述的方法制備3-(3-(4-氯芐氧基)苯基)丙胺。步驟1將酚58與4-氯苯甲醇進行Mitsimobu偶聯(lián)反應，然后通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)以得到無色油狀的2-(3-(3-(4_氯芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(2.82g,71%)ο1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.82(m，2H)，7·67-7.69(m，2H)，7·31-7.38(m，4H)，7.15(t，J=8.OHz,1H)，6.79-6.81(m,2H)，6.70-6.73(m,1H),4.99(s,2H),3.72(t,J=7.2Hz，2H)，2.65(t，J=8.0Hz,2H),2.02(dddd,J=7.2Hz，2H)。步驟2:將2-(3-(3-(4-氯芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行胼脫保護反應，然后通過快速層析(5%7MNH3在Me0H/CH2Cl2中)得到白色固體狀的實施例120的化合物。收率(0.213g，60%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.38(m，4H)，7.19(t，J=8.0Ηζ，1Η)，6·74-6.82(m，3H)，5.00(s，2H)，2.71(t，J=7.2Ηζ，2Η)，2·62(t，J=8.OHz,2H)，1.75(dddd,J=7.2，2H)，1.19(brs，2H)。實施例1213-(3-(4-甲氧基芐氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例33所述的方法制備3-(3-(4-甲氧基芐氧基)苯基)丙胺。[1791]步驟1將4-甲氧基苯甲醇與酚58進行Mitsimobu偶聯(lián)反應以得到白色蠟狀固體的2-(3-(3-(4_甲氧基芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.9g，48%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J=2.4Hz,2H),7.69(dd,J=3.2Ηζ，2Η)，7·34(d,J=8·8Hz，2H)，7·14(t，J=7·2Hz，1Η)，6·88-6.92(m，2Η)，6·77-6.81(m，2Η)，6·72(dd，J=2.0,8.OHz,1H)，4·95(s，2H)，3·80(s，3H)，3·73(q,J=7.2Ηζ，2Η)，2·65(t,J=8.0Ηζ，2Η)，2.01(dd,J=7.2Ηζ，2Η)。步驟2將2-(3-(3-(4-甲氧基芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行胼脫保護反應以得到白色固體狀的實施例121的化合物。收率(16Img，48%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d,J=8.OHz,2H)，7.18(t，J=8.OHz,1H)，7.89-6.92(m,2H)，6.77-6.80(m,3H),4.96(s，2H)，3.80(s，3H)，2.71(t，J=7.2Hz，2H)，2.62(t,J=8.0Hz，2H)，1.76(dddd,J=8.0，2H)，1.26(bs，2H)。實施例1223-(3-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例33所述的方法制備3-(3_(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙胺。步驟1將2-羥基甲基噻唑與酚58進行Mitsimobu偶聯(lián)反應以得到淡黃色固體狀的未知純度的2-(3-(3-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(2.27g,69%)ο1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.72(m,3H)，7.55-7.60(m,2H)，7.27(d,J=3.2Hz,1H)，7·06(t,J=8.OHz,1Η)，6·72-6.78(m，2H)，6·67(dd,J=3.2,8.OHz,1Η)，5.25(s，2H)，3·64(t,J=3.2Ηζ，2Η)，2·57(t,J=4.0Ηζ，2Η)，2·01(dddd,J=3.2Ηζ，2Η)。步驟2將2-(3-(3-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-I，3_二酮進行胼脫保護反應以得到無色油狀的實施例122的化合物。收率(264mg，74%)。％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=3.2Hz,1H)，7·33(d,J=3.2Hz,1Η)，7·18(t，J=8.OHz,1Η),7.79-7.83(m,3Η),5.35(s,2Η),2.69(t,J=7.2Hz，2Η)，2.62(t，J=7.2Ηζ，2Η)，1.74(dddd,J=7.2，2Η)，1.41(bs,2Η)。實施例1232-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯硫基)乙胺的制備按照反應式31所示的方法制備2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯硫基)乙胺。反應式31步驟1將1-(環(huán)己基甲氧基)-3_碘苯(3)(3.15g，9.96mmol)、三乙胺(4.OmL，28.7mmol)和甲硫乙酸酯(2.5mL，28.Ommol)溶于NMP(60mL)中，向在氬氣下脫氣后的溶液中加入二氯二(三苯基膦)_鈀(II)(0.39g，0.48mmol)。將反應在80°C加熱24小時。將反應混合物用乙酸乙酯從水中萃取，并將有機相合并，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析純化殘留物以得到無色油狀的甲基酯95。收率(0.95g，32%)NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15-7.22(m，1H)，6.92-6.95(m，2H)，6.72-6.77(m，1H)，3.70-3.80(m,5H)，3.65(s,2H)，1.64-1.90(m,6H)，1.14-1.36(m,3H)，0.98-1.02(m,2H)。步驟2按照實施例4所述的方法還原甲基酯95以得到無色油狀的醇96。收率(0.79g，92%)NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J=8.OHz,1Η),6.89-6.95(m,2H)，6.71-6.76(m,1H)，3.70-3.78(m，4H)，3.11(t,J=5.6，2H)，1.80-1.90(m,3H)，1.64-1.80(m,4H)，1.14-1.38(m3H)，0.98-1.10(m,2H)。步驟3按照實施例2所述的方法將鄰苯二甲酰亞胺與醇96進行Mitsimobu偶聯(lián)反應。通過快速柱層析(050%梯度乙酸乙酯-己烷)以得到米色固體狀的硫醚97。收率(1.4g,84%)匪R(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.81(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.10(t,J=8.OHz,1Η)，6.90-6.96(m,2H)，6.58-6.62(m,1H)，3.94(t，J=6.8Hz,2H)，3.70-3.72(d,J=6.4Hz，2H)，3.23(t,J=7.2Hz，2H)，1.85-1.90(m,2H)，1.65-1.85(m,3H)，1.15-1.40(m,4H)，1.00-1.15(m，2H)。步驟4按照實施例1所述的方法將硫醚97脫保護，然后通過快速層析(010%梯度(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)，以得到無色油狀的實施例123。收率(0.074g，50%)1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16(t,J=8.0Hz，1H)，6·79-6.85(m，2H)，6·67-6.71(m，1H)，3.73(d,J=6.8Hz,2H)，2.92(t,J=6.0Hz，2H)，2.67(t,J=6.0Hz，2H)，1.52-1.80(m,8H)，1.10-1.30(m,3H)，0.94-1.10(m,2H)。實施例1242-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯亞磺?；?乙胺的制備按照反應式32所示的方法制備2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯亞磺?；?乙胺。反應式32步驟1向硫醚97(0.336g，0.85mmol)在乙腈中的混合物中加入三氯化鐵(0.005g,0.031mmol)，并將反應攪拌5分鐘，然后加入過碘酸(0.214g，0.94mmol)。將反應攪拌30分鐘，然后緩慢加入IMNa2S2O3以淬滅反應。將反應用乙酸乙酯從水中萃取，并將有機相合并，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(20100%乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的亞砜98。收率(0.299g，85%):NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.78(m,2H)，7.64-7.70(m,2H)，2.26(t,J=8.OHz,1H)，7.16-7.20(m,1H)，7.05-7.19(m,1H)，6.75-6.84(m,1H)，3.90-4.15(m,2H)，3.73(d,J=6.OHz,2H)，3.19(t，J=6.4Hz,2H)，1.60-1.95(m,6H),0.95-1.35(m,5H)。步驟2按照實施例1所述的方法將亞砜98脫保護，然后通過制備TLC(10%(7NNH3/Me0H)/二氯甲烷)，以得到無色油狀的實施例124的化合物。收率(0.046g,27%)NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(t,J=8.OHz,1Η),7.16-7.26(m,2Η),7.06-7.10(m,1Η)，3.82(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2.90-3.10(m，4H)，1.84-1.94(m，2H)，1.64-1.84(m，4H)，1.16-1.40(m,3H)，1.04-1.16(m,2H)。實施例1252-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯磺?；?乙胺的制備按照反應式33中所示的方法制備2-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯磺酰基)乙胺。反應式33步驟1在0°C下向硫醚97(0.364g，0.92mmol)在乙醇(IOmL)中的混合物中加入四水合七鉬酸銨(0.335g，0.27mmol)和過氧化氫(0.9mL的30%水溶液，8.8mmol)。將反應在0°C攪拌20分鐘，然后加熱到環(huán)境溫度并攪拌過夜。將反應通過緩慢加入IMNa2S2O3淬滅，用乙酸乙酯從水中萃取，并將有機相合并，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(560%乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的砜99。收率(0.350g,73%)NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.8(m,2H)，7.67-7.72(m,2H)，7.42-7.46(m,1H),7.31-7.38(m，2H),6.95-7.00(m,1H),4.07(t,J=6.4Hz，2H)，3.78(d,J=6.4Hz，2H)，3.59(t,J=6.4Hz，2H)，1.67-1.90(m,6H)，1.15-1.40(m,3H)，1.00-1.15(m，2H)。步驟2:按照實施例1所述的方法將砜99脫保護，然后通過快速層析(010%梯度(7NNH3/MeOH)/二氯甲烷)，以得到無色油狀的實施例125的化合物。收率(0.131g，90%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.53(t,J=8.0Hz，1Η)，7.38-7.42(m，1Η)，7·30-7.33(m，1Η)7·24-7.29(m，1Η)，3·84(d，J=6.4Ηζ,2Η),3.32(t,J=6.8Hz,2Η)，2·73(t,J=7.2Ηζ，2Η)，1.58-1.84(m，6H)，1.51(brs，2H)，1.12-1.30(m,3H)，0.98-1.12(m，2H)。實施例1263-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-腙基丙-1-胺的制備按照反應式34所示的方法制備3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_腙基丙胺。反應式34步驟1醛13的合成將3-羥基苯甲醛(4.50kg，36.8mol)、溴甲基環(huán)己烷(5.90kg，33.3mol)、無水碳酸鉀(5.50kg,39.8mol)和無水N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP,5.9L)的混合物在75°C在氬氣氣氛下攪拌1826小時。通過GC監(jiān)視反應。反應一旦完成，將反應器內容物冷卻至環(huán)境溫度，并用17L的IN氫氧化鈉水溶液、6L水和22L庚烷稀釋。攪拌并分層以后，將有機相用8L的IN氫氧化鈉水溶液，然后用6L的25%氯化鈉水溶液洗滌。將庚烷溶液用3kg的無水硫酸鈉干燥，過濾以去除干燥劑，并在4050°C減壓濃縮以制得琥珀色油狀的5.55kg(76.0%)的醛13。在15分鐘內在氬氣氣氛下向乙烯基溴化鎂的THF(1M，120mL)冷溶液(0°C)中加入醛13(20.04g，91.8mmol)的無水THF(60mL)溶液。將反應混合物在0°C下攪拌2小時40分鐘，然后加熱至室溫。小心加入NH4Cl的水溶液(25%，200mL)，分層，并將水層用乙酸乙酯(IOOmL)萃取。將有機層合并，用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾。減壓濃縮濾液以得到烯丙基醇100，其未進一步純化即用于下一步驟中。收率(23.34g，定量)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17(t，J=8.2Hz,1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.74(ddd,J=1.2,2.2,7.8Hz,1H)，5.89(ddd,J=5.9，10.2，17.OHz,1H)，5.42(d,J=4.7Hz,1H)，5.21(dt,J=1.8，17.OHz,1H)，4·95-5.02(m，2H)，3·72(d,J=6.3Ηζ，2Η)，1.60-1.80(m，6H)，1.10-1.30(m,3H)，0.90-1.10(m,2H)。步驟2在15分鐘內在氬氣氣氛下向草酰氯(10mL，114.6mmol)的無水CH2Cl2(60mL)冷溶液(-78°C)中滴加加入第一部分DMSO(16mL,225.3mmol)的無水CH2Cl2(IemL)溶液，然后一次性加入第二部分。然后在40分鐘內滴加加入烯丙基醇100(23.34g，91.8mmol)的無水CH2Cl2(30mL)溶液，然后加入CH2Cl2(IOmL)，并將反應混合物在_78°C攪拌30分鐘。在15分鐘以內滴加加入三乙胺(40mL，287.Ommol)，再將反應混合物在1小時內加熱到室溫，并轉移至分液漏斗。加入水(500mL)，震蕩混合物，分層，并將水層用CH2Cl2(IOOmL)萃取。將有機層合并，依次用HCl水溶液(1%，200mL)、NaHCO3水溶液(5%，200mL)、鹽水(30%，200mL)洗滌。將有機層用活性炭處理，用無水MgSO4干燥，并過濾。將濾液減壓濃縮以得到橙色油狀的乙烯基酮101，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。收率(23.lg，定量，80%純度通過NMR)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.55(dt,J=1.2,8.OHz,1Η)，7·39-7.45(m，2Η)，7.37(dd,J=10.6，17.OHz,1Η)，6·31(dd,J=2.0，17.OHz,1Η)，5·94(dd,J=2.0，10.4Hz,1Η)，3.82(d,J=6.3Ηζ，2Η)，1.60-1.80(m,6Η)，1.10-1.30(m,3Η)，0.90-1.10(m,2Η)。[1834]步驟3將鄰苯二甲酰亞胺(0.715g，4.86mmol)、Na0Me(30%在MeOH中，0.03mL，0.16mmol)溶于無水N-甲基吡咯烷酮(NMP，5mL)中，向溶液中加入純的乙烯基酮101(1.024g，4.19mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。加入水(50mL)，將沉淀物過濾，用水、己烷洗滌，并在空氣中干燥以得到微黃色固體狀的苯二甲酰亞氨基酮102。收率(1.235g，75%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.79-7.87(m，4H)，7·45-7.49(m,1Η)，7.35-7.41(m，2H)，7·16(ddd,J=O.6,2.0,8.2Hz,1H)，3.90(t,J=7.2Hz，2H)，3·79(d,J=6.3Hz，2H)，3.39(t,J=7.0Hz，2H)，1.58-1.80(m,6H)，1.07-1.28(m,3H),0.95-1.07(m,2H)。步驟4除了反應在75°C下攪拌6小時，然后在室溫下攪拌15小時以外，按照實施例7所述的方法將鄰苯二甲酰亞胺102進行脫保護反應。通過快速層析(4%7NNH3/Me0H在CH2Cl2中)純化得到微黃色油狀的實施例126。收率(0.119g,30%)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.12-7.19(m,3H)，6.73-6.78(m,1H)，6.57(br.s，2H)，3.72(d,J=6.5Hz,2H)，1.58-1.81(m，6H)，1.55(br.s，2H)，1.07-1.28(m，3H)，0·95-1.07(m,2H)；13CNMR(400MHz,DMS0-d6+5%D2O)δ159.5，144.7，141.1，129.8，117.9,114.0,111.1,73.3,38.7,37.8，30.0,26步驟1按照實施例1所述的方法將3'-羥基-乙酰苯用溴甲基環(huán)己烷(2)進行烷基化反應。將產(chǎn)物通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)乙酮(103)。收率(3.17g,45%)1HNMR(400MHz，DMS0_d6)實施例1272_氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)乙醇的制備按照反應式35所示的方法制備2-氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)乙醇。反應式35δ7.50(dt,J=L4,6.3Hz,1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.16(ddd,J=L0,2.7,8.2Hz,1H)，3.80(d,J=6.3Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.60-1.80(m,6H)，1.10-1.30(m，3H)，0.90-1.10(m,2H)。步驟2向酮103(3.17g，13.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入三溴吡啶鐺(5.47g，15.4mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌40分鐘。過濾沉淀物，將濾餅用MTBE洗滌，濾液用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，用活性炭處理，過濾，并將濾液減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到白色固體狀的溴化物104。收率(3.32g，78%)。1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.54(dt，J=1.0,7.6Hz,1H),7.45(t,J=2.3Hz,1Η)，7.42(t，J=8.OHz,1Η)，7.21(ddd,J=0.8，2.5，8.2Hz，1Η)，4.91(s，2H)，3.82(d,J=6.3Hz,2H)，1.55-1.81(m,6H)，1.09-1.29(m,3H)，0.97-1.09(m,2H)。步驟3除了未使用NaI且將反應混合物在50°C下攪拌30分鐘以外，按照實施例6所述的方法用NaNjf溴化物104進行疊氮化反應。通過快速層析(530%梯度己烷中乙酸乙酯)純化以得到黃色油狀的疊氮酮107。收率(0.170g,57%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.37(m，3H)，7·07(ddd,J=L2,2.5,8.OHz,1Η)，4·47(s，2H)，3·73(d,J=6.3Ηζ,2Η)，1.60-1.82(m,6Η)，1.08-1.29(m,3Η)，0.93-1.05(m,2Η)。步驟4按照實施例4所述的方法用LiAlH4還原疊氮酮107以得到無色油狀的實施例128的化合物。收率(0.023g,15%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.80-6.84(m2H)，6.71-6.75(m，1H)，4.36(dd，J=4.3，7.6Hz，1H)，3.72(d，J=6.3Hz,2H)，2.62(ABd,J=4.3，12.9Hz,1H)，2.52(ABd,J=7.6，5.IHz,1H)，1.58-1.82(m,6H)，1.09-1.29(m，3H)，0·97-1.09(m,2H)。RP-HPLC:96·4%,tE=7.13min(方法2)。實施例128NL(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-N1-甲基乙-1，2-二胺的制備按照反應式36所示的方法制備NL(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基PN1-甲基乙_1，2_二胺。反應式36271步驟1將溴甲基環(huán)己烷(2)(18g，1OOmmol)、酚106(13g,12mmol)和碳酸銫(65g，20mmol)分散在DMF(200mL)中，并將混合物在50°C下加熱5小時，然后用EtOAc稀釋并用INNaOH、水和鹽水洗滌。將有機相合并，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(20100%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到褐色油狀的苯胺107，其靜置時固化。收率(12.4g,60%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(t,J=8，1H)，6·25-6.34(m，3H)，3·71(d，J=5.8,2Η),3.67(brs，2Η)，1.82-1.90(m，2Η)，1.65-1.82(m，4Η)，1.14-1.36(m，3Η)，0.97-1.10(m,2H)。步驟2將苯胺107(1.37g，6.7mm0l)、2-(l，3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙醛(108)(1.26g，6.7mmol)、三乙酸基硼氫化鈉(2.lg，10.05mmol)和乙酸(0.04g，6.7mmol)分散在無水二氯甲烷中，并將混合物在室溫在氬氣下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。將有機相合并，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(060%梯度乙酸乙酯-己烷)得到黃色油狀的仲苯胺109。收率(1.6g，64%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.85(m,2H),7.66-6.72(m,2H),7.01(t,J=6Ηζ，1Η)，6.18-6.22(m,2H),6.14-6.18(m,1H),4.05(brs,1Η),3.95(t,J=6.0Ηζ,2Η),3.68(d,J=6.4Ηζ，2Η)，3.41(t，J=6.4Hz，2Η)，1.80-1.88(m，2Η)，1.64-1.78(m，4Η)，1.12-1.34(m,3Η)，0·96-1.08(m，2H)。步驟3將仲苯胺109(1.35g，3.6mmol)、碘甲烷(0.27mL，4.3mmol)和碳酸銫(2.3g，7.2mmol)分散在無水DMF(20mL)中，并將混合物在室溫在氬氣下攪拌4天。加入大量過量的碘甲烷(ImL)，并將反應加熱至50°C持續(xù)3小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機層合并，用Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(030%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到黃色固體狀的叔苯胺110。收率(0.84g，60%)"HnmrgoomHzADCI3)δ7.74-7.80(m,2H),7.63-6.69(m，2Η)，7.00(t,J=8Hz,1Η)，6.35(dd,J=8，2Hz,1H)，6·27(t,J=2.4Hz,1H)，6·14(dd,J=8.0,2.OHz,1H)，3.87(t,J=6.4Hz,2H),3.68(d,J=6.8Hz，2H)，3.60(t,J=7.2Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.82-1.90(m,2H)，1.64-1.82(m,4H)，1.14-1.36(m,3H)，0.97-1.10(m,2H)。步驟4按照實施例31所述的方法和純化方法將叔苯胺110脫保護，以得到無色油狀的實施例129。收率(0.42g，76%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.10(t，J=8Hz，1H)，6·33-6.37(m，1H)，6·23-6.29(m，2H)，3·73(d，J=6.4Ηζ,2Η),3.54(t,J=6·4Ηζ，2Η)，2.94(s，3H)，2.90(t,J=6.4Ηζ，2Η)，1.82-1.90(m,2Η)，1.64-1.82(m,4Η)，1.16-1.36(m,3Η)，1.13(s，2H)，0.97-1.10(m,2H)。實施例129Nl-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)乙-1，2-二胺的制備按照實施例31所述的方法制備環(huán)己基甲氧基)苯基)乙-1，2-二胺步驟1將仲苯胺109脫保護以得到橙色油狀的實施例129的化合物。收率(0.116g,66%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.04(t,J=8Hz,1H)，6·24(ddd,J=10,8.4，2Ηζ，2Η)，6·18(t,J=2Hz,1Η)，3·70(d,J=5.8Ηζ，2Η)，3·16(t,J=5.6Ηζ，2Η)，2·93(t,J=5.6，Ηζ，2Η)，1.80-1.90(m,2Η)，1.64-1.80(m,4Η)，1.10-1.38(m，5H)，0.96-1.08(m,2H)。實施例1303-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_羥基丙脒的制備按照反應式37所示的方法制備3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基丙脒。反應式37化合物14的合成在氮氣氣氛下保持溫度在-52_34°C之間將乙腈(0.750L,14.4mol)加入到1.0N叔丁醇鉀的四氫呋喃(THF,15.2L,15.2mol)溶液中。在低溫下將混合物攪拌30分鐘1小時，然后加入3-(環(huán)己基甲氧基)苯甲醛(2.75kg，12.6mol)的THF(1.4L)溶液，并仍維持溫度在-50-34°C之間。將反應混合物繼續(xù)攪拌直到通過HPLC發(fā)現(xiàn)反應完成為止(30min)。然后將反應混合物加熱至-20_15°C，并通過加入5.5L的25%氯化銨水溶液以淬滅反應。在至少30分鐘內將混合物加熱至環(huán)境溫度，分層。減壓蒸發(fā)下去除THF(4050°C)，并將殘留物重新溶于27L甲基叔丁基醚(MTBE)中。將溶液用6L的25%氯化鈉水溶液洗滌，5kg的無水硫酸鈉干燥，過濾以去除干燥劑，并在4050°C減壓濃縮以制得暗琥珀色油狀的3.13kg(96.2%)的化合物14。[1868]向腈14(2.50g，9.64mmol)的無水Et0H(50ml)冰冷溶液中通入HCl氣體鼓泡45分鐘。將此混合物加熱到室溫并攪拌。將溶劑在減壓移除。向殘留物中加入無水EtOH(50ml)，并用冰浴冷卻。將NH3氣體通入溶液中鼓泡23分鐘。將混合物加熱到室溫并攪拌4小時。將混合物減壓濃縮。向殘留物中加入無水EtOH(50ml)，并用冰浴冷卻。將HCl氣體通入溶液中鼓泡1分鐘，并將化合物在減壓下濃縮。將殘留物溶于水(50ml)中，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。將水層蒸干并在高真空度下干燥過夜以得到蓬松白色固體狀的實施例130的化合物。收率(2.73g，90%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ8.99(s，2H)，8.65(s，2H)，7·22(t,J=7.8Hz,1H)，6·95-6.92(m，2H)，6·79(dd,J=8.0,2.2Hz,1H)，5·83(d,J=4.4Hz,1Η)，4·99-4.94(m,1Η)，3.73(d,J=6.0Ηζ，2Η)，2·71(dd,J=13.6,4.OHz,1Η)，2.57(dd,J=13.2，10.2Hz,1Η)，1.79-1.61(m,6Η)，1.28-0.96(m,5Η)。實施例1313-氨基-1-(3-(3-(芐氧基)丙氧基)苯基)丙-1-醇的制備按照實施例108所述的方法制備3-氨基-1-(3-(3-(芐氧基)丙氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛(11)用甲磺酸3-芐氧基丙酯烷基化以得到透明油狀的3-(3-芐氧基-丙氧基)苯甲醛。收率(1.5g，55%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.38-7.46(m,3H)，7.28-7.33(m,5H)，7.16(d,J=6.8Hz,1H)，4.53(s,2H)，4.15(t，J=6.0Ηζ，2Η)，3·67(t,J=6.0Ηζ，2Η)，2·08-2.14(m，2H)。步驟2:將乙腈與3-(3_芐氧基-丙氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-(3-(3_芐氧基-丙氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(0.94g,54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.38(m,6H)，6.90-6.96(m,2H)，6.81-6.86(m,1H)，5.00(m,1H)，4.53(s,2H),4.10(t,J=6.2Ηζ，2Η)，3·67(t,J=6.0，2Η)，2·75(t,J=6.4，2Η)，2·04-2.13(m,2H)。步驟3將3-(3-(3_芐氧基-丙氧基)苯基)_3_羥基丙腈用BH3·DMS還原以得到無色油狀的實施例12的化合物。收率(0.48g,51%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.30-7.34(m,4Η)，7.26-7.29(m,1Η)，7.18-7.21(m,1H)，6.86-6.88(m,2H)，6.75(dd,J=7.2,2.4Hz,1H)，4·62(t,J=6.4Hz,1H)，4·48(s，2H)，4·03(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·59(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2.60-2.66(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.9，148.8，139.0，129.4，128.7，127.9，127.8,118.4,112.9,112.2,72.4，71.7,66.8,64.9,42.9,39.4,29.7。MS:316[Μ+1]+·實施例1323-氨基-1-(3-(2_(芐氧基)乙氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例54所述的方法制備3-氨基-1-(3-(2-(芐氧基)乙氧基)苯基)丙-ι-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛用甲磺酸2-芐氧基乙酯烷基化以得到透明油狀的3-(2_芐氧基乙氧基)苯甲醛。收率(0.96g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),7.43-7.47(m,2Η)，7.40-7.43(m,1Η)，7.34-7.39(m,4H)，7.30-7.33(m,1H)，7.20-7.24(m,1H),4.65(s，2H)，4.22(t,J=4.6Hz，2H)，3.86(t,J=4.6Hz，2H)。步驟2將乙腈與3-(2_芐氧基乙氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-(3-(2_芐氧基-乙氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(0.45g，41%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.38(m,4H)，7.28-7.32(m,2H)，6.95-7.0(m,2H)，6.89-6.93(m,1H)，4.99-5.03(m,1H),4.64(s，2H)，4.17(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3·84(t,J=4.8Hz，2H)，2·75(d,J=5.6Hz，2H)。步驟3將3-(3_(2-芐氧基-乙氧基)苯基)_3_羥基丙腈用BH3·DMS還原以得到無色油狀的實施例132的化合物。收率(0.57g,65%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.33-7.37(m,4Η)，7.26-7.32(m,1Η)，7.18-7.23(m,1H)，6.87-6.91(m,2H)，6.80(dd,J=8.0，1.8Hz,1H)，4·63(t,J=6.4Hz,1H)，4·56(s，2H)，4·12(t，J=4.6Ηζ，2Η)，3·76(t,J=4.6Ηζ，2Η)，2.60-2.67(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ158.3，148.2，138.3，129.0，128.3，127.5，127.4,118.0,112.4,111.8,72.1,71.1,68.3,66.9，41.9，38.7。MS:302[M+1]+.實施例1334-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)-N_甲基丁酰胺的制備按照反應式38所示的方法制備4-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)_N_甲基丁酰胺。反應式38步驟1將2-[2_(3-羥基-苯氧基)乙基]異吲哚啉_1，3-二酮(24)(5g，17.6mmol)、4-溴丁酸乙酉旨(3.OmL,21.28mmol)和碳酸銫(6.2g,35.38mmol)分散在NMP(30mL)中，并將混合物在70°C加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，并倒入碎冰塊中。將此混合物用EtOAc萃取，并將有機層用水、然后鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(O10%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到透明油狀的醚5。收率(3.33g，47%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·85—7.87(m，2H)，7·71—7.74(m，2H)，7·10—7.14(m，1H)，6.42-6.47(m，3H)，4.08-4.22(m，6H)，3.95(t，J=6.0Hz,2H),2.49(t,J=7.4Hz，2H)，2.04-2.ll(m,2H),l.26(t,J=7.2Hz，3H)。步驟2向鄰苯二甲酰亞胺111(3.33g,8.3mmol)的Et0H(70mL)溶液中加入一水合胼(1.3mL)，并將混合物在55°C下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液減壓濃縮，將殘留物懸浮在水中并用DCM萃取。將有機物層用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮以得到黃色油狀的胺。收率(2.0g，粗制)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m,1H)，6·46-6.51(m，3H)，4·14(q,J=7.2Hz，2H)，3·95-4.O(m，4H)，3·07(t,J=5.2Hz，2H)，2.51(t,J=7.2Hz,2H)，2.07-2.13(m,2H)，1.26(t,J=7.2Hz,3H)。向所述胺(2.Og,7.48mmol)的DCM(IOOmL)溶液中加入三乙胺(3mL，22.4mmol)，隨后加入(Boc)20(2.0g，8.9mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物通過加入水而淬滅，并用DCM萃取。將有機物層用碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。用快速層析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到黃色油狀的用Boc保護的胺112。收率(2.6g,94%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m，1Η)，6·47-6.51(m，2Η)，6·44(s，1H)，4·14(q,J=7.2Hz，2H)，3·97-4.O(m，4H)，3·51-3.52(m，2H)，2·51(t,J=7.6Ηζ，2Η)，2.07-2.13(m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(t,J=7.2Hz，3H)。步驟3向酯112(2.6g，7.Ommol)在THF(28mL)和Me0H(7mL)中的溶液中加入INNaOH(2.5mL，25.7mmol)，并在室溫下攪拌過夜。蒸出溶劑后，加入冷的稀HCl將混合物小心地中和至PH為6。將其用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。該粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。收率(2.3g，粗制)=1HNMR(400MHz,⑶Cl3)δ7.13-7.18(m,1H)，6.45-6.50(m,3H)，5.02(bs,1H)，3.98-4.01(m,4H)，3.51-3.52(m,2H),2.57(t,J=7.0Hz,2H),2.07-2.14(m，2H)，1.45(s，9H)。[1893]將所述酸(0.5g,1.47mmol),HOBt(0.27g,1.7mmol)和EDC-HCl(0.338g,1.7mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。向其中加入氨的甲醇溶液(5mL，2M)，并將混合物再攪拌3小時。將其通過加入水而淬滅，并用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(02%梯度DCM-甲醇)純化得到黃色油狀的酰胺113。收率(0.407g,78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.18(m，1Η)，6·43-6.51(m，3Η)，3·97-4.01(m，4H)，3.51-3.54(m，2Η)，2·81(d，J=4·8，3Η)，2·37(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2.08-2.15(m，2H)，1.45(s，9H)。步驟4:在攪拌下向酰胺113(0.4g，1.7mmol)的THF(IOmL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(1.7mL，4M)，并將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓去除溶劑，并將得到的固體與乙醚研磨，并干燥以得到實施例113化合物的鹽酸鹽。收率(0.230g，70%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6andD2O)δ7·17-7.21(m，1H)，6·50-6.55(m，3Η)，4·11(t，J=5·2Hz,2H),3.90-3.95(m,2H),3.17(t,J=4.8Hz，2Η)，2.54(s，3Η)，2.20(t，J=7.2Hz，2H)，1·87-1.91(m，2H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ172.4,160.2,159.5,130.5,107.8,107.4,101.9,67.5,64.8,38.7,32.0,26.0,25.3。MS:253[M+1]+.實施例1342-(3-(5_(芐氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例57所述的方法制備2-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24用甲磺酸5-芐氧基戊酯烷基化以得到黃色油狀的2_(2_(3_(5_芐氧基戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.0g,62%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H)，7.70-7.73(m,2H)，7.25-7.40(m,5H)，7.09-7.14(m,1H)，6.42-6.48(m,3H),4.50(s，2H)，4·20(t,J=5.8Hz，2H)，4·10(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3·90(t,J=6.4Hz，2H)，3.64(t,J=6.OHz,2H),3.48(t,J=6.OHz,2H)，1.40-1.80(m,6H)。步驟2:將2-(2-(3-(5-芐氧基戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例134的化合物。收率(0.44g，61%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.27-7.36(m，5Η)，7·12-7.16(m,1H)，6·45-6.50(m，3H)，4·45(s，2Η)，3·93(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·88(t,J=5.8Ηζ，2Η)，3·44(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2·85(t,J=6·4Ηζ，2Η)，1·67-1.73(m，2H)，1·58-1.64(m，2H)，1·42-1.50(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.9，138.7，129.9，128.2，127.4，127.3，106.7，106.6，101.2，101.1,71.8，70.1,69.5,67.3,40.9,28.9,28.5,22.4。MS:330[Μ+1]+·實施例1351-((3_(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)辛醇的制備按照實施例18所述的方法制備1-((3-(3_氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)辛醇。步驟1將酚58(1.0g，3.5mmol)、l-氧雜-螺環(huán)[2.7]癸烷(0.5g,3.2mmol)和Cs2CO3(1.14g,3.5mmol)懸浮在DMS0(4mL)中，并將懸濁液在120°C下加熱16小時。反應完成后，將混合物通過加入INHCl而淬滅，并用DCM萃取。將有機物層用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(010%7NNH3/甲醇-CH2Cl2)純化得到黃色油狀的2-(3-(3-((1_羥基環(huán)辛基)甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.057g，72%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·10-7.36(m，2H)，6·40-6.80(m，6H)，3·69(s，2Η)，2.10-2.45(m,2H)，1.30-2.0(m,18H)。步驟2將2-(3-(3-((1-羥基環(huán)辛基)甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到褐色油狀的實施例135的化合物。收率(0.42g,59%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.13-7.17(m,1H)，6·71-6.75(m，3H)，3·69(s，2H)，2·50-2.57(m,2Η)，1.52-1.70(m,12Η)，1.40-1.50(m，6H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.3，145.1，130.4，121.7,115.9,113.0,76.6,73.8,42.4,36.1,34.2,33.9,29.2,25.6,22.I0MS292[M+1]+.實施例1363-(3-(5_(芐氧基)戊氧基)苯基)丙-1-胺的制備按照實施例59所用的方法制備3-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)丙胺。步驟1將酚58用甲磺酸5-芐氧基戊酯烷基化以得到黃色油狀的2-(3-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.760g，51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·80-7.83(m，2H)，7·68-7.72(m，2H)，7·32-7.36(m，4H)，7.27-7.30(m,1H)，7·11-7.15(m,1H)，6·76(d,J=7.6Hz,1H)，6·72(s,1H)，6·64(dd,J=8.0，2.0Ηζ，1Η)，4.51(s，2H)，3.92(t，J=6.4Ηζ,2Η),3.74(t,J=7.2Ηζ,2Η),3.50(t,J=6.4Ηζ,2Η)，2.65(t,J=7.6Ηζ,2Η)，2.0-2.06(m,2Η)，1.77-1.83(m,2Η)，1.68-1.73(m,2Η)，1.52-1.58(m,2H)。步驟2:將2-(3-(3-(2-(芐氧基)戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到淡黃色油狀的實施例136的化合物。收率(0.26g,65%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.24-7.36(m，5Η)，7·12-7.17(m,1Η)，6·68-6.76(m，3H)，4·45(s,2Η)，3·92(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·44(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2·50-2.56(m,4Η)，1.68-1.73(m,2Η)，1.56-1.64(m，4H)，1.42-1.50(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.7，143.9，138.7，129.2，128.2，127.4，127.3，120.4，114.5，111.5，71.8，69.5，67.1,41.2，35.1,32.6，28.9，28.6,22.4。MS:328[M+1]+.實施例1373-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙胺的制備278按照實施例59所述的方法制備3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙胺。步驟1將酚58用甲磺酸2，6_二甲基芐氧酯烷基化以得到黃色油狀的2-(3-(3-(2，6_二甲基芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(l.lg，79%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·82-7.85(m，2H)，7·69-7.72(m，2H)，7·13-7.21(m，2H)，7.06-7.10(m，2H)，6.79-6.88(m，3H)，5.02(s，2H)，3.76(t，J=7.2Hz,2H),2.69(t,J=8.OHz，2H)，2.35(s，6H)，2.02-2.07(m，2H)。步驟2將2-(3-(3_(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到淡黃色油狀的實施例137的化合物。收率(0.470g，70%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·13-7.22(m，2H)，7·05-7.08(m，2H)，6·84-6.86(m，2H)，6.79(d,J=7.6Hz,1H)，5.01(s，2H)，2.50-2.59(m,4H)，2.32(s,6H)，1.60-1.67(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.5，144.4，138.2，133.5，129.7，128.7，128.5，121.3,115.1，112.2,64.7,41.6,35.3,33.1，19.6。MS:270[Μ+1]+·實施例1384-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)-N，N-二甲基丁酰胺的制備按照實施例133所述的方法制備4-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)_N，N-二甲基丁酰胺。步驟1與二甲胺進行酸-胺偶聯(lián)以得到黃色油狀的(2-(3-(3-二甲基氨基甲?；趸?苯氧基)乙基)_氨基甲酸叔丁酯。收率(0.305g,94%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.18(m,1H)，6.46-6.52(m,3H)，5.0(bs,1H)，3.98-4.02(m,4H)，3.50-3.52(m,2H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，2.51(t，J=7.2Hz,2H)，2.09-2.15(m,2H)，1.45(s,9H)。步驟2:將(2-(3-(3-二甲基氨基甲酰基丙氧基)苯氧基)乙基)_氨基甲酸叔丁酯進行BOC脫保護反應以得到白色固體狀的實施例138化合物的鹽酸鹽。收率(0.213g，86%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7·13-7.17(m，1H)，6·48-6.51(m，3H)，3·95(t，J=6.6Ηζ,2Η)，3.88(t,J=5.8Ηζ,2Η)，2.95(s,3Η)，2.82-2.85(m,5H)，2.43(t,J=7.2Hz,2H)，1.88-1.92(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ171.4，159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.1,70.1,68.8,40.9,36.6,34.8,28.6,24.4。MS:267[Μ+1]+·實施例1391-((3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)甲基)環(huán)辛醇的制備按照實施例18所述的方法制備1-((3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)甲基)環(huán)辛醇。步驟1將酚24(1.0g，3.5mmol)、l-氧雜-螺環(huán)[2.7]癸烷(0.5g,3.2mmol)和Cs2CO3(1.14g，3.5mmol)懸浮在DMSO(4mL)中，并將懸濁液在120°C下加熱16小時。反應完成后，將混合物通過加入INHCl而淬滅，并用DCM萃取。將有機物層用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(010%7NNH3/甲醇-CH2Cl2)純化得到黃色油狀的2-(2-(3-(1_羥基-環(huán)辛基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.53g，35%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·92-7.98(m，1H)，7·40-7.51(m，3H)，7·08-7.14(m，1H)，6.45-6.54(m,3H)，4.03(s,2H)，3.68-3.76(m,2H)，1.35-1.92(m,16H)。步驟2:將2-(2-(3-(1_羥基-環(huán)辛基甲氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例139的化合物。收率(0.160g,43%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·12-7.16(m，1H)，6·48-6.51(m，3H)，3·89(t，J=5·8Hz，2H)，3·69(s，2H)，2·85(t，J=5.8Hz，2H)，1.39-1.68(m，14H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ160.3，159.9，129.8，106.9，106.7，101.3,75.5,72.5,69.9,40.9,32.8,27.9，24.4，21.5。MS:294[M+1]+.實施例1402-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯氧基)乙胺的制備按照實施例7所述的方法制備2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯氧基)乙胺。步驟1將酚24與2，6_二甲基苯甲醇進行Mitsunobu反應以得到黃色油狀的2-(2-(3-(2，6_二甲基芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.2g，85%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·85-7.88(m，2H)，7·71-7.74(m，2H)，7·12-7.18(m，1H)，7.01-7.10(m，3H)，6·60(dd，J=8.0，1.8Hz，1Η)，6.57(s，1Η)，6.51(dd，J=8.0，1.8Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.09-4.24(m,4H)，2.38(s,6H)。步驟2將2-(2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例140的化合物。收率(0.33g,40%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.14-7.22(m，2Η)，7·05-7.08(m，2H)，6·61-6.63(m，2H)，6·54(d,J=8.OHz,1Η)，5·01(s，2H)，3·90(t,J=5.8Ηζ，2Η)，2·85(t,J=5.8Ηζ，2Η)，2·32(s，6H)，13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ160.7，160.4，138.2，133.4，130.4，128.8，128.5，107.4，107.3，101.8,70.7,64.9,41.4，19.6。MS:272[Μ+1]+·實施例1412-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)乙醇的制備280按照反應式39所示的方法制備2-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)乙醇。反應式39步驟1按照實施例57所述的方法將酚24用甲磺酸2_芐氧基乙酯烷基化以得到黃色油狀的化合物114。收率(0.950g，64%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.87(m,1H)，7.70-7.74(m,1H)，7.28-7.38(m,8H)，7.10-7.15(m,1H)，6.46-6.52(m,2H)，4.57(s,2H)，4.19(t,J=6.OHz，1H)，4.09(t,J=7.2Hz，2H)，3.73-3.82(m，3H)，3.60-3.63(m,2H)，1.99(t,J=6.4Hz,1H)。步驟2:按照實施例57所述的方法將2-(2-(3-(2_(芐氧基)乙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的化合物115。收率(0.225g，32%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)S7.32-7.37(m，4H)，7.26-7.31(m，lH)，7.13-7.18(m，lH)，6.48-6.53(m，3H)，4.55(s，2H)，4.ll(t，J=4.4Hz,2H),3.88(t,J=5.6Hz,2H),3.75(t,J=4.4Hz,2H),2.84(t,J=5.6Hz，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.7，138.3，129.9，128.3，127.6，127.5，106.8，106.7，101.2,72.1,70.2,68.2，67.1,40.9。MS:288[M+1]+.步驟3在攪拌下向胺115(1.3g，4.5mmol)的DCM(40mL)溶液中加入三乙胺(2mL,13.6mmol)。將反應混合物冷卻至0°C。向其中加入(Boc)20(l.2g，5.4mmol)，并將得到的混合物攪拌2小時，期間完成了轉化反應。在減壓下移除DCM后，將反應混合物用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌以后，將有機相用無水Na2SO4干燥。將其濃縮得到黃色油狀的粗產(chǎn)物。通過快速層析(1530%梯度乙酸乙酯己烷)純化得到淡黃色油狀的氨基甲酸叔丁酯116。收率(1.2g,68%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.38(m，5Η)，7·14-7.19(m,1Η)，6.49-6.55(m，3H)，4·64(s，2H)，4·13(t，J=6.4Hz，2H)，3·99(t,J=5.0Hz，2H)，3·82(t,J=6.4Hz，2H)，3·51-3.53(m,2H)，1.45(s，9H)。步驟4在攪拌下將氨基甲酸酯116(1.2g，3.lmmol)的乙醇(50mL)溶液用氮氣脫氣并凈化。向其中加入碳載鈀(PdonC)(150mg，10%)，并將燒瓶排空并用氫氣凈化。將混合物在室溫在氫氣球下攪拌過夜。將懸濁液通過硅藻土墊過濾。濾餅用乙醇洗滌。將濾液濃縮得到黃色油狀的醇117。收率(0.69g,75%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.13-7.17(m,1H)，6·46-6.52(m，3H)，3·91-3.96(m，4H)，3·67-3.71(m，2H)，3·26(t，J=6·0Ηζ，2Η)，1.38(s，9H)。步驟5向醇117(0.135g，0.39mmol)的THF(IOmL)溶液中加入二噁烷中HCl(IOmL)，并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。減壓去除溶劑以后，將殘留物用濃氨水堿化至PH為10，然后用DCM萃取。通過快速層析((0(9.5-0.5)MeOH-NH3)-DCM梯度)純化以得到黃色油狀的實施例141的化合物。收率(0.446g,82%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.17-7.22(m,1H)，6·51-6.57(m，3H)，4·12(t，J=5.2Ηζ，2Η)，3·94(t,J=5.0Ηζ，2Η)，3.68(t,J=5.2Ηζ，2Η)，3.18(t，J=5.ΟΗζ，2Η)。13CWR(100MHz，DMS0_d6)δ160.4，159.5，130.5，107.8，107.3，102.0,70.6,64.7,60.0,38.7。MS:198[Μ+1]+·實施例142(3-(3-氨基丙基)-5-(環(huán)己基甲氧基)苯基)甲醇的制備NH2按照反應式40所示的方法制備(3-(3_氨基丙基)-5_(環(huán)己基甲氧基)苯基)甲反應式40步驟1按照實施例154所述的方法將3-溴_5_羥基苯甲醛用(溴甲基)環(huán)己烷烷基化以得到苯甲醛118。收率(2.4g，81%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,lH),7.54(t,J=L6Hz,1H)，7.29(d,J=L6Hz，2H)，3.78(d,J=6.0Hz，2H)，1.66-1.88(m,6Η)，1·14-1.36(m，3H)，1·00-1.ll(m，2H)。[1955]步驟2除了使用DMF作為溶劑以外，按照實施例10所述的方法將苯甲醛118與N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺偶聯(lián)以得到白色固體狀的的烯烴119。收率(1.lg，77%)1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.93(s，1H)，9.72(t，J=4.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.31(t，J=2.4Hz,1H)，7·27(t,J=L2Hz,1H)，6·57(d,J=15.6Ηζ，2Η)，6·40(dt,J=16.0,6.OHz,1Η)，3.98(t,J=5.6Ηζ，2Η)，3.84(d,J=6.4Ηζ，2Η)，1.58-1.82(m，6H)，0.98-1.28(m,5Η)。步驟3按照實施例10所述的方法將烯烴119氫化，得到白色固體狀的化合物120。收率(0.095g,47%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.72-6.74(m，2H)，6·64(t,J=1.6Hz,1H)，4·51(s，2H)，3·74(d,J=7.2Hz，2H)，3·27(t,J=7.2Hz，2H)，2.60(t,J=8.0Hz，2H)，1.66-1.88(m,8H)，1.20-1.38(m,3H)，1.02-1.11(m,2H)。步驟4按照實施例10所述的方法將化合物120脫保護以得到淺黃色油狀的實施例142的化合物。收率(0.22g,95%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.72-6.74(m,2H),6.54(s,1H)，4·61(s，2H)，3·73(d,J=6.4Hz，2H)，2·71(t，J=7.2Hz，2H)，2.60(t,J=7.2Hz，2H)，1.64-1.88(m,8H)，1.14-1.34(m,3H)，0.98-1.08(m,2H)。實施例1435-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)戊-1-醇的制備按照實施例7所述的方法隨后按如下所述進行脫保護以制備5-(3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)戊-ι-醇。步驟1將酚24與5_(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊醇進行Mitsunobu反應以得到黃色油狀的2-(2-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮。收率(1.4g,82%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·85-7.87(m，2H)，7.71-7.73(m,2H)，7.09-7.14(m,1H)，6.42-6.48(m,3H)，4.20(t，J=5.6Hz,2H)，4.10(t，J=5.6Hz，2H)，3.90(t,J=6.6Hz，2H)，3.60-3.68(m,4H)，1.73-1.80(m,2H)，1.58-1.62(m,2H)，0·89(s，9H)，0·10(s，6H)。步驟2將2-(2-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的2-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺。收率(0.65g,64%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.12-7.16(m,1H)，6·45-6.50(m，3H)，3·92(t，J=6.4Ηζ,2Η),3.88(t,J=5.8Hz，2Η)，3.58(t，J=6.0Ηζ，2Η)，2·85(t，J=5.8Ηζ，2Η)，1.68-1.74(m，2H)，1.40-1.53(m，4H)，0·84(s，9H)，0.05(s，6H)。步驟3將所述TBS-醚通過以下方法裂解在攪拌下向2-(3-(5_(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺(0.64g，1.8mmol)的THF(IOmL)溶液中加入6NHCl(ImL)，并將得到的混合物在室溫下攪拌24小時。減壓去除溶劑，并將反應混合物用濃NH4OH調節(jié)pH至10，再用DCM萃取。將有機物層用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析((0(9.5-0.5)MeOH-NH3)-DCM梯度)純化以得到淡黃色半固體狀的實施例26。收率(0.34g,77%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.16(m,1H),6.46-6.49(m,3H)，3·92(t,J=6.4Ηζ，2Η)，3·87(t,J=5.8Ηζ，2Η)，3·38(t,J=6.0Ηζ，2Η)，2·84(t,J=5·8Ηζ，2Η)，1·66-1.72(m，2H)，1·40-1.48(m，4H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ160.4,130.3，107.1，107.0，101.6,70.6,67.9,61.1,41.4,32.7,29.0,22.6。MS240[M+l]+.實施例1444-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丁酰胺的制備按照實施例133所述的方法制備4-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丁酰胺。步驟1與甲醇氨(methanolicammonia)(2M溶液)進行酰胺偶聯(lián)反應以得到黃色半固體狀的2-(3-(4-氨基-4-氧代丁氧基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.700g,70%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·14-7.18(m，1H)，6·44-6.52(m，3H)，5·35-5.55(m，2H)，4.99(bs,1H)，3.98-4.02(m，4H)，3.51-3.54(m，2H)，2.44(t,J=7.2Hz，2H)，2.09-2.16(m,2H)，1.45(s，9H)。步驟2:將2-(3_(4-氨基-4-氧代丁氧基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯進行BOC脫保護反應以得到白色固體狀的實施例144化合物的鹽酸鹽。收率(0.200g，35%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17-7.21(m，1Η)，6·51-6.56(m，3Η)，4·12(t，J=4·6Ηζ，2Η)，3.92(t,J=6.2Hz,2H)，3.18(t,J=4.6Hz,2H)，2.21(t,J=7.2Hz,2H)，1.85-1.93(m,2H)。13CNMR(1OOMHz，DMS0_d6)δ173.6，159.7，159.0，130.0，107.4，106.8，101.4,67.0，64.2,38.2,31.2,24.6。MS:239[Μ+1]+·實施例1452-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)-1-苯基乙醇的制備按照實施例18所述的方法制備2-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)_1_苯基乙醇。步驟1將酚24用氧化苯乙烯烷基化以得到黃色油狀的2-(2-(3-(2_羥基_2_苯基乙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.85g，50%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=7.2Hz,1H)，7.41-7.53(m,3H)，7.28-7.38(m,5H)，7.12-7.16(m,1H)，6.60-6.65(m,1H)，6.52(s,1H)，6.48(dd,J=8.0,2.OHz,1H)，4.79-4.82(m,1H)，4.19(t，J=5.4Hz，2H)，3.72-3.84(m,4H)。步驟2:將2-(2-(3-(2_羥基-2-苯基乙氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到米色固體狀的實施例145的化合物。收率(0.IOg,36%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.43-7.45(m,2H)，7.33-7.37(m,2H)，7.25-7.29(m,1H)，7.12-7.16(m,1H)，6.46-6.51(m,3H)，4.88-4.90(m,1H)，3.99(d,J=6.OHz,2H)，3.87(t，J=5.8Ηζ，2Η)，2·83(t,J=5.8Hz，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.4，160.2，142.9，130.4，128.5，127.7，126.9，107.4，107.3，101.7,73.5,71.3,70.7,41.4。MS:274[Μ+1]+·實施例1463-氨基-1_(2-溴-5_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例1和4所述的方法制備3-氨基-1-(2-溴_5_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。步驟1按照實施例1所述的方法將2-溴-5-羥基苯甲醛用(溴甲基)環(huán)己烷烷基化以得到2-溴-5-(環(huán)己基甲氧基)苯甲醛。在隨后的反應中使用該粗制醛。步驟2按照實施例4所述的方法在LDA的存在下將2_溴_5_(環(huán)己基甲氧基)苯甲醛與乙腈進行反應以得到3-(2_溴-5-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(0.49g，79%)=1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J=8.8Hz,1H)，7·23(d,J=2.8Hz,1Η),6.77(dd,J=8.8，2.4Hz，1Η)，5.20(dd，J=6.8，4.4Hz，1Η)，3.77(d，J=6.8Ηζ，2Η)，2.91(dd，J=16.8，4.0Hz，1Η)，2.74(dd，J=16.8，6.8Hz，1Η)，1.66-1.88(m，6Η)，1.18-1.36(m,3Η)，1.02-1.16(m,2Η)。步驟3按照實施例4所述的方法將3-(2_溴_5_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基丙腈用硼烷-THF還原以得到無色油狀的實施例146的化合物。收率(0.22g，97%)1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.36(d,J=8·8Ηζ，1Η)，7·13(d,J=3.2Hz，1H)，6·71(dd，J=8.8,2.8Hz,1H)，5·01(dd,J=8.8,4.OHz,1H)，3·75(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·74-2.86(m,2H)，1.66-1.92(m,6H)，1.16-1.38(m,3H)，1.02-1.14(m,2H)。實施例147(1，2-順式)-2-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備按照反應式41所示的方法制備(1，2-順式)-2-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇。反應式41步驟1向2-氧代環(huán)己烷羧酸乙酯(121)(5.09g,29.9mmol)的EtOH(無水，30mL)冷溶液中加入硼氫化鈉(1.25g，33.Ommol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入水(25mL)和飽和NaHCO3(50mL)。將混合物攪拌15分鐘，然后用己烷(3x40mL)、乙酸乙酯己烷(1l，50mL)、乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機層合并，用鹽水洗滌，減壓濃縮，并通過快速層析(5%40%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的順式醇122和反式醇123。收率(順式-1.73g，34%；反式-0.63g，12%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ順式4.44(dd,J=0.4，4.5Hz,1H)，4.07-4.12(m,1H)，3.94-4.06(m,2H)，2.33(dt,J=3.5，11.7Hz,1H)，1.55-1.72(m,3H)，1.44-1.55(m,2H)，1.34-1.42(m,1H)，1.24-1.32(m,1H),0.8-1.2(m,1H)，1.14(t，J=7.0Hz，3H)；反式4.71(d,J=5.7Hz,1H)，4·01(q,J=7.0Hz,2H),3.42-3.52(m,1H),2.08(ddd,J=3.7，9.8，13.5Hz，1Η)，1.70—1.82(m，2Η)，1.50-1.65(m,2H)，1.02-1.33(m,4H)，1.14(t，J=7.0Hz，3H)。步驟2在氬氣下向順式酯122(1.05g，6·lOmmol)的無水乙醚(20mL)冷溶液(0°C)中加入LiAlH4溶液(2M，2.5mL)。在O°C下將反應混合物攪拌30分鐘，其后在攪拌下在40分鐘以內緩慢加入Na2SO4飽和溶液(共lmL)。形成了白色沉淀物，并加入無水MgS04。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，過濾，并將濾液在減壓下濃縮。通過快速層析(3070%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的順式二醇124。收率(0.44g，63%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ4.18(t,J=5·3Ηζ，1Η)，4·10(d,J=4.1Ηζ，1Η)，3.77-3.82(m,1Η)，3.39(ddd,J=5.5,6.5，11.9Hz,1Η)，3.20(ddd,J=5.3,6.1，11.4Ηζ,1Η)，1.43-1.64(m,3Η)，1.24-1.42(m,5Η)，1.10-1.20(m,1Η)。步驟3在室溫在氬氣下向順式二醇124(0.44g，3.85mmol)和NN-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.485g,3.97mmol)的無水CH2Cl2(IOmL)溶液中加入對甲苯磺酰氯(0.767g,4.02mmol)的無水CH2Cl2(5mL)溶液。在室溫下將反應混合物攪拌22小時，并加入三乙胺(0.5mL)。將混合物額外攪拌100分鐘，減壓濃縮，加入水，并以EtOAc萃取產(chǎn)物兩次。將有機層合并，用鹽水洗滌，減壓濃縮，并通過快速層析(20%70%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的順式二醇單甲苯磺酸酯125。收率(0.732g，71%)。1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.72-7.77(m,2H)，7.43-7.47(m,2H),4.39(d,J=4.IHz，1H)，3.97(dd,J=6.9,9.4Hz,1H),3.77(dd,J=7.8，9.4Hz，1H)，3.67-3.72(m，1H)，2.40(s，3H)，1.60-1.70(m,1H)，1.42-1.59(m,3H)，1.05-1.32(m,5H)。步驟4將順式甲苯磺酸酯125(0.334g，1.24mmol)、鄰苯二甲酰亞胺58(0.432g，1.54mmol)、碳酸銫(0.562g，1.73mmol)分散在無水DMF(8mL)中，并將混合物在60°C在氬氣下攪拌18小時，然后減壓濃縮。加入水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物三次。將有機相合并，用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(2070%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的順式醚126。收率(0.191g，41%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.76-7.85(m,4Η)，7.09(t,7.6Hz,1H)，6.69-6.74(m,2H)，6.61-6.65(m,1H)，4.34(d,J=4.IHz,1Η)，3·91(dd,J=7.0,9.2Hz,1Η)，3.86-3.89(m,1Η)，3.67(dd,J=6.9,9.2Ηζ,1Η)，3.53-3.60(m,2Η)，2.55(t,J=7.6Ηζ,2Η)，1.80-1.91(m,2Η)，1.73-1.80(m,1Η)，1.51-1.66(m,3H)，1.28-1.44(m,4H)，1.17-1.25(m,1H)。步驟5除了將反應在50°C下攪拌18小時以外，按照實施例7所述的方法將鄰苯二甲酰亞胺126進行脫保護反應。通過快速層析(75100%梯度5%的7NNH3/MeOH-己烷)純化得到白色固體狀的實施例147的化合物。收率(0.063g,72%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(t,J=7.8Hz,1H)，6.69-6.77(m,3H)，4.05-4.10(m,1H)，3.99(dd,J=7.4，9.4Hz,1H)，3·78(dd,J=6.85，9.2Hz,1H)，2.62(t,J=7.0Hz，2H)，2.60(t,J=8.OHz,2H)，1.85-1.94(m,1H)，1.62-1.83(m,5H)，1.26-1.57(m，4H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ159.7，143.7，129.1，120.5,114.5,111.6,70.7,69.4,45.4,40.9,35.45,34.4,33.1，28.45，25.3，24.8；RP-HPLC97.0%(AUC)ESIMSm/z=264.5[M+H]+.實施例148(1，2-反式)-2-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備按照實施例147所述的方法制備(1，2-反式)-2-((3-(3-氨基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇。步驟1在氬氣下向反式酯123(1.05g，6.IOmrnol)的無水乙醚(20mL)冷溶液(O0C)中加入LiAlH4溶液(2M，2.5mL)。在0°C下將反應混合物攪拌30分鐘，其后在攪拌下在40分鐘以內緩慢加入Na2SO4飽和溶液(共lmL)。形成了白色沉淀物，并加入無水MgS04。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，過濾，并將濾液在減壓下濃縮。通過快速層析(3070%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的(lS，2R)-2-(羥基甲基)環(huán)己醇。收率(0.44g，63%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ4.44(d,J=4.9Hz,1Η)，4·30(dd,J=4.7,5.7Hz,1Η)，3.55(dt,J=4.7,10.4Hz,1Η)，3·29(dt,J=6.1,12.3Hz,1Η)，3·12(s印tet，J=4.9Hz,1Η)，1.64-1.78(m,2Η)，1.50-1.639m,2H)，0.99-1.25(m,4H)，0.84-0.95(m,1H)。[2000]步驟3在室溫在氬氣下向(lS，2R)-2-(羥基甲基)環(huán)己醇(0.44g，3.85mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.485g，3.97mmol)的無水CH2Cl2(IOmL)溶液中加入對甲苯磺酰氯(0.767g，4.02mmol)的無水CH2Cl2(5mL)溶液。在室溫下將反應混合物攪拌22小時，并加入三乙胺(0.5mL)。將混合物額外攪拌100分鐘，減壓濃縮，加入水，并以EtOAc萃取產(chǎn)物兩次。將有機層合并，用鹽水洗滌，減壓濃縮，并通過快速層析(20%70%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的4-甲基苯磺酸((lR，2S)-2-羥基環(huán)己基)甲酯。收率(0.732g,71%)ο1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.72-7.76(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，4.60(d，J=5.5Hz,1H)，4·12(dd,J=3.1,9.2Hz,1H)，3.90(dd,J=7.2,9.2Hz,1H)，3.00-3.10(m,1H)，2.40(s，3H)，1.73-1.80(m,1H)，1.46-1.65(m,3H)，1.34-1.42(m,1H)，0.85-1.16(m,4H)。步驟4將4-甲基苯磺酸((lR，2S)-2-羥基環(huán)己基)甲酯(0.334g，1.24mmol)、化合物58(0.432g，1.54mmol)、碳酸銫(0.562g，1.73mmol)分散在無水DMF(8mL)中，并將混合物在60°C在氬氣下攪拌18小時，然后減壓濃縮。加入水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物三次。將有機相合并，用飽和NH4C1、鹽水洗滌，并減壓濃縮。將殘留物通過快速層析(2070%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的2-(3-(3-(((lR，2S)-2-羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.191g,41%)ο1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.76-7.85(m,4H)，7.09(t,7.6Hz,1H)，6.69-6.74(m,2H)，6.61-6.65(m,1H)，4.34(d,J=4.IHz,1H)，3·91(dd,J=7.0,9.2Hz,1H)，3.86-3.89(m,1H)，3.67(dd,J=6.9,9.2Hz,1H)，3.53-3.60(m,2H)，2.50(t,J=7.6Hz,2H)，1.80-1.91(m,2H)，1.73-1.80(m,1H)，1.51-1.66(m,3H)，1.28-1.44(m,4H)，1.17-1.25(m,1H)。步驟5除了將反應在50°C攪拌18小時以外，按照實施例7所述的方法將2-(3-(3-(((lR，2S)-2-羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3-二酮進行脫保護反應。通過快速層析(75100%梯度5%的7NNH3/MeOH-己烷)純化得到白色固體狀的實施例148的化合物。收率(0.063g,72%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(t，J=7.8Hz,1H)，6·69-6.77(m，3H)，4·12(dd,J=3.3,9.2Hz,1H)，3.92(dd,J=6.7,9.2Hz,1H),3.69(td,J=10.0,4.5Hz,1H),2.62(t,J=7.2Hz，2H)，2.60(t，J=8.0Hz，2H)，1.91-2.0(m,2H)，1.72-1.80(m,2H)，1.59-1.71(m,3H)，1.19-1.38(m,4H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ159.7，143.7，129.1,120.5,114.5,111.6,70.7,69.4,45.4,40.9,35.45,34.4，33.1,28.45,25.3,24.8；RP-HPLC98.2%(AUC)，ESIMSm/z=264.5[M+H]+.實施例1494-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)丁酰胺的制備按照反應式42所示的方法制備4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)丁酰胺。反應式42步驟1在攪拌下向冷卻至-50°C的KOtBu(4.5g,40mmol)的THF(20mL)懸濁液中在5分鐘以內滴加加入乙腈(1.88mL，36mm0l)。將得到的混合物在-50°C下攪拌30分鐘，然后在10分鐘內緩慢加入3-羥基苯甲醛(11)(2.Og,16.3mmol)的THF(IOmL)溶液。將其加熱至0°C并額外攪拌3小時，期間反應完成。緩慢加入冰水以淬滅反應，然后用乙酸乙酯萃取。將有機相合并，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。將濾液減壓濃縮以得到黃色油狀物，其通過快速柱層析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到腈127。收率(2.lg，80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H)，6.95(d,J=7.6Hz,1H)，6.90-6.93(m,1H)，6.82(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)，4.91-5.03(m,1H)，2.76(d,J=6.4Hz，2H)。步驟2在攪拌下在0°C下向腈127(2.lg，12.8mmol)的THF(20ml)溶液中加入BH3·DMS(3.67mL，38.6mmol)。加入完成以后，去除冷卻浴，并將得到的混合物逐漸加熱至回流并維持過夜。然后，將其在冰浴中冷卻，并緩慢加入大量過量的MeOH以將其淬滅。在室溫下攪拌約2小時后，減壓去除過量的溶劑。將殘留物再次用MeOH處理，并濃縮。此步驟重復三次。然后將褐色油狀物應用于快速硅凝膠柱，并洗脫(O15%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)以得到褐色固體狀的3_(3_氨基-1-羥基丙基)苯酚(128)。收率(1.7g,81%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.04-7.09(m，1H)，6.74(s，1H)，6.70(d，J=7.6Hz,1H)，6·58(dd,J=8.0,2.OHz,1H)，4·55(dd,J=7.2,5.6Hz,1Η)，2.57-2.66(m,2Η)，1.56-1.62(m,2H)。步驟3向胺128(1.7g，10.Immo1)的1，4-二噁烷(201^)溶液中加入1(20)3(1.71^，12.2mmol)，隨后緩慢加入(Boc)2O(2.5mL,11.Immo1)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入水以淬滅反應，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到米色固體狀的3-羥基-3-(3-羥基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(129)。收率(2.1g，78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.10(m,1H)，6.70-6.76(m，2H)，6.59(dd,J=8.0，1.6Hz,1H)，5.11(d,J=4.4Hz，1H)，4.42-4.47(m，1H)，3.57(s，1H)，2.92-2.98(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，1.37(s，9H)。步驟4將氨基甲酸酯129(2.lg，7.9mmol)、乙基溴丁酸酯(1.24mL,8.7mmol)和碳酸銫(3.84g，11.7mm0l)懸浮在DMF(20mL)中，并將懸濁液在70°C加熱24小時。將反應混合物冷卻并加入水以淬滅，再用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用水洗滌，用無水Na2SO4干燥。過濾并減壓濃縮以得到粗產(chǎn)品，其通過快速層析((0-30%)梯度己烷-乙酸乙酯)純化以得到黃色固體狀的4-(3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-1_羥基丙基)苯氧基)丁酸乙酯(130)。收率(2.3g,79%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J=8.4Hz,1H)，6·90-6.93(m,2Η)，6·78(d,J=7.2Ηζ，1Η)，4·22(t,J=6.4Ηζ，1Η)，4·14(q,J=7.2Hz，2Η)，4.01(t，J=6.0Ηζ，2Η)，3·47(t,J=6.4Ηζ，2Η)，2·40-2.54(m,3Η)，1.98-2.20(m,3Η)，1.45(s，9H)，1.26(t,J=7.2Hz，2H)。步驟5向酯130(2.3g,6.Ommol)在THF(80mL)禾口Me0H(20mL)中加入NaOH溶液(8mL，2N)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，其后溶劑減壓去除，并加入冷稀HCl以調節(jié)PH為6。然后將其用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮以得到4-(3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-1_羥基丙基)苯氧基)丁酸(131)。該產(chǎn)物直接用于下一步轉換。收率(1.94g,91%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.77(dd,J=7.6，1.6Hz,1H)，5.18(bs,1H)，4.48-4.53(m,1H)，3.96(t,J=6.4Hz,2H)，2.93-2.99(m,2H)，2.38(t,J=7.4Hz,2H)，1.90-1.96(m,2H)，1.64-1.71(m,2H)，1.45(s，9H)。步驟6將酸131(0.5g,1.4mmol)、HOBt(0.260g,2.8mmol)禾口EDCl(0.325g,1.7mmol)分散在DCM(20mL)中，并將混合物在室溫下攪拌2小時。向其中加入氨的甲醇溶液(lmL，2M)，并將混合物進一步攪拌3小時。將反應通過加入水而淬滅，并用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(02%梯度DCM-甲醇)純化得到黃色油狀的酰胺132。收率(0.31g，63%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(bs,1H)，7.18-7.22(m,1H)，6.85-6.87(m,2H)，6.75-6.77(m,3H)，5.18(d,J=4.8Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，3.93(t，J=6.4Hz，2H)，2.93-3.0(m，2H)，2.22(t，J=7.4Hz，2H)，1.88-1.96(m,2H)，1.64-1.70(m,2H)，1.37(s，9H)。步驟7向酰胺132(0.31g，0.9mmol)的EtOAc(IOmL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(3mL，4M)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將其減壓濃縮以得到黃色油狀的實施例149化合物的鹽酸鹽。收率(0.072g,33%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.21-7.26(m，1H)，6.86-6.88(m，2H)，6.80(dd，J=7.2，2.0Hz，1H)，4.62(dd，J=7.6，4.8Hz，1H)，3.92(t,J=6.4Hz，2H)，2.80-2.88(m，2H)，2.22(t，J=7.4Hz，2H)，1.88-1.94(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ174.2，159.0，147.4，129.7，118.2，113.3，112.1,70.0,67.3，37.0,36.7,31.8,25.2。MS:253[M+1]+.實施例ΙδΟ2-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)-1-苯基乙醇的制備按照實施例32所述的方法制備2-(3-(3_氨基丙基)苯氧基)_1_苯基乙醇。步驟1將酚58用氧化苯乙烯烷基化以得到黃色油狀的2-(3-(3-(2_羥基_2_苯基乙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.78g，58%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.54(m,2Η)，7.42-7.47(m,2Η)，7.31-7.41(m,5H)，7.16-7.20(m,1H)，6.80-6.84(m,2H)，6.71(dd,J=8.4，2.2Hz,1H)，5.10(dd,J=8.4，3.2Hz,1H)，4.08(d,J=6.4Hz,2H)，3.44-3.49(m,2H)，2.68(t,J=7.4Hz,2H)，1.90-1.98(m,2H)。步驟2:將2-(3-(3-(2_羥基-2-苯基乙氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到米色粉末狀的實施例25的化合物。收率(0.31g，60%)=1H匪R(400MHz，DMS0_d6)δ7.43-7.46(m,2H)，7.33-7.37(m,2H)，7.25-7.28(m,1H)，7·12-7.17(m，1H)，6·71-6.75(m，3H)，4·90(t，J=5.4Hz，1Η)，3.98(d，J=6.0Hz，2H)，2·48-2.56(m，4H)，1.56-1.63(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.5，144.0，142.5，129.2，128.0，127.2，126.4，120.6,114.5,111.7,72.9,70.9,41.2,35.1,32.6。MS272[M+1]+.實施例I515-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)戊-I-醇的制備按照實施例59和143所述的方法制備5-(3_(3_氨基丙基)苯氧基)戊醇。步驟1將酚58與5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊醇進行Mitsunobu反應以得到黃色油狀的2-(3-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3_二酮。收率(0.725g,44%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.83(m，2H)，7.68-7.72(m，2H),7.11-7.16(m,1H),6.75(d,J=7.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.65(dd，J=8.4，2.0Hz，1H),3.92(t,J=6.6Hz，2H)，3.74(t,J=7.2Hz，2H)，3.64(t,J=6.2Hz，2H)，2.65(t,J=7.8Hz,2H)，1.99-2.07(m,2H)，1.75-1.82(m,2H)，1.56-1.62(m,2H)，1.47-1.53(m,2H)，0.89(s，9H)，0·10(s，6H)。步驟2將2-(3-(3-(5_(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的3-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯基)丙胺。收率(0.52g,95%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.14-7.19(m,1H)，6·70-6.77(m，3H)，3·94(t，J=6.5Hz，2Η)，3.64(t，J=6.2Hz，2H)，2.73(t，J=7.0Hz，2H)，2·60-2.67(m，2H)，1.76-1.86(m，4H)，1.57-1.64(m，2H)，1.47-1.54(m，2H)，0.90(s，9H)，0·05(s，6H)。步驟3將所述TBS-醚按照以下方法裂解向3-(3-(5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊氧基)苯基)丙胺(0.51g，1.4mmol)的THF(IOmL)溶液中加入6NHCl(ImL)，并將反應混合物在室溫下攪拌24小時。減壓去除溶劑，并將反應混合物用濃氨水調節(jié)pH至10，再用DCM萃取。將有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析((0(9.5-0.5)MeOH-NH3)-DCM梯度)純化以得到淡黃色油狀的實施例151的化合物。收率(0.23g，70%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·13-7.17(m，1H)，6·70-6.74(m，3H)，3·92(t，J=6.4Ηζ，2Η)，3·40(t,J=6.0Ηζ，2Η)，2·51-2.57(m，4H)，1.68-1.74(m，2H)，1.59-1.65(m,2H)，1.40-1.50(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ158.7，143.9，129.2，120.4，114.5，111.5,67.2,60.6,41.2,35.1,32.6,32.2,28.7,22.2。MS:238[M+1]+.實施例1δ2[2030]1-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)-3_甲基丁-2-醇的制備按照實施例32所述的方法制備1-(3-(3_氨基丙基)苯氧基)_3_甲基丁_2_醇。步驟1將酚58用1，2_環(huán)氧-3-甲基丁烷烷基化以得到黃色油狀的2-(3-(3-(2-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.105g,76%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8·11-8.14(m，1H)，7·52-7.57(m，2H)，7·33-7.36(m，1H)，7.17-7.21(m，lH)，6.85(s，lH)，6.74(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，3.75(d，J=5.6Hz，2H)，2.70(t,J=7.2Hz，2H)，1.84-2.03(m,5H)，1.03(d,J=6.8Hz，3H)，0·99(d,J=6.8Hz,3H)。步驟2:將2-(3-(3_(2-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例152的化合物。收率(0.48g，75%)=1HWR(400MHz，DMS0-d6)δ7·14-7.17(m，1H)，6·71-6.75(m，3H)，4·76-4.77(m，1Η)，3.87-3.91(m,1H)，3.79-3.83(m,1H)，3.52-3.55(m,1H),2.55(t,J=7.6Hz,2H)，1.73-1.81(m,1H)，1.57-1.65(m,2H)，1.46-1.52(m,1H)，0.88-0.92(m,6H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ159.2，144.4，129.6，120.9,115.0，112.0,73.3,70.8,41.6,35.6，33.1,31.0，19.6，17.7。MS:238[Μ+1]+·實施例1δ31-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)-3_甲基丁_2_醇的制備按照實施例18所述的方法制備1-(3-(2_氨基乙氧基)苯氧基)_3_甲基丁-2-醇。步驟1將酚24用1，2_環(huán)氧-3-甲基丁烷烷基化以得到黃色油狀的2-(2-(3-(2_羥基-3-甲基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(l.Og，76%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-8.03(m,1H)，7.47-7.55(m,3H)，7.13-7.17(m,1H)，6.49-6.54(m,3H)，4.12(t，J=5.6Hz,2H)，3.98-4.02(m,1H)，3.82-3.88(m,3H)，3.68-3.73(m,1H)，1.82-1.88(m,1H)，1.01(d,J=6.8Hz，3H)，0.91(d,J=6.8Hz，3H)。步驟2:將2-(2-(3-(2_羥基-3-甲基丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例153的化合物。收率(0.45g，69%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7·12-7.17(m，1H)，6·45-6.51(m，3H)，3·86-3.90(m，3H)，3.78-3.82(m,1H)，3.50-3.54(m,1H)，2.81(t，J=5.8Hz,2H)，1.72-1.78(m,1H)，0.89(d,J=5.2Ηζ，3Η)，0·87(d,J=5.2Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ160.5，160.4，130.3，107.2，107.1，101.7,73.3,71.0,70.6,41.4,31.0，19.6，17.7。MS240[M+l]+.實施例154[2042]2-(3_(環(huán)己基甲氧基)-5_甲基苯氧基)乙胺的制備按照反應式43所示的方法制備2-(3_(環(huán)己基甲氧基)-5_甲基苯氧基)乙胺。反應式43步驟1向5-甲苯-1，3-二醇、H20(1.0g，7.Ommol)的DMF(15mL)溶液中加入叔丁醇鉀(0.86g,77mmol)。將混合物在60°C下攪拌1小時。向混合物中加入(溴甲基)環(huán)己烷(1.2g，7.Ommol)。將反應混合物在60°C下攪拌18小時，真空濃縮，并在水(40ml)和乙酸乙酯(60ml)之間分配。將乙酸乙酯部分用Na2SO4干燥。通過快速層析(1030%梯度乙酸乙酯_己烷)純化以得到淺黃色固體狀的3-(環(huán)己基甲氧基)-5-甲基苯酚(133)。收率(0.40g,26%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6·31(s，1H)，6·20-6.22(m，2H)，4·62(bs，1H)，3.69(d,J=6.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.64-1.88(m,6H)，1.16-1.34(m，3H)，0.98-1.08(m,2H)。步驟2將酚133(0.41g，1.85mmol)、甲磺酸2_(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(0.42g，2.22mmol)和碳酸銫(0.72g，2.22mmol)分散在DMF(IOml)中，并將混合物在60°C下加熱18小時，真空濃縮，在水(40ml)和乙酸乙酯(60ml)之間分配。將乙酸乙酯部分用Na2SO4干燥。通過柱層析(1030%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到淺黃色油狀的氨基甲酸酯134。收率(0.40g,60%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·21(s，1H)，6·17-6.33(m，3Η)，4.96(bs，1Η)，3.97(t,J=4.8Hz,2H)，3.69(d,J=6.4Hz,2H)，3.50(q,J=5.2Hz,2H)，2.27(s,3H)，1.67-1.86(m,6H)，1.44(s,9H)，1.15-1.33(m,3H)，0.98-1.08(m,2H)。步驟3按照實施例5所述的方法將氨基甲酸酯134脫保護以得到白色固體狀的實施例154化合物的鹽酸鹽。收率(0.25g,76%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.37-6.39(m，2H),6.32-6.34(m,1H),4.16(t,J=5.2Hz，2Η)，3.71(d，J=6.4Hz，2Η)，3.29(t，J=5.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.65-1.88(m,6H)，1.16-1.36(m,3H)，1.01-1.10(m,2H)。實施例155(4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)-N_甲基丁酰胺的制備[2052]按照實施例149所述的方法制備(4-(3-(3-氨基羥基丙基)苯氧基)-N-甲基丁酰胺。步驟1將化合物131與甲胺進行酸-胺偶聯(lián)反應以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(4-(甲氨基)-4-氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.24g，47%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(bs,1H)，7·18-7.22(m,1H)，6·85-6.87(m，2H)，6·75-6.77(m,2H)，5.18(d,J=4.4Hz,1H)，4.48-4.53(m,1H)，3.93(t,J=6.4Hz，2H)，2.93-2.97(m,2H)，2.56(d,J=4.8Hz,3H),2.22(t,J=7.4Hz，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)，1.37(s，9H)。步驟2將3-羥基-3-(3-(4_(甲氨基)_4_氧代丁氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護反應得到白色固體狀的實施例155化合物的鹽酸鹽。收率(0.Ig,62%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.21-7.26(m,1H)，6·86-6.88(m，2H)，6·78(d,J=8.OHz，1H)，4.62(dd,J=7.8,4.6Hz，1H)，3.91(t，J=6.4，2H)，2.80-2.86(m，2H)，2.55(s，3H)，2.21(t，J=7.4，2H)，1.86-1.94(m，4H)。13C匪R(100MHz，DMS0_d6)δ171.9,158.5,146.9,129.2，117.7，112.8，111.7,69.6,66.8,36.5,36.3,31.6,25.4,24.9。MS:267[M+1]+·實施例1δ64-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丁-I-醇的制備按照實施例143所述的方法制備4-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)丁醇。步驟1將酚24與4_(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁-1-醇進行Mitsunobu反應以得到黃色油狀的2-(2-(3-(4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮。收率(1.3g,78%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·84-7.87(m，2H)，7.70-7.74(m,2H)，7.10-7.14(m,1H)，6.42-6.49(m,3H),4.20(t,J=5.6Hz,2H)，4.10(t,J=5.6Hz,2H),3.92(t,J=6.6Hz,2H),3.66(t,J=5.6Hz，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，0·89(s，9H)，0·06(s，6H)。步驟2將2-(2-(3-(4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的2-(3-(4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺。收率(0.70g,74%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H),6.46-6.52(m，3H)，3·94-3.99(m，4Η)，3·68(t，J=6·2Hz，2Η)，3·07(t，J=5·2Hz，2Η)，1.81-1.87(m,2H)，1.63-1.71(m,2H)，0.90(s,9H)，0.05(s,6H)。步驟3:將2-(3-(4_(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺進行TBDMS脫保護反應以得到米色固體狀的實施例156的化合物。收率(0.135g,29%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.12—7.16(m，1Η)，6·45—6.50(m，3Η)，3·94(t，J=6·6Ηζ，2Η)，3.88(t,J=5.8Ηζ，2Η)，3·44(t,J=6.2Ηζ，2Η)，2·84(t,J=5.8Ηζ，2Η)，1.70-1.76(m,2H)，1.51-1.59(m，2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.9，159.8，129.9，106.7，106.6，101.2,69.9,67.4,60.4,40.8,29.0,25.4。MS:226[Μ+1]+·實施例1δ74-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)-N，N-二甲基丁酰胺的制備按照實施例149所述的方法制備4-(3-(3-氨基羥基丙基)苯氧基)_N，N-二甲基丁酰胺。步驟1將化合物131與二甲胺進行酸-胺偶聯(lián)反應以得到黃色油狀的3-(3-(4_(二甲胺基)-4_氧代丁氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.3g，57%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·77(bs，1H)，7·18-7.22(m，1H)，6·85-6.88(m，2Η),6.76(d,J=7.6Hz,1Η),5.18(d,J=4.4Hz,1Η),4.48-4.53(m,1Η),3.96(t,J=6·4Ηζ，2Η)，2·92-2.98(m，5H)，2·82(s，3H)，2·44(t，J=7.2Hz，2Η)，1.90-1.96(m，2Η)，1.64-1.70(m，2H)，1.37(s，9H)。步驟2將3-(3-(4-(二甲胺基)-4-氧代丁氧基)苯基)-3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護反應得到白色固體狀的實施例157化合物的鹽酸鹽。收率(0.09g,45%)=1Hnmr(^omHzjDmso-CI6)δ7.21-7·25(m,m)，6·85-6.88(m，2H)，6·79(d,J=8.8Hz,1Η)，4.60-4.63(m,1Η),3.94(t,J=6.4，2Η)，2.93(s,3H)，2.83(t，J=7.2，2H)，2.79(s,3H)，2·42(t,J=7.0，2H)，1.79-1.93(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ171.8，159.0，147.4，129.7,118.5,113.3,112.1,70.0,67.2,37.1,37.0,36.8,35.3,29.1，24·9。MS281[Μ+1]+.實施例1δ81-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)-3_甲基丁_2_醇的制備按照反應式44所示的方法制備1-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)_3_甲基丁-2-醇。反應式44步驟1將3-羥基苯甲醛(11)(lg,8.2mmol)和1，2_環(huán)氧_3_甲基丁烷(1.3mL，12.3mmol)在140°C禾口120psi的壓力下微波處理2h(CEM,Discover)。通過快速層析(015%梯度丙酮-己烷)純化得到黃色油狀的3-(2_羥基-3-甲基丁氧基)苯甲醛(135)。收率(1.Ig,65%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H)，7·41-7.50(m，3Η)，7·19-7.24(m,1H)，4·10(dd,J=9.4,3.OHz,1Η)，3.97(ddliket,J=8.4Hz,1Η)，3.75-3.80(m,1Η)，2.23(t,J=4.OHz,1Η)，1.86-1.95(m,1Η)，1.05(d,J=6.8Ηζ,3Η)，1.01(d,J=6.8Hz,3Η)。步驟2按照實施例34所述的方法將乙腈與苯甲醛135加合以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(2-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)丙腈(136)。收率(0.72g，55%)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.34(m，1H)，6·96-7.0(m，2H)，6.89(dd，J=8.2,2.OHz,1H),5.0-5.05(m,1H),4.05(dd,J=9.2，2.8Hz，1Η)，3.92(ddliket,J=8.4Ηζ，1Η)，3.72-3.76(m,1Η)，2.77(d,J=6.OHz，2Η)，2.44(d,J=3.6Hz,1H)，2.25(d,J=3.6Hz,1H)，1.84-1.93(m,1H)，1.04(d,J=6.8Hz，3H)，1.0(d，J=6.8Hz，3H)。步驟3按照實施例48所用的方法將腈136用BH3·DMS還原以得到無色油狀的實施例158的化合物。收率(0.49g,54%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16-7.21(m,1H)，6.83-6.88(m，2H)，6.75(dd,J=8.2，1.8Hz,1H)，4.58(t,J=6.4Hz,1H)，3.87-3.90(m,1H)，3.78-3.83(m,1H)，3.51-3.55(m,1H)，2.56(d,J=6.8Hz,2H)，1.72-1.81(m,1H)，1.60-1.66(m，2H)，0.89(d，J=6.2Hz,3H),0.87(d,J=6.2Hz，3H)。13CNMR(100MHz,DMS0-d6)δ158.6，148.2，128.8，117.8，112.4，111.7,72.8,71.2,70.3,42.3,30.4，19.1，17.1。MS:254[M+1]+實施例1δ91-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)戊-2-醇的制備按照實施例18所述的方法制備1-(3-(2-氨基乙氧基)苯氧基)戊_2_醇。步驟1將酚24用1，2_環(huán)氧戊烷烷基化以得到黃色油狀的2-(2-(3-(2_羥基戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(1.Ig,84%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=6.8Hz，1H)，7.44-7.56(m,2H)，7.12-7.16(m,1H)，6.68-6.73(m,1H),6.46-6.52(m，3H)，4·10(t，J=5.2Ηζ，2Η)，3·90—4.0(m，2Η)，3.77-3.82(m，3H)，1.32-1.56(m，4H)，0·94(t,J=6.8Hz，3H)。步驟2將2-(2-(3_(2-羥基戊氧基)苯氧基)乙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例159的化合物。收率(0.27g，42%)1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.12-7.17(m，1Η)，6·45-6.51(m，3Η)，4·78(d，J=4·4Ηζ，1Η)，3.87(t,J=5.8Hz,2H)，3.79(d,J=5.8Hz,2H)，3.75-3.77(m,1H)，2.86(t,J=5.8Hz,2H)，1.42-1.50(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，0.89(t，J=6·8Ηζ，3Η)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ160.0，159.9，129.9，106.8，106.7，101.2,72.3,70.0,68.0,40.9,35.8，18.2，14.1。MS240[M+l]+.[2084]實施例I6O2-(5_(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯氧基)乙胺的制備按照實施例5和154所述的方法制備2-(5_(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯氧基)乙胺。步驟1按照實施例154所述的方法將4-甲苯_1，3_二醇用(溴甲基)環(huán)己烷烷基化以得到淺黃色油狀的5-(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯酚。收率(0.15g，8.5%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(d,J=8.4Hz,1H)，6·36-6.41(m，2H)，3·68(d,J=6.4Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.64-1.89(m,6H)，1.14-1.34(m,3H)，0.96-1.08(m,2H)。步驟2按照實施例154所述的方法將5_(環(huán)己基甲氧基)_2_甲基苯酚烷基化以得到淺黃色油狀的2-(5-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯和5-(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯酚的混合物。該混合物直接用于下一步反應。步驟3按照實施例5所述的方法將2-(5_(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到白色固體狀的實施例160化合物的鹽酸鹽。收率(0.05g，81%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(dd,J=8.0,0.8Hz,1H)，6·49(d,J=2.4Hz,1H)，6.44(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)，4·18(t,J=4.8Hz，2H)，3·72(d,J=6.4Hz，2H)，3·37(t,J=5.2Hz,2H)，2.16(s,3H)，1.68-1.88(m,6H)，1.20-1.36(m,3H)，1.01-1.11(m,2H)。實施例3-氨基-1-(3-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯基)丙醇的制備按照實施例158所述的方法制備3-氨基-1-(3-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯基)丙-1-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛用氧化苯乙烯烷基化以得到透明油狀的3-(2_羥基-2-苯基乙氧基)苯甲醛。收率(0.9g,48%)=1H匪R(400MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，7.23-7.41(m,8H)，7.16(d,J=8.OHz，1H)，5.35(dd,J=8.2,3.4Hz,1H)，3.93-4.0(m,1H)，3.82-3.89m,1H)。步驟2:將乙腈與3-(2_羥基-2-苯基乙氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯基)丙腈。收率(0.97g，粗制)=MS:284[M+1]+.步驟3將3-羥基-3-(3-(2-羥基_2_苯基乙氧基)苯基)丙腈用BH3·DMS還原以得到無色油狀的實施例161的化合物。收率(0.08g，10%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.29-7.38(m,4Η)，7.21-7.26(m,1Η)，7.06-7.11(m,1H)，6.87(s,1H)，6.76-6.80(m,1H)，6.68(dd,J=8.4，2.4Hz,1H)，5.24(dd,J=7.6，4.6Hz，1H)，4.47-4.52(m,1H)，3.70(dd,J=11.2,8.0Hz,1H),3.57(dd,J=11.2，8.0Hz，1H)，2.49-2.51(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)。13CNMR(100MHz,DMSO_d6)δ158.2，148.5，139.7，129.2，128.8，128.0，127.0，118.5，113.9，113.8,81.0,71.5,66.3,42.5,39.2。MS:288[Μ+1]+·實施例比23-(3-((四氫_2!1-吡喃-2-基)甲氧基)-苯基)丙胺的制備按照實施例33所述的方法制備3-(3-((四氫-2H-吡喃_2_基)甲氧基)_苯基)丙-1-胺。步驟1將酚58與(四氫-2H-吡喃_2_基)甲醇進行Mitsunobu反應以得到黃色油狀的2-(3-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.2g,18%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·81-7.84(m，2H)，7·69-7.72(m，2H)，7.12-7.16(m，lH)，6.76-6.79(m，2H)，6.81(s，lH)，6.69(d，J=8.8Hz,1H),4.17(d,J=6.2Hz,2H)，3.76(t,J=7.2Hz,2H)，3.60-3.66(m,1H)，3.44-3.52(m,2H)，2.69(t,J=8.OHz，2H)，1.98-2.06(m,2H)，1.86-1.92(m,2H)，1.60-1.72(m,2H)，1.24-1.40(m,2H)。步驟2將2-(3-(3_((四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到淡黃色油狀的實施例162的化合物。收率(0.112g，90%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.13-7.18(m,1Η)，6·70-6.75(m，3Η)，3·83-3.87(m,2Η)，3.57-3.62(m,1Η)，3.32-3.40(m,4Η)，2.50-2.59(m,4H)，1·80-1.84(m,1H)，1·60-1.68(m,3H)，1.48-1.54(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.0，144.2，129.7，121.0，114.9，112.0,75.9,71.2,67.7,41.2,34.7,32.9,28.2,26.0,23.0。MS:250[Μ+1]+·實施例1631-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)戊-2-醇的制備按照實施例158所述的方法制備3-(1-(3-(3_氨基羥基丙基)苯氧基)戊-2-醇。步驟1將3-羥基苯甲醛用1，2_環(huán)氧戊烷烷基化以得到透明油狀的3-(2_羥基戊氧基)苯甲醛。收率(0.6g，24%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.40(s，1H)，7·21(d,J=7.2Hz,1Η)，4·04(d,J=7.2Ηζ，2Η)，3·87-3.93(m,1Η)，2.28(d,J=3.6Hz,1Η)，1.42-1.62(m，4H)，0·98(t,J=6.8Ηζ，3Η)。步驟2將乙腈與3-(2_羥基戊氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(2-羥基戊氧基)苯基)丙腈。收率(0.25g,12%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.34(m,1H)，6·94-7.00(m，2H)，6·88(dd,J=8.0,2.OHz,1Η)，5·01(t,J=5.6Hz,1Η)，3.96-4.06(m,2Η)，3.83(dd,J=8.8,7.6Hz,1Η)，2.76(d,J=6.0Hz，2Η)，1.52-1.60(m，2H)，1.40-1.49(m，2H)，0.97(t,J=6.8Hz，3H)。[2110]步驟3將3-羥基-3-(3_(2-羥基戊氧基)苯基)丙腈用BH3*DMS還原以得到無色油狀的實施例163的化合物。收率(0.19g,76%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7.16-7.21(m,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.75(d,J=8.2Hz,1H)，4.59(t，J=6.4Hz,1H)，3.72-3.80(m,3H)，2.58(t,J=8.2Hz，2H)，1.61-1.67(m,2H)，1.32-1.50(m,4H),0.88(t,J=6.8Hz，3H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ158.5，145.8，130.0,118.9,114.0，112.3,72.0,69.5,40.0,37.4，34.6，18.1，18.0，13.3。MS:254[Μ+1]+·實施例1642-(3_(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯氧基)乙胺的制備按照實施例5和154所述的方法制備2-(3-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙胺。步驟1按照實施例154所述的方法將2-甲苯_1，3_二醇用(溴甲基)環(huán)己烷烷基化以得到3-(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯酚。收率(0.58g,37%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(t,J=8.OHz,1Η)，6·42(t,J=7.6Ηζ，2Η)，4·60(bs,1Η)，3.72(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2.12(s，3H)，1.68-1.89(m，6H)，1.16-1.35(m，3Η)，1.01-1.ll(m，2H)。步驟2按照實施例154所述的方法將3_(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯酚烷基化以得到淺黃色油狀的2-(3-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯和3-(環(huán)己基甲氧基)-2_甲基苯酚的混合物。該混合物直接用于下一步反應。步驟3按照實施例5所述的方法將2-(3-(環(huán)己基甲氧基)-2-甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到白色固體狀的實施例164化合物的鹽酸鹽。收率(0.20g，61%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ8.09(bs,3H),7.06(t,J=8.4Hz,1Η),6.57(t,J=8.8Ηζ，2Η)，4.10(t，J=4.8Hz，2Η)，3.73(d，J=6.0Hz，2Η)，3.18(t，J=5.2Ηζ，2Η)，2.04(s，3Η)，1.61-1.81(m,6Η)，0.98-1.28(m,5Η)。實施例1654-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)丁-1-醇的制備按照反應式45所示的方法制備4-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)丁醇。反應式45(i)HCI/二卩惡焼>(Ii)NH3Jh步驟1按照實施例149所述的方法將3-羥基苯甲醛(11)用甲磺酸4_(芐氧基)丁酯烷基化以得到透明油狀的3-(4-(芐氧基)丁氧基)苯甲醛(137)。收率(1.5g，80%)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H)，7.42-7.46(m,2H)，7.33-7.38(m,5H)，7.28-7.31(m,1H),7.14-7.18(m,1H),4.53(s,2H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),3.56(t,J=6·4Ηζ，2Η)，1.88-1.98(m,2H)，1.80-1.87(m,2H)。步驟2按照實施例149所述的方法將乙腈與苯甲醛137加合以得到黃色油狀的腈138。收率(0.82g,48%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.35(m，4H)，7.27-7.30(m，2H)，6.92-6.97(m,2H),6.86(d,J=7.2Hz,1Η),5.0(t,J=6.2Hz,1Η),4.52(s，2H)，3.99(t,J=6·4Ηζ，2Η)，3·55(t，J=6.0Ηζ,2Η),2.75(d,J=6.2Hz，2Η)，1.87-1.94(m，2Η)，1.78-1.84(m,2Η)。步驟3按照實施例149所述的方法將腈138使用BH3DMS進行腈還原反應以得到黃色油狀的胺139。收率(0.65g，81%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.26-7.38(m,5Η)，7·16-7.21(m，lH)，6.85-6.88(m，2H)，6.74(d，J=8.0Hz，1H)，4.62(t，J=6.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.96(t,J=6.2Hz,2H),3.49(t,J=6.2Hz，2H)，2.58-2.68(m，2H)，1.74-1.80(m,2H)，1.68-1.74(m,2H)，1.60-1.66(m,2H)。步驟4向胺139(0.65g，1.9mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三乙胺(0.4mL，4mmol)，隨后加入(Boc)20(0.5mL,2.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，期間完成了轉化反應。將此混合物通過加入水而淬滅，并用DCM萃取。將有機物層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的3-(3-(4-(芐氧基)丁氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酉旨(140)。收率(0.69g,82%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.37(m，4H)，7.27-7.30(m，1H),7.22(d,J=8.0Hz，1H)，6.89-6.92(m，2H)，6.78(d，J=8.OHz,1H),4.68-4.74(m,1H)，4.52(s，2H)，3.98(t，J=6.2Hz，2H)，3.55(t，J=6.0Hz，2H)，3.10-3.20(m，2H)，1.79-1.90(m,6H)，1.45(s，9H)。步驟5將氨基甲酸酯140(0.69g，1.6mmol)的乙醇溶液用氮氣脫氣并凈化。向其中加入碳載鈀(0.Ig,10%)。將燒瓶排空并用氫氣填充。此步驟重復三次。將得到的反應混合物在室溫在氫氣球下攪拌過夜。轉化完成以后，將懸濁液通過硅藻土墊過濾。將濾餅用乙醇洗滌，并將濾液濃縮以得到黃色油狀的化合物141。收率(0.16g,30%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(m,1Η)，6.84-6.87(m,2Η)，6.74-6.77(m,2H)，5.16(d,J=4.8Hz,1H)，4.84-4.93(m,1H),4.43(t,J=5.2Hz，1H)，3.95(t，J=6.6Hz，2H)，3.42-3.48(m，2H)，2.94-3.O(m,2H)，1.64-1.76(m,4H)，1.52-1.59(m,2H)，1.37(s,9H)。步驟6向化合物141(0.15g，0.4mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HCl的二噁烷溶液(lmL，4M)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用濃氨水調節(jié)pH至10，再用DCM萃取。將有機層用水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(015%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)純化以得到無色油狀的實施例165的化合物。收率(0.Ig,95%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.21-7.26(m，1H)，6.85-6.88(m，2H)，6.79(dd,J=8.0，2.0Hz，1H)，4.60-4.65(m，1H)，3.93(t，J=6.4Hz，2H)，3.43(t，J=6.4Hz,2H)，2.76-2.88(m,2H)，1.78-1.86(m,2H)，1.68-1.73(m,2H)，1.50-1.58(m,2H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0-d6)δ159.1，147.4，129.6,118.1,113.2，112.2,70.0,67.7,60.8,37.0，36.7,29.5,26.O0MS:240[Μ+1]+·實施例1665-(3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)戊-1-醇的制備按照實施例165所述的方法制備5-(3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯氧基)戊醇。步驟1將3-羥基苯甲醛用甲磺酸5_(芐氧基)戊酯烷基化以得到透明油狀的3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯甲醛。收率(1.3g，66%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,lH),7.42-7.46(m，2H)，7.25-7.39(m，6H)，7.15-7.18(m，1H)，4.51(s，2H)，4.02(t，J=6.4Hz，2H)，3.51(t,J=6.4Hz,2H)，1.82-1.89(m,2H)，1.68-1.76(m,2H)，1.54-1.62(m,2H)。步驟2:將乙腈與3-(5_(芐氧基)戊氧基)苯甲醛加合以得到黃色油狀的3-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)-3_羥基丙腈。收率(0.74g，51%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.37(m,6H)，6.93-6.96(m,2H)，6.86(d,J=8.OHz，1H)，5.0-5.05(m,1H)，4.51(s，2H)，3.97(t,J=6.4Hz,2H)，3.51(t,J=6.4Hz,2H)，2.76(d,J=6.OHz,2H)，2.30(s，1H)，1.78-1.85(m,2H)，1.58-1.64(m,2H)，1.52-1.58(m,2H)。步驟3將3-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)_3_羥基丙腈用BH3DMS還原以得到無色油狀的3-氨基-1-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)丙-1-醇。收率(0.51g，69%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ7.25-7.38(m,5H)，7.16-7.22(m,1H)，6.84-6.89(m,2H),6.74(d,J=7.2Hz,1H)，4.62(t,J=6.2Hz,1H)，4.45(s，2H)，3.94(t,J=6.4Hz，2H)，3.45(t,J=6.4Hz，2H)，2.60-2.67(m,2H)，1.70-1.76(m,2H)，1.59-1.67(m，4H)，1.46-1.52(m,2H)。步驟4:將3-氨基-1-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)丙醇進行BOC保護反應以得到黃色油狀的3-(3-(5-(芐氧基)戊氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酉旨。收率(0.23g,54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7·20-7.36(m，6H)，6·90-6.94(m，2H)，6.78(d,J=7.2Hz,1H)，4.70-4.72(m,1H)，4.51(s，2H)，3.08-3.20(m,2H)，1.77-1.85(m,4H)，1.66-1.74(m,2H)，1.52-1.60(m,2H)，1.53(s,9H)。步驟5:將3-(3-(5_(芐氧基)戊氧基)苯基)_3_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯進行芐基脫保護反應以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-(5-羥基戊氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.24g,80%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.22(m，1Η)，6.84-6.88(m，2H)，6·73-6.78(m，2H)，5·17(d，J=4.4Hz,1H),4.48-4.53(m,1H),4.38(t,J=4.4Hz,1H)，3.93(t，J=6.4Hz,2H)，3.38-3.43(m,2H)，2.93-2.97(m,2H)，1.63-1.73(m,4H)，1.40-1.50(m，4H)，1.37(s，9H)。步驟6:將3-羥基-3-(3_(5-羥基戊氧基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護反應得到無色油狀的實施例166的化合物。收率(0.145g,90%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7·21-7.26(m，1H)，6·86-6.88(m，2H)，6·79(dd，J=8.0,2.OHz,1H),4.61-4.65(m,1H),3.92(t,J=6.0Hz，2H)，3.39(t，J=6.0Hz，2H)，2.77-2.89(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.39-1.49(m，4H)。13CNMR(1OOMHz,DMS0_d6)δ159.1，147.4，129.6,118.1,113.2,112.2,70.0,67.8,61.1,37.0,36.8,32.7,29.1,22.6。MS:254[M+1]+.實施例167l-(3_(3-氨基丙基)苯氧基)戊-2-醇的制備按照實施例32所述的方法制備1-(3-(3-氨基丙基)苯氧基)戊_2_醇。步驟1將酚58用1，2_環(huán)氧戊烷烷基化以得到黃色油狀的2-(3-(3-(2_羥基戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.93g,73%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=6.0Hz，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.40(d，J=7.6Hz，1H),7.14-7.19(m,1H),6.78-6.83(m,2H),6.73(d,J=8.2Hz，1H)，3.81(d，J=4.8Hz,2H),3.73-3.79(m,1H),3.18-3.24(m，2H)，2.60(t，J=7.6Hz，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.30-1.52(m，4H)，0.89(t,J=6.8Hz，3H)。步驟2:將2-(3-(3-(2-羥基戊氧基)苯基)丙基)異吲哚啉_1，3_二酮進行鄰苯二甲酰亞胺裂解以得到黃色油狀的實施例167。收率(0.13g，22%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.13-7.18(m,1H)，6.70-6.77(m,3H)，3.79(d,J=4.8Hz,2H)，3.73-3.78(m,1H)，2.50-2.57(m,4H)，1.59-1.65(m,2H)，1.42-1.51(m,2H)，1.32-1.40(m,2H)，0.89(t，J=6.6Hz，3H)。13C匪R(100MHz，DMS0-d6)δ159.2，144.3，129.6，121.0，115.0，112.0,72.6，68.5,41.4,36.3,35.1,33.0，18.7，14.5。MS:238[Μ+1]+·實施例1683-(3_(環(huán)己基甲氧基)-5_氟苯基)丙-1-胺的制備按照實施例142所述的方法制備3-(3_(環(huán)己基甲氧基)-5_氟苯基)丙胺。[2150]步驟1:按照實施例1所述的方法將3-溴-5-氟苯酚用(溴甲基)環(huán)己烷烷基化以得到1-溴-3-(環(huán)己基甲氧基)-5-氟苯。收率(1.lg，73%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.79-6.83(m，2H)，6·52(dt,J=10.4,2.OHz,1H)，3.70(d,J=6.0Hz，2H)，1.65-1.86(m,6H)，1.16-1.34(m,3H)，0.97-1.08(m,2H)。步驟2除了使用DMF作為溶劑以外，按照實施例10所述的方法將1_溴_3_(環(huán)己基甲氧基)-5_氟苯與N-烯丙基-2，2，2-三氟乙酰胺偶聯(lián)以得到白色固體狀的(E)-N-(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)-5_氟苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。收率(0.44g,64%)=1HNMR(400MHz,DMSO-(I6)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(t,J=4.OHz,1Η),6.79-6.86(m,2H),6.65(dt,J=10.8，2.0Hz，1Η)，6.45(d，J=15.6Hz，1Η)，6.31(dt，J=16.0,5.6Hz,1Η)，3·95(t,J=4.8Ηζ，2Η)，3·77(d,J=5.6Ηζ，2Η)，1.58-1.80(m,6Η)，1.10-1.28(m,3Η)，0.90-1.06(m,2Η)。步驟3按照實施例10所述的方法將(E)-N-(3_(3_(環(huán)己基甲氧基)_5_氟苯基)烯丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺氫化以得到白色固體狀的N-(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)-5_氟苯基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺。收率(0.22g,97%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.55-6.57(m,1H)，6.43-6.52(m，2H)，3.73(d,J=6.4Hz，2H)，3.28(t,J=7.2Hz，2H)，2.59(t,J=8.0Hz，2H)，1.63-1.84(m,8H)，1.20-1.38(m,3H)，1.02-1.13(m，2H)。步驟4按照實施例10所述的方法將N-(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)-5-氟苯基)丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到淺黃色油狀的實施例168的化合物。收率(0.14g，86%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6·55-6.57(m，1H)，6·42-6.51(m，2H)，3·73(d，J=6.4Hz,2Η)，2·63(t,J=7.2Ηζ，2Η)，2·59(t,J=8.0Ηζ，2Η)，1.68-1.88(m,8Η)，1.16-1.38(m,3Η)，1.02-1.13(m，2H)。實施例1693-氨基-l-(3_((4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基)苯基)丙醇的制備按照反應式46所示的方法制備3-氨基-1-(3_((4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基)苯基)丙-ι-醇。反應式46步驟1將(4，4-二氟環(huán)己基)甲醇(0.7g，4.llmmole)在CH2Cl2(5ml)中攪拌，并在冰浴中冷卻。依次加入TEA(0.499g，4.93mmoles)和甲磺酰氯(0.518g，4.52mmoles)。繼續(xù)攪拌過夜，同時加熱至室溫。加入1.ONHCl(30ml)和CH2Cl2(30ml)并攪拌5分鐘。將有機層用Na2SO4干燥并濃縮以得到油狀的甲磺酸(4，4_二氟環(huán)己基)甲酯(142)。收率(0.92g，98%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ4.06(d,J=6.4Hz,2H),3.14(s，3H)，2·04-1.95(m，2H)，1.88-1.70(m,5H)，1.29-1.19(m,2H)。步驟2將甲磺酸酯142(0.9g，3.94mmole)、3-羥基苯甲醛(0.577g，4.73mmole)、K2CO3(0.817g，5.91mmole)和NMP(5ml)在70°C加熱過夜。加入水(30ml)和己烷(50ml)并攪拌1小時。將有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過快速層析(20%梯度醚/己烷)純化以得到油狀的3-((4，4_二氟環(huán)己基)甲氧基)苯甲醛(143)。收率(0.559g，56%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ9.95(s，1H)，7·51-7.46(m，2H)，7·41-7.40(m，1H)，7·25(dt，J=6.8,2.8Hz,1Η)，3.91(d,J=6.0Hz，2Η)，2.06-1.98(m,5Η)，1.89-1.73(m,5H)，1.37-1.27(m,2H)。步驟3將叔丁醇鉀(2.59mmole，2.6ml的1.0MTHF溶液)冷卻至-50°C。緩慢加入乙腈(0.106g，2.59mmOle)，并將混合物攪拌15分鐘。加入THF(l.Oml)中苯甲醛143(0.55g,2.16mmole)，并在30分鐘內將反應加熱至0°C。加入飽和NH4Cl(20ml)禾口EtOAc(30ml)并攪拌10分鐘。將有機層用Na2SO4干燥并濃縮以得到油狀的3-(3-((4，4-二氟環(huán)己基)甲氧基)苯基)-3-羥基丙腈(144)。收率(0.622g，97%)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.22(t,J=7.8Hz,1H)，6·96-6.93(m，2H)，6·82(ddd,J=8.2，2.6，0.8Hz，1H)，5.89(d,J=4.8Hz,2H)，4.85-4.81(m,1H)，2.86(ABd,J=16.4,5.OHz，1Η)，2.77(ABd,J=16.8,6.8Hz,1Η)，2.04-1.96(m,2Η)，1.88-1.73(m,5Η)，1.35-1.25(m,2Η)。步驟4:向THF(5ml)內的腈144(0.61g，2.07mmole)中緩慢力卩入BH3S(CH3)2(4.14mmole,0.41ml的10.OM溶液)。將混合物回流2.5小時，然后冷卻至室溫。緩慢加入MeOHHCl(25ml的1.25M溶液)并攪拌2.0小時。濃縮至干，隨后用1.ONNaOH(30ml)堿化并用EtOAc(50ml)萃取。將有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過快速層析(10%Me0H/CH2Cl2然后用10%梯度7NMe0HNH3/CH2Cl2)純化以得到白色固體狀的實施例169的化合物。收率(0.51g,82%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.16(t,J=7.8Hz,1Η)，6.86-6.83(m，2H)，6.73(ddd,J=8.2,2.6,0.8Hz,1Η)，4.60(t,J=6.4Hz,1Η)，3.80(d,J=6.4Hz,1H)，2.66-2.55(m，2H)，2.05-1.97(m,2H)，1.88-1.72(m,5H)，1.60(q,J=6.6Hz,2H)，1.34-1.25(m，2H)。實施例1703-(3_氨基丙基)-5_(環(huán)己基甲氧基)苯甲酸甲酯的制備按照實施例142所述的方法制備3-(3_氨基丙基)_5_(環(huán)己基甲氧基)苯甲酸甲酯。步驟1:將3-溴-5-羥基苯甲酸乙酯用(溴甲基)環(huán)己烷烷基化以得到3_溴_5-(環(huán)己基甲氧基)苯甲酸乙酯。收率(1.36g，100%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(t,J=L6Hz,1H)，7.46(dd,J=2.4，1.2Hz,1H)，7.20(dd,J=2.4，1.6Hz,1H)，4.35(q,J=7.2Hz，2H)，3·76(d,J=6.4Hz，2H)，1.67-1.88(m,6H)，1.38(t,J=7.2Hz,3H)，1.16-1.32(m，3H)，1.01-1.ll(m，2H)。步驟2將3-溴-5_(環(huán)己基甲氧基)苯甲酸乙酯與N-烯丙基-2，2，2_三氟乙酰胺偶聯(lián)以得到淺黃色固體狀的(E)-3-(環(huán)己基甲氧基)-5-(3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙-1-烯基)苯甲酸乙酯。收率(0.94g，54%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(t,J=1.2Hz,1H),7.44(dd,J=2.4，1.2Hz，1H)，7.05(t，J=2.4Hz，1H)，6.57(d，J=15.6Hz，2H)，6.42(bs,1H),6.22(dt,J=16.0,6.4Hz,1H),4.36(q,J=7.2Hz，2H)，4.15(t，J=6.OHz,2H)，3.78(d,J=6.4Hz，2H)，1.68-1.88(m,6H)，1.39(t,J=7.2Hz，3H)，1.18-1.34(m,3H)，1.01-1.ll(m，2H)。步驟3:將(E)-3_(環(huán)己基甲氧基)-5-(3_(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙烯基)苯甲酸乙酯氫化以得到白色固體狀的3-(環(huán)己基甲氧基)-5-(3-(2，2，2_三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酸乙酯。收率(0.50g,70%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(t,J=1.2Hz,1H)，7.32(dd,J=2·4，1.2Hz,1H)，6·99(t,J=2.4Hz,1H)，4·33(q,J=7.2Hz，2H)，3·78(d,J=6.0Hz，2H)，3.20-3.27(m，2H)，2.66(t,J=7.6Hz，2H)，1.67-1.92(m,8H)，1.04-1.39(m,8H)。步驟4:將3_(環(huán)己基甲氧基)-5-(3_(2，2，2-三氟乙酰胺基)丙基)苯甲酸乙酯脫保護，然后用氯化氫-甲醇溶液處理粗產(chǎn)物以得到白色固體狀的實施例170化合物的鹽酸鹽。收率(0.30g,78%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(t,J=L2Hz,1H)，7·36(dd,J=2.4，1.6Hz,1Η)，7·03(t，J=2.4Hz,1Η)，3·87(s，3H)，3·79(d,J=6.4Ηζ，2Η)，2·93(t，J=7.6Ηζ，2Η)，2.73(t,J=8.0Ηζ，2Η)，1.68-2.02(m,8Η)，1.20-1.39(m,3Η)，1.04-1.16(m,2Η)。實施例171(1，4-順式)-4-((3-((R)-3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備按照反應式47所示的方法制備(1，4-順式)_4_((3_((R)_3_氨基羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇。反應式47步驟1在攪拌下向冷卻至_50°C的KOtBu(68.5g,614mmol)的THF(350mL)懸濁液中在5分鐘以內滴加加入乙腈(30.3mL,540mmol)。將得到的混合物在_50°C下攪拌30分鐘，然后在10分鐘內緩慢加入3-羥基苯甲醛(30.0g,244mmol)的THF(150mL)溶液。將其加熱至0°C并額外攪拌3小時，期間反應完成。緩慢加入冰水以淬滅反應，然后用乙酸乙酯萃取。將有機相合并，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。將溶液減壓濃縮以得到黃色油狀的3-羥基-3-(3-羥基苯基)丙腈(127)，其通過快速柱層析(O20%梯度乙酸乙酯-己烷)純化。收率(25.Og,62%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H)，6·95(d,J=7.6Hz,1H)，6.90-6.93(m,1H)，6·82(dd,J=8.0,2.4Hz,1Η)，4·91-5.03(m,1Η)，2.76(d,J=6.4Ηζ,2Η)。步驟2在攪拌下向冷卻至0°C的腈127(25.Og,153mmol)的THF(400mL)溶液中加入BH3·DMS(49.5mL,460mmol)，隨后去除冷卻浴。將得到的混合物緩慢加熱至回流并維持過夜。然后，將其在冰浴中冷卻，并緩慢加入大量過量的MeOH以將其淬滅。在室溫下攪拌約2小時后，減壓去除過量的溶劑。將殘留物再次用MeOH處理，并濃縮。此步驟重復三次。然后將褐色油應用于快速硅凝膠柱，并洗脫(015%梯度(9IMeOH-NH3)-DCM)以得到褐色固體狀的3-(3_氨基-1-羥基丙基)苯酚(128)。收率(25.Og,97%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.04-7.09(m,1H),6.74(s,1H),6.70(d,J=7.6Hz，1Η)，6.58(dd，J=8.0，2.OHz,1Η)，4.55(dd,J=7.2,5.6Hz,1Η)，2.57-2.66(m,2Η)，1.56-1.62(m，2H)。步驟3向胺128(25.Og,0.149mol)的1，4_二噁烷(IOOmL)溶液中加入K2CO3(20.6g，150mmol)，隨后緩慢加入(Boc)20(36mL，150mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，期間完成了反應過程。然后，將混合物通過加入水而淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌。將其用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(020%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到米色固體狀的3-羥基-3-(3-羥基苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(129)。收率(35.0g，粗制)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.10(m,1H),6.70-6.76(m,2H)，6.59(dd,J=8.0，1.6Hz，1H)，5.11(d，J=4.4Hz,1H)，4.42-4.47(m,1H)，3.57(s,1H)，2.92-2.98(m,2H)，1.61-1.67(m,2H)，1.37(s,9H)。步驟4在攪拌下將PCC(42.3g，196mmol)和硅藻土(43g)的DCM(300mL)懸濁液冷卻至0°C。在15分鐘以內向其中緩慢加入氨基甲酸酯129(35.0g，131mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，期間完成了轉化反應。然后將反應物質通過硅藻土墊過濾，并將過濾層用DCM洗滌。將濾液濃縮以得到黑色焦油狀物質，其通過快速層析(3050%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到淡黃色固體狀的3-(3_羥基苯基)-3_氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(145)。收率(20.3g,58%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H)，7·27-7.40(m,2H)，7.01(dd,J=8·0，1.6Hz，1H)，6·80-6.83(m，1H)，3·22-3.27(m，2H)，3·08(t，J=6.8Hz,2H)，1.36(s，9H)。步驟5在攪拌下在0°C下向TFA(80mL)和DCM(200mL)的溶液中緩慢加入酮145(20g，75mmol)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成后，減壓下去除溶齊U，并將殘留物與甲苯研磨。完全去除溶劑以得到胺146的TFA鹽。該粗產(chǎn)物直接用于下一步轉換。收率(21.(^，粗制)。MS:166[M+1]+.步驟6將146(21.0g,72mmol)在乙腈(IOOmL)和甲苯(300mL)混合物中的溶液冷卻至0°C。向其中加入DIPEA(23mL，179mmol)。將得到的反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨后加入鄰苯二甲酸酐(10.6g，72mmol)。然后將反應混合物用Dean-Stark裝置回流2小時。反應完成以后，將溶劑減壓蒸去，并將反應物用DCM萃取。將有機層用水和飽和NH4Cl洗滌，隨后用飽和NaHCO3洗滌。將其用無水Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮以得到米色固體狀的酚147。收率(14g，62%)=1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，7.82-7.88(m，4H)，7.38(d,J=8.OHz,1Η)，7.31(d,J=7.6Hz,1Η)，7.28(s,1Η)，7.01(dd,J=8.0，2.OHz,1Η)，3·91(t,J=7.2Ηζ，2Η)，3·37(t,J=7.2Ηζ，2Η)。MS:296[Μ+1]+·步驟7除了使用K2CO3而不是Cs2CO3以外，按照實施例72所述的方法將酚147用順式-甲苯磺酸酯148烷基化以得到白色固體狀的酮149。收率(0.863g，32%)ο1HNMR(400MHz,DMS0)δ7.78-7.86(m,4H),7.46-7.50(m,1H),7.35-7.41(m,2H),7.15-7.19(m,1H),4.26(d,J=2·8Hz，1Η)，3·89(t，J=7.2Ηζ,2Η),3.81(d,J=6.4Ηζ,2Η)，3.75(brs,1Η)，3.39(t,J=7.2Ηζ,2Η)，1.68-1.82(m,1Η)，1.54-1.62(m,2Η)，1.36-1.51(m，6H)。[2185]步驟8按照實施例28所述的方法還原酮149以得到無色玻璃狀油的r-醇150。收率(0.566g,66%)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.76-7.81(m，4h)，7·13(t,j=8.ohz,1h)，6.82-6.88(m,2h)，6.66-6.70(m,1h)，5.25(d,j=4.4hz,1h)，4.52-4.58(m,1h)，4.26(d,j=3.2hz,1h),3.75(brs,2h),3.73(d,j=6.8hz，1h)，3.66-3.70(m，2h)，1.86-1.94(m，2h)，1.66-1.78(m,1h)，1.54-1.62(m,2h)，1.36-1.52(m,6h)。步驟9按照實施例7所述的方法將化合物150脫保護以得到無色油狀的實施例171的化合物。收率(0.109g,80%)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.157(t，j=8.ohz,1h)，6.81-6.87(m,2h)，6.70-6.75(m,1h)，4.59(t，j=6.4hz,1h)，3.72-3.78(m,3h)，3.26(brs,4h)，2.55-2.68(m,2h)，1.66-1.78(m,1h)，1.54-1.64(m,4h)，1.37-1.52(m,6h)。esimsm/z280.19[m+h]+.實施例172(1，4-反式)-4-((3-((r)-3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備按照實施例171所述的方法制備(1，4_反式)-4-((3-((r)_3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇。步驟1將酚147用反式-甲苯磺酸鹽烷基化以得到白色固體狀的2-(3-(3_(((反式)-4_羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)-3_氧代丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.863g，32%)。1HnmrGoomHz,dmso)δ7.78-7.86(m，4h)，7.46-7.50(m，lh)，7.35-7.41(m，2h)，7.13-7.17(m,1h)，4·48(d,j=4.ohz,1h)，3.89(t,j=7.2ηζ，2η)，3·77(d,j=6.4hz,2η)，3.38(t,j=7.2ηζ,2η)，3，26-3.35(m,1η)，1.72-1.86(m,2η)，1.52-1.68(m,1h)，0.88-1.18(m，6h)。步驟2將2-(3-(3-(((反式)~4~羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)_3_氧代丙基)異吲哚啉-1，3-二酮還原以得到無色玻璃狀油的2-((r)-3-羥基-3-(3-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.566g,66%)01hnmr(400mhz,dmso)57.76-7.8l(m,4h),7.13(t，j=8.0hz，1h)，6.82-6.88(m，2h)，6.65-6.69(m，1h)，5.25(d，j=4.4hz，1h)，4.52-4.58(m,1h)，4.48(d，j=4.4hz，1h)，3.69(d，j=6.4hz，2h)，3.55-3.68(m,2h)，3.26-3.40(m,1h)，1.86-1.93(m,2h)，1.73-1.86(m,4h)，1.60(brs,1h),0.96-1.21(m，5h)。步驟3:將2-((r)_3-羥基-3-(3_(((反式)-4_羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)丙基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護以得到無色油狀的實施例172的化合物。收率(0.109g,80%)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.15(t，j=8.ohz,1h)，6·81-6.87(m，2h)，6·69-6.73(m,1η),4.59(t,j=6.4hz，lh)，3.71(d，j=6·4hz，2η)，3·20(brs，4η)，3·28-3.37(m，1η)，2·55-2.68(m，2h)，1·74-1.86(m，4h)，1·54-1.66(m，3h)，0·98-1.19(m，4h)。esimsm/z280.19[m+h]+.實施例173乙酸(1，2-反式)-2-((3-((r)-3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己酯的制備按照反應式48所示的方法制備乙酸(1，2-反式)-2-((3-((R)_3_氨基羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己酯。反應式48步驟1按照實施例171所述的方法將酚147用(士)_反式-甲苯磺酸酯151烷基化，快速層析純化(30%50%梯度乙酸乙酯-己烷)以后得到白色固體狀的(士)_反式醚152粗產(chǎn)物，其不經(jīng)過進一步純化即用于下一步驟。收率(0.409g，29%)。步驟2除了加入催化劑量的DMAP以外，按照實施例19所述的方法將醇152用AcCl乙酰化，快速層析(20%50%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以后得到無色油狀的(士)-反式-乙酸酯153。收率(0.174g，39%)屮NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21-7.82(m,4H)，7.47-7.51(m,1H)，7.40(dd,J=1.8，2.5Hz,1H)，7.31(t,J=7.8Hz,1H)，7.07(ddd,J=0.8，2.5，8.2Hz，1H)，4.73(ddd,J=4.5,10,10Hz,1H)，4.01(t，J=7.OHz,2H)，3.97(dd,J=3.5,9.2Hz,1H),3.87(dd,J=5.7,9.4Hz,1H)，3.37(t,J=7.2Hz，2H)，1.86-2.05(m,3H)，1.97(s，3H)，1.66-1.80(m,2H)，1.26-1.42(m,4H)。步驟3按照實施例171所述的方法將(士)_反式-酮153用(-)_Ipc2BCl還原，快速層析(30%60%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以后得到無色油狀的(士)_反式-醇154。收率(0.163g,90%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.70-7.77(m，4H)，7·08(t,J=7.8Hz,1H)，6.83-6.88(m,2H)，6.58-6.62(m,1H)，4.74(ddd,J=4.3，10.0，10.OHz,1Η)，4.63(t，J=6.7Hz,1H)，3·91(dd,J=3.7,9.4Hz,1H)，3.81(dd,J=5.9,9.2Hz,1H)，3.68-3.78(m,2H)，1.83-2.20(m,6H)，1.99(s,3H)，1.67-1.80(m,2H)，1.25-1.41(m,4H)。步驟4按照實施例171所述的方法將(士)_反式_醇154脫保護，快速層析(30%100%梯度20%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以后得到無色油狀的實施例173的化合物。收率(0.034g,30%)=1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ7.20(t,J=8.2Hz,1Η)，6.88-6.92(m，2H)，6.76(ddd，J=1.0，2.5，8.2Hz，1Η)，4.77(ddd，J=4.7，10.0，10.OHz,1Η)，4·68(dd,J=5.5,8.OHz,1Η)，3.95(dd,J=3.5,9.6Hz,1Η)，3.86(dd,J=5.7,9.4Hz,1Η)，2·66-2.79(m,2Η)，1.70-2.06(m,7Η)，1.89(s，3H)，1.24-1.44(m,4H)；LC-MS(ESI+)322.58[M+H]+；RP-HPLC(方法10):94·1%,tR=6.17min.實施例174乙酸(1，2-順式)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己酯的制備按照實施例173所述的方法制備乙酸(1，2-順式)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己酯。步驟1將酚147用(士)_順式-甲苯磺酸酯烷基化，快速層析(20%丙酮-己烷)純化以后得到白色固體狀的2-(3-(3-(((士)-順式-2-羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)-3_氧代丙基)異吲哚啉-1，3-二酮，其不經(jīng)過進一步純化即用于下一步驟。收率(0.43g,27%)0步驟2將2-(3-(3_(((士)-順式-2-羥基環(huán)己基)甲氧基)苯基)_3_氧代丙基)異吲哚啉-I，3-二酮用AcCl乙?；缘玫綗o色油狀的乙酸(士)_順式-2-((3-(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙酰基)苯氧基)甲基)環(huán)己酯。收率(0.182g，38%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.84(m，4Η)，7·49-7.52(m，1Η)，7·41(dd，J=1.8,2.5Ηζ，1Η)，7.33(t,J=8.2Hz,1H)，7.09(ddd,J=O.8,2.5,8.2Hz,1H)，5.19-5.21(m,1H)，4.02(t,J=6.9Hz，2H)，3.80-3.91(m，2H)，3.38(t,J=7.4Hz，2H)，2.02-2.11(m，1H)，1.99(s，3H)，1.88-1.96(m,1H)，1.73-1.82(m,1H)，1.60-1.70(m,1H)，1.45-1.58(m,4H)，1.34-1.44(m,1H)。步驟3:將乙酸(士)_順式-2-((3-(3-(l，3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙?；?苯氧基)甲基)環(huán)己酯用(_)-Ipc2BCl還原以得到無色油狀的乙酸(士)_順式-2-((3-((R)-3-(l，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-1_羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己酉旨。收率(0.161g，92%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.71-7.79(m，4H)，7·09(t,J=7.8Hz,1H)，6·83-6.88(m，2H)，6·59-6.63(m,1H)，5·18-5.23(m,1H)，4·64(t，J=6.7Hz,1Η)，3·68-3.87(m，4H)，1.90-2.18(m，4H)，2.01(d,J=3.1Ηζ，3Η)，1.74-1.82(m,1H)，1.62-1.70(m,1H)，1.35-1.58(m,5H)。步驟4將乙酸(士)-順式-2-((3-((R)_3_(1，3_二氧代異吲哚啉_2_基)羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己酯脫保護以得到無色油狀的實施例174的化合物。收率(0.082g，73%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=8.2Hz,1Η),6.88-6.92(m,2Η),6.76(ddd,J=1.0，2.5，8.2Hz，1Η)，5.20-5.24(m，1Η)，4.68(dd，J=5.3,7.8Hz,1Η)，3.79-3.89(m,2Η)，2.67-2.79(m,2Η)，2.03-2.12(m,1H)，2.00(d,J=L6Hz,3H)，1.74-1.98(m，4H)，1.63-1.70(m,1H)，1.35-1.58(m，4H)；LC-MS(ESI+)322.55[M+H]+；RP-HPLC(方法10)94.7%,tR=6.22min.實施例175(1，2-反式)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備按照以下方法由實施例173制備(1，2_反式)-2-((3-((R)_3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇。按照實施例4所述的方法將實施例173的化合物進行LiAlH4還原反應，得到無色油狀的實施例175的化合物。收率(0.024g,53%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.79(ddd，J=0.8，2.5，8.2Hz，1H)，4.68(dd,J=5.5,7.8Hz,1H)，4.15(dd,J=3.5,9.2Hz,1H)，3.95(dd,J=6.8,9.2Hz,1H)，3.45(ddd,J=4.3，10，IOHz,1H)，2.65-2.78(m,2H)，1.92-2.2(m,2H)，1.72-1.92(m,3H)，1.60-1.70(m,2H)，1.20-1.35(m,4H)；LC-MS(ESI+)280.44[M+H]+；RP-HPLC(方法10)94.5%,tR=5.33min.實施例176(1，2-順式)-2-((3-((R)-3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇的制備按照實施例175所述的方法制備(1，2_順式)-2-((3-((R)_3-氨基-1-羥基丙基)苯氧基)甲基)環(huán)己醇。步驟1將實施例174的化合物進行LiAlH4還原反應以得到無色油狀的實施例176的化合物。收率(0.036g,55%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7·8Ηζ，1Η)，6.92-6.94(m,1Η)，6.87-6.90(m,1Η)，6.79(ddd,J=0.8，2.5，8.2Hz，1H)，4.68(dd,J=5.3,7.8Hz,1H)，4·05-4.09(m,1Η)，4·02(dd,J=7.4,9.4Hz,1Η)，3.81(dd，J=6.8,9.4Hz,1Η)，1.75-1.97(m,4Η)，1·62-1.75(m,2Η)，1.26-1.57(m,5Η)；LC-MS(ESI+)280.45[M+H]+；RP-HPLC(方法10)92.5%,tR=5.33min.實施例177(1R，2R)_3-氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙_1，2_二醇的制備按照反應式49所示的方法制備(1R，2R)_3-氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1，2-二醇。反應式49[2227]步驟1在氬氣下將(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(6.95g，20.0mmol)加入到醛13(3.88g，17.78mmol)的無水二氯甲烷(IOOmL)冰冷溶液中。將反應混合物在0°C下攪拌5分鐘，然后在2.5小時以內加熱至室溫并減壓濃縮。將殘留物再懸浮于10%乙酸乙酯/己烷中，攪拌10分鐘，并將形成的沉淀物過濾。將濾液減壓濃縮，隨后通過快速柱層析(硅凝膠，2%10%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到白色固體狀的烯丙基酯155。收率(4.56g，89%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.58(d,J=16.OHz，1Η)，7·20-7.30(m，3H)，6·94(ddd,J=L0,2.5,9.OHz,1H)，6·63(d,J=15.8Hz,1Η)，4·16(q,J=7.0Ηζ，2Η)，3·78(d,J=6.3Ηζ，2Η)，1.58-1.82(m，6H)，1.08-1.30(m,3Η)，1.29(t,J=7.0Ηζ，3Η)，0·95-1.07(m,2Η)。步驟2將二異丁基氫化鋁溶液(1.0M/CH2C12,35mL)加入到酯155(4.52g，15.67mmol)的乙醚(IOOmL)溶液中。將反應混合物在0°C攪拌30分鐘，然后將反應混合物在HCl水溶液(lM，80mL)和醚之間分配。將有機層用鹽水洗滌并用無水MgSO4干燥。將濾液減壓濃縮以得到白色固體狀的醇156。收率(3.84g，99.5%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.17(t,J=8.2Hz，1H)，6·91-6.95(m，2H)，6·75(ddd，J=1.2,2.2,7.8Hz,1Η)，6·45-6.51(m，lH)，6.35(dt,J=4.9，16.0Ηζ，1Η)，4·82(t,J=2.5Ηζ，1Η)，4·08(td,J=L8,5.3Ηζ，2Η)，3·75(d，J=6.3Ηζ，2Η)，1.58-1.81(m，6H)，1.08-1.28(m，3H)，0.95-1.08(m，2H)。步驟3除了使反應在催化劑量的DMAP的存在下，在無水CH2Cl2中進行以外，按照實施例19所述的方法將醇156乙?；?，快速層析(2%20%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以后得到無色油狀的乙酸烯丙基酯157。收率(1.947g，99%)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.20(t,J=8.2Hz,1H)，6·96-6.99(m，2H)，6·80(ddd,J=1.2,2.2,8.4Hz,1H)，6.57-6.63(m,1H)，6.34(dt,J=6.1，16.OHz,1H)，4.65(dd,J=L4,6.3Hz，2H)，3.75(d,J=6.4Hz,2H)，2.03(s,3H)，1.58-1.81(m,6H)，1.08-1.28(m,3H)，0.95-1.08(m,2H)。步驟4將乙酸烯丙酯157(1.928g，6.69mmol)的THFH2O(4l，50mL)溶液通過氬氣鼓泡脫氣2分鐘。將疊氮化鈉(0.503g，7.74mmol)、dppf(0.1634g，0.295mmol)、Pd2dba3-CHCl3(0.152g，.147mmol)加入反應混合物中，將其通過氬氣鼓泡脫氣1分鐘，然后應用真空/氬氣3次。將反應混合物在60°C在氬氣下攪拌6小時，然后在室溫下攪拌14小時。將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，并將水層用乙酸乙酯萃取。有機層合并，用鹽水洗滌。真空濃縮然后通過快速層析(2%10%梯度乙酸乙酯/己烷)純化以得到無色油狀的烯丙基疊氮化物158。收率(1.39g,77%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.21(t，J=7.6Hz,1Η)，6.98-7.02(m，2H)，6.81(ddd,J=O.8,2.5,8.4Hz,1Η)，6.60-6.66(m,1Η)，6.37(dt,J=6.7，15.7Hz,1Η)，4·00(dd,J=L2,6.7Ηζ，2Η)，3·76(d,J=6.5Ηζ，2Η)，1.58-1.81(m,6Η)，1.08-1.28(m,3Η)，0.95-1.08(m,2Η)。步驟5在室溫下將AD-mix-α(2.313g)、t_BuOH(8mL)和水(8mL)的混合物攪拌5分鐘，然后加入MeSO2NH2(0.156g，1.64mmol)。將反應混合物冷卻至0°C，加入烯丙基疊氮化物158(0.44g，1.47mmol)，并在0°C下攪拌反應混合物21小時。加入Na2S2O3(2.6g)，混合物再攪拌一小時，同時加熱至室溫。將反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合并，用鹽水洗滌并用無水MgSO4干燥。減壓濃縮以得到無色油狀的疊氮基二醇159。收率(0.52g，定量)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.17(t，J=7.8Hz,1H)，6.84-6.87(m,2H)，6.74-6.77(m,1H)，5.34(d,J=5.3Hz,1H)，5.20(d,J=5.7Hz,1H)，4·43(t,J=4.9Hz,1Η)，3.72(d,J=6.1Ηζ，2Η)，3·64-3.71(m,1H)，3.08(ABd,J=3.3，12.7Ηζ，1Η)，2·98(ABd，J=7.8，12.5Hz，1H)，1.58-1.81(m，6H)，1.10-1.28(m，3H)，0.95-1.07(m,2H)。步驟6將疊氮基二醇159(0.52g)、三苯基膦(0.508g,1.94mmol)、THF(IOmL)和水(0.5mL)的混合物在60°C下加熱3.5小時，在40°C下加熱16小時并減壓濃縮。將殘留物溶于CH2Cl2中，并用己烷處理，同時超聲處理以形成白色沉淀的懸濁液。將懸濁液冷卻至0°C，通過過濾收集沉淀物以得到白色固體狀的實施例177的化合物。收率(2步后，0.248g，60%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H),6.92-6.95(m,1H),6.88-6.92(m,1H)，6.79(ddd,J=L0,2.5,8.2Hz,1H)，4.44(d,J=6.3Hz,1H)，3.76(d,J=6.3Hz,2H)，3.58-3.64(m,1H)，2.46-2.54(m,2H)，1.81-1.90(m,2H)，1.64-1.81(m,4H)，1.13-1.38(m,3H)，1.02-1.13(m,2H)；RP-HPLC(方法10)tE=6.28min,98.2%(AUC)；ESIMSm/z280.26[M+H]+.實施例178(lS，2S)-3_氨基-l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙_1，2_二醇的制備按照實施例177所述的方法制備(lS，2S)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1，2-二醇。步驟1將烯丙基疊氮化物158用AD-mix-β二羥基化以得到無色油狀的(1S，2S)-3-疊氮基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1，2-二醇。收率(0.58g，定量)=1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.17(t，J=7.8Hz，1H)，6·84—6.87(m，2H)，6·74—6.77(m，1H)，5.34(d,J=5.3Hz,1H)，5.20(d,J=5.7Hz,1H)，4·43(t,J=4.9Hz,1H)，3.72(d,J=6.1Ηζ，2Η)，3.64-3.71(m,1H)，3.08(ABd,J=3.3，12.7Hz,1H)，2.98(ABd,J=7.8，12.5Hz,1H)，1.58-1.81(m,6H)，1.10-1.28(m,3H)，0.95-1.07(m,2H)。步驟2將(lS，2S)-3_疊氮基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙_1，2_二醇用Ph3P進行連續(xù)還原和水解以得到白色固體狀的實施例178的化合物。收率(2步后，0.261g，63%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H)，6·92-6.95(m,1H)，6·88-6.92(m,1Η)，6.79(ddd,J=L0,2.5,8.2Hz,1Η)，4.44(d,J=6.3Hz,1Η)，3.76(d,J=6.3Ηζ，2Η)，3.58-3.64(m,1Η)，2.46-2.54(m,2Η)，1.81-1.90(m,2Η)，1·64-1.81(m,4H)，1·13-1.38(m,3H)，1.02-1.13(m，2H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ159.6，143.6，129.0,118.9,113.6，112.8,76.5,75.8,73.3,43.7,38.0,29.8,26.5,25.8；RP-HPLC(方法10)tE=6.27min,98.7%(AUC)；ESIMSm/z280.26[M+H]+.實施例179(R)-3_(3-氨基-1-羥基丙基)-5_(環(huán)己基甲氧基)苯酚的制備按照反應式50所示的方法制備(R)-3-(3-氨基羥基丙基)_5_(環(huán)己基甲氧基)苯酚。反應式50步驟1將酚160(3.03g，19.9mmol)、甲磺酸酯161(1.91g，9.93mmol)禾口K2CO3(2.80g，20.3mmol)分散在無水DMSO中，將混合物在90°C下加熱2.5小時，并冷卻至室溫。將反應混合物在水和乙酸乙酯己烷(11)之間分配，并將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(1030%梯度乙酸乙酯-己烷)純化，然后由己烷結晶以得到白色棱晶狀的單烷基酚162。收率(1.IOg,45%)=1H匪R(400MHz，DMS0-d6)δ9.72(s,1H)，6·88(d,J=2.15Hz，2H)，6·53(t,J=2.35Hz,1H)，3.74(d,J=6.3Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.58-1.80(m,6H)，1.06-1.28(m,3H)，0.96-1.06(m,2H)。步驟2按照實施例127所述的方法將酮162用三溴吡啶鐺溴化，隨后通過快速層析(10%20%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的溴化物163。收率(0.805g，56%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.07(m,1H)，6·99-7.01(m,1Η)，6·63(t,J=2.3Ηζ,1Η)，5·12(s，1Η)，4·40(s，2H)，3·76(d,J=6.3Ηζ，2Η)，1.65-1.88(m,6Η)，1.12-1.34(m,3Η)，0.98-1.10(m,2Η)。步驟3在攪拌下在氬氣下將(_)-DIP-Cl(約1.6M，5mL，8mmol)加入到的溴酮163(0.80g，2.45mmol)的無水THF溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌2.5小時，并在NH4Cl水溶液(25%)和THF之間分配分離。用乙酸乙酯萃取水層，將有機層合并，用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。通過快速層析(1030%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的醇164。收率(0.605g,75%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ9.30(s,1Η),6.35(t,J=2.35Ηζ，2Η)，6·17(t,J=2.35Hz,1Η)，5·65(d,J=4.7Hz,1Η)，4·60(dt,J=4.5,7.4Ηζ,1Η)，3·66(d,J=6.5Ηζ，2Η)，3·58(dd,J=4.1，10.2Hz,1Η)，3.46(dd,J=7.4，10.2Ηζ,1Η)，1.58-1.80(m,6Η)，1.07-1.27(m,3Η)，0.92-1.04(m,2Η)。步驟4:在攪拌下在氬氣下將t-BuO—K+溶液(1M/THF，2.3mL)加入到溴醇164(0.60g,1.82mmol)的無水THF冷溶液(0°C)中。在0°C將反應混合物攪拌15分鐘，隨后加入NH4Cl水溶液(25%)。分層，將水層用乙酸乙酯萃取，并將有機層合并，用鹽水洗滌。減壓濃縮然后快速層析(10%30%梯度乙酸乙酯-己烷)以得到無色油狀的環(huán)氧化物165。收率(0.354g,78%)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ9.40(s,1Η)，6·25-6.27(m,1Η)，6·22-6.23(m,1Η)，6·19-6.21(m,1Η)，3·75(dd,J=2.5,4.IHz,1Η)，3·66(d,J=6.3Ηζ，2Η)，3·00(dd,J=4.3,5.7Hz,1Η)，2.70(dd,J=2.5,5.5Hz,1Η)，1.58-1.80(m,6Η)，1.07-1.27(m,3Η)，0.92-1.04(m,2Η)。步驟5將環(huán)氧化物165(0.352g,1.42mmol)、NaCN(0.1075g，2.19mmol)在EtOHH2O(53，8mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，并在鹽水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取水層，將有機層合并，用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。快速層析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到無色油狀的羥基腈166。收率(0.123g,31%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ9.34(br.s,1H),6.35-6.39(m,2H)，6.17(t,J=2.15Hz,1H)，5.79(br.s,1H)，4.70(t,J=5.9Hz,1H)，3.66(d,J=6.3Hz,2H)，2.80(ABd,J=4.9，16.6Hz，1H)，2.71(ABd，J=6.8，16.8Hz，1H)，1.56—1.78(m，6H)，1.04-1.27(m,3H)，0.92-1.04(m,2H)。步驟6按照實施例4所述的方法將羥基腈166進行LiAlH4還原反應，隨后快速層析(40%100%的梯度20%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到白色固體狀的實施例179的化合物。收率(0.052g,42%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.39(t,J=1.6Hz,1H)，6.37(t,J=L76Hz,1H)，6.21(t,J=2.3Hz,1H)，4.60(dd,J=5.5,7.6Hz,1H)，3.71(d,J=6.5Hz，2H)，2.68-2.81(m，2H)，1.65-1.90(m,8H)，1.15-1.36(m,3H)，1.00-1.11(m,2H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ160.8，158.6，147.4，105.1，103.1，100.5,73.3,72.3,38.2，37.9,29.8,26.5,25.8；LC-MS(ESI+)280.38[Μ+Η]+；RP-HPLC(方法10)96.0%,tR=6.20min.實施例180(lS，2R)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙_1，2_二醇的制備按照以下所述的方法制備(lS，2R)-3_氨基-1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1，2-二醇。步驟1:在惰性氣氛下向粉末狀4A分子篩(2.81g)和四異丙氧化鈦(2.4mL，8.2mmol)在無水CH2Cl2中的冷混合物(_20°C)中加入酒石酸L_(+)_二異丙酯(DIPT，2.ImL,10.05mmol)。將反應混合物在_20°C下攪拌10分鐘，并在5分鐘以內加入烯丙基醇156(1.99g，8.08mmol)的無水CH2Cl2溶液。反應混合物在_20°C攪拌20分鐘以后，加入叔丁基過氧化氫溶液(5.0-6.OM在壬烷中，0.9mL,ca4.95mmol)。將反應混合物在_20°C下攪拌7.5小時，保持在-20°C過夜，然后在室溫下攪拌3天。將L-酒石酸水溶液(10%，IOOmL)加入反應混合物中，將混合物在室溫下劇烈攪拌2小時，分層。用乙酸乙酯萃取水層。將有機層合并，用稀鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，并減壓濃縮。通過快速柱層析(硅膠，5%30%梯度乙酸乙酯/己烷)純化得到無色油狀的(S)-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)((R)-環(huán)氧乙-2-基)甲醇和DIPT(11.38摩爾比)的混合物，其不經(jīng)過額外純化即用于下一步驟。收率(1.34g)=1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.20(t,J=8.OHz,1Η),6.88-6.93(m，2H)，6.79(ddd,J=L0,2.5,8.2Hz,1Η)，5.47(d,J=4.7Hz,1Η)，4.35(t,J=4.9Hz,1Η)，3·73(d,J=6.3Ηζ，2Η)，2·99(ddd,J=2.7,3.9.6.65Hz,1Η)，2·63-2.70(m,2Η)，1.58-1.81(m,6Η)，0.98-1.28(m,3Η)，0.95-0.98(m,2Η)。步驟2將粗(S)-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)((R)-環(huán)氧乙-2-基)甲醇(0.255g，0.972mmol)、氨水(水溶液，25%，3mL)和NH3/MeOH溶液(7N，3mL)在室溫高壓瓶中攪拌21小時，然后減壓濃縮。通過快速柱層析(硅凝膠，梯度20%100%的7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)純化得到無色油狀的實施例180的化合物。收率(0.0836g,67%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H)，6·90-6.95(m，2H)，6·78(ddd,J=O.8,2.5,7.2Hz,1H)，4·51(d，J=6.IHz,1H)，3.76(d,J=6.3Hz，2H)，3.61-3.66(m,1H)，2.81(ABd，J=3.3，13.1Ηζ，1Η)，2.65(ABd，J=7.8，13.1Hz，1H)，1.81-1.91(m，2H)，1.66-1.80(m，4H)，1.15-1.38(m,3H)，1.01-1.14(m，2H)；RP-HPLC(方法10):97.3%,tR=6.25min.實施例181l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_(甲基氨基)丙-1-酮的制備按照如下所述的方法制備1-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_(甲基氨基)丙-ι-酮。將乙烯基酮101(0.341g,1.40mmol)和甲胺(2.OM在THF中，1.OmL)在無水EtOH中的混合物在室溫高壓瓶中攪拌3小時，并減壓濃縮。通過快速層析(20100%的梯度20%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到橙色油狀的實施例181的化合物。收率(0.144g，38%)。將實施例181的化合物溶于乙酸乙酯中并加入HCl/Et0H(7.4M)。將形成的沉淀與己烷研磨并過濾收集以得到白色固體狀的實施例181化合物的鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，OT3OD)δ7.59(ddd,J=1.2，1.6，7.8Hz,1H)，7.50(dd,J=1.8，2.5Hz,1H)，7.42(t,J=8.OHz,1Η)，7·20(ddd,J=O.8,2.5,8.2Hz,1Η)，3.82(d,J=6.3Ηζ，2Η)，3·48(t,J=5.5Ηζ，2Η)，3.39(t,J=6.1Ηζ，2Η)，2.75(s，3H)，1.67-1.90(m,6Η)，1.15-1.39(m,3Η)，1.05-1.15(m,2H)；RP-HPLC(方法10)91.5%,tR=7.07min.實施例1821-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_(二甲基氨基)丙-1-酮的制備按照如下所述的方法制備1-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_(二甲基氨基)丙-ι-酮。將乙烯基酮101(0.4321g，1.77mmol)、鹽酸二甲胺(0.242g,2.97mmol)和三乙胺(0.5mL,3.59mmol)在無水EtOH中的混合物在室溫下攪拌3小時，并減壓濃縮。通過快速層析(5500%的梯度20%7NNH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到淺橙色油狀的實施例182的化合物。收率(0.227g,44%)。將實施例182的化合物溶于乙酸乙酯中并加入HCl/Et0H(7.4M)。將形成的沉淀與己烷研磨并過濾收集以得到白色固體狀的實施例182化合物的鹽酸鹽。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(ddd,J=1.0,1.6,7.6Hz,1H),7.52(dd,J=L8,2.5Hz,1Η)，7·43(t,J=8.OHz,1Η)，7.20(ddd,J=O.8,2.5,8.2Hz,1Η)，3.83(d,J=6.3Ηζ，2Η)，2·5-3.61(m，4H)，2·94(s，6H)，1.67-1.91(m，6H)，1.17-1.39(m,3H)，1.05-1.15(m，2H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ197.1,159.9，137.3，129.8，120.4，120.3，113.3,73.6,53.3,42.7,37.9,33.0,29.7,26.4,25.8；RP-HPLC(方法10)92.4%,tE=7.18min.實施例183(3-(2-丙基戊氧基)苯基)甲胺的制備按照反應式51所示的方法制備(3-(2_丙基戊氧基)苯基)甲胺。反應式51步驟1按照實施例165所述的方法將酚167用4_溴庚烷烷基化以得到醚168。步驟2按照實施例165所述的方法將醚168脫保護以得到實施例183的化合物。實施例1844-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-1-胺的制備按照反應式52所示的方法制備4-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁胺。反應式52步驟1將溴化物18(0.677g,2.52mmol)和3_丁炔醇(0.270g,3.85mmol)溶于三乙胺(5mL)和DMF(IOmL)中，將溶液脫氣后加入PdCl2(PPh3)2(0.0702g，0.1OOmmo1)和CuI(0.0196g，0.103mmol)。將得到的混合物脫氣并在90°C氬氣下攪拌3.5小時。將混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。通過快速柱層析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的4-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-醇(170)。收率(0.494g，76%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.16-7.22(m,1H)，6·84-6.92(m，3H)，4·85(t,J=5.5Hz,1Η)，3.73(d,J=6.3Ηζ，2Η)，3.51-3.58(m，2Η)，2.51(t,J=6.8Ηζ，2Η)，1.59-1.80(m,6Η)，1.07-1.27(m,3H)，0.92-1.05(m,2H)。步驟2按照實施例2所述的方法將醇170與鄰苯二甲酰亞胺進行Mitsimobu縮合反應，然后通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的鄰苯二甲酰亞胺171。收率(0.492g,67%)=1HNMR(400MHz，DMS0_d6)δ7·80-7.91(m，4H)，7.16(t，J=7.8Ηζ，1Η)，6·84(ddd，J=0.8,2.5,8.4Ηζ，1Η)，6·78(dt，J=1.0，7.6Hz，1H)，6.71(dd，J=1.6，2.5Hz,1H)，3.80(t,J=6.9Hz,2H)，3.67(d,J=6.5Hz,2H)，2.76(t,J=6.9Hz,2H)，1.57-1.78(m,6H)，1.07-1.27(m,3H)，0.93-1.04(m,2H)。步驟3按照實施例1所述的方法將炔烴171氫化，然后通過硅藻土過濾并減壓濃縮以得到無色油狀的2-(4-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁基)異吲哚啉-1，3-二酮。收率(0.236g,97%)=1HNMR(400MHz,DMS0-d6)δ7.77-7.86(m，4H)，7·10(t,J=8.OHz，1H)，6.64-6.72(m,3H)，3.69(d,J=6.3Hz,2H)，3.56(t,J=7.4Hz,2H)，2.52(t,J=7.OHz,2H)，1.50-1.79(m,10H)，1.07-1.28(m,3H)，0.91-1.04(m,2H)。步驟4:按照實施例196所述的方法將2-(4-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁基)異吲哚啉-1，3-二酮脫保護以得到白色固體狀的實施例184化合物的鹽酸鹽。收率(0.0896g,50%)=1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(t,J=7.8Hz,1H),6.67-6.78(m,3H),3.72(d,J=6.3Hz,2H)，2.91(t,J=7.4Hz,2H)，2.63(t,J=6.9Hz,2H)，1.59-1.90(m,10H)，1.15-1.37(m，3H)，1.01-1.13(m，2H)；13CNMR(1OOMHz,CD3OD)δ159.7，143.2，129.2，120.5，114.7，111.7,73.2,39.5,38.0,35.0,29.8,27.9,26.9,26.5,25.8；RP-HPLC(方法2),tE=7.40min，97.4%(AUC)。實施例1852-(3_(環(huán)己基甲氧基)芐氧基)乙胺的制備按照反應式53所示的方法制備2-(3_(環(huán)己基甲氧基)芐氧基)乙胺。反應式53步驟1按照實施例165所述的方法將3_羥基芐基醇(172)通過溴甲基環(huán)己烷烷基化以得到醇173。步驟2按照實施例154所述的方法將醇173烷基化以得到醚174。[2294]步驟3按照實施例5所述的方法將醚174脫保護以得到實施例185的化合物。實施例1863-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-N-甲基丙-1-胺的制備按照反應式54所示的方法制備3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_N_甲基丙胺。反應式54步驟1將烯丙胺氨基甲酸酯175(1.926g，12.2mmol)、粉末KOH(0.734g，13.lmmol)分散在無水DMSO(IOmL)中，并將混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后加入碘甲烷(2.276g，16.03mmol)的DMSO(2mL)溶液，并將反應混合物在室溫下攪拌66小時。加入NH4Cl水溶液(25%，100mL)，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x70mL)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮以得到呈低沸點淺黃色液體狀的N-甲基氨基甲酸酯176。收率(1.595g,76%)=1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.74(ddt,J=16.8，10.6,5.7Hz,1H)，5.06-5.13(m，2H)，3·79(d,J=5.5Hz，2H)，2·80(s，3H)，1.43(s，9H)。步驟2按照實施例10所述的方法將氨基甲酸酯176和溴化物18進行Heck偶聯(lián)反應以得到烯烴177。步驟3按照實施例1所述的方法將烯烴177氫化，隨后按照實施例5所述的方法進行Boc脫保護反應以得到實施例186化合物的鹽酸鹽。實施例1871-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_(甲基氨基)丙-1-醇的制備按照實施例173所述的方法制備1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_(甲基氨基)丙-1-醇。[2308]將實施例181手性還原，隨后通過快速層析(20100%的梯度20%7NNH3/Me0H/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到無色油狀的實施例187的化合物。收率(0.0335g，29%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(t,J=7.8Hz,1H)，6·84-6.92(m，2H)，6·76(ddd,J=O.8,2.5,8.2Hz,1H),4.67(dd,J=5.5，7.6Hz，1H)，3.75(d，J=6.3Hz，2H)，2.56—2.70(m，2H)，2.35(s，3H)，1.81-1.94(m，4H)，1.65-1.80(m，4H)，1.16-1.38(m,3H)，1.01-1.14(m，2H)；RP-HPLC(方法10)98.9%,tR=6.68min.實施例188l-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_(二甲基氨基)丙-1-醇的制備按照實施例187所述的方法制備1-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_(二甲基氨基)丙-1-醇。將實施例182手性還原，隨后通過快速層析(20100%的梯度20%7NNH3/Me0H/CH2Cl2-CH2Cl2)純化以得到實施例188的化合物。實施例189(R)N-(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺的制備按照反應式55所示的方法制備(R)-N-(3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基丙基)-2，2，2_三氟乙酰胺。反應式55將三氟乙酸乙酯(0.3mL,2.52mmol)加入到實施例28的化合物(0.3016g,1.145mmol)的CH2Cl2溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后減壓濃縮以得到無色油狀的實施例189的化合物。收率(0.346g,84%)=1HNMR(DMS0-d6)δ9.31(t，J=4.7Hz,1H)，7·18(t,J=7.6Hz,1H)，6.82-6.87(m，2H)，6.74(ddd,J=1.2,2.3,8.2Hz,1H)，5.27(d，J=5.4Hz，1H)，4.494.55(m,1H),3.72(d,J=6.3Hz，2H)，3.22(q，J=6.3Hz，2H)，1.59-1.81(m,8H)，1.09-1.28(m,3H)，0.95-1.07(m,2H)。實施例1901-(3-(環(huán)己基甲氧基)芐基)胍的制備按照反應式56所示的方法制備1-(3-(環(huán)己基甲氧基)芐基)胍。反應式56步驟1將N，N，_二(叔丁氧基羰基)-IH-吡唑甲脒(0.71g，2.28mmol)和(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)甲胺(0.50g，2.28mmol)溶于乙腈(15ml)中，并將溶液在50°C在氬氣下攪拌18小時。冷卻至室溫以后，形成白色固體，將其通過過濾收集，并真空干燥以得到(Z)-(叔丁氧基羰基氨基)(3-(環(huán)己基甲氧基)芐基氨基)亞甲基氨基甲酸叔丁酯。收率(400mg,38%)。1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ11.47(s，1Η)，8·61(t，J=6.OHz,1H),7.20(t,J=8.OHz,1Η)，6·77-6.86(m，3H)，4·44(d,J=5.6Ηζ，2Η)，3·72(d,J=6.4Ηζ,2Η)，1.60-1.80(m,6Η)，1.45(s,9H)，1.36(s,9H)，0.95-1.25(m,5H)。步驟2按照實施例5所述的方法將(Z)-(叔丁氧基羰基氨基)(3_(環(huán)己基甲氧基)芐基氨基)亞甲基氨基甲酸叔丁酯進行Boc脫保護反應以得到實施例190化合物的鹽酸鹽。收率(140mg,95%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δ7.99(t,J=6.4Ηζ，1Η)，6.90-7.50(m，4H)，6.80-6.84(m，3H)，4.30(d，J=6.4Ηζ,2Η),3.74(d,J=6.0Ηζ,2Η),1.60-1.80(m,6Η)，0.95-1.30(m,5Η)。實施例191(R)-l_(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基丙基)胍的制備按照實施例190所述的方法制備(R)-l_(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_羥基丙基)胍。步驟1將N，N’_二(叔丁氧基羰基)-1Η-吡唑甲脒和實施例28的化合物的乙腈溶液攪拌直到通過TLC觀察不到實施例28的化合物為止。將混合物減壓濃縮，并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基)亞甲基氨基甲酸(R，E)-叔丁酯。步驟2按照實施例5所述的方法將(叔丁氧基羰基氨基)(3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3_羥基丙基氨基)亞甲基氨基甲酸(R，E)_叔丁酯進行Boc脫保護反應以得到實施例191化合物的鹽酸鹽。實施例1923-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-甲氧基丙-1-胺的制備按照反應式57所示的方法制備3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_甲氧基丙-1-胺。反應式57步驟1按照實施例154所述的方法將醇14烷基化以得到腈179。步驟2按照實施例171所述的方法將腈179還原以得到實施例192的化合物。實施例1933-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-3-氟丙-1-胺的制備按照反應式58所示的方法制備3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)_3_氟丙胺。反應式58步驟1在氬氣氣氛下將二甲氨基三氟化硫(DAST，0.15mL，1.145mmol)加入到醇15(0.4086g，l.124mmol)的無水CH2Cl2冷溶液(-78°C)中。將反應混合物在_78°C攪拌10分鐘，并在減壓下濃縮。將殘留物用己烷/乙酸乙酯處理，并將形成的沉淀過濾。將濾液減壓濃縮以得到氟化物180，其不經(jīng)過純化使用。步驟2將氟化物180的乙酸乙酯溶液用HCl/EtOH處理，并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨后減壓濃縮。通過快速層析(1050%梯度乙酸乙酯-己烷)純化得到無色油狀的實施例193的化合物。收率(0.0784g，23%)=1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.22-7.27(m,1H)，6·80-6.90(m，3H)，5·50(ddd,J=4.3,8.6,47.9Hz,1Η)，3·76(d,J=6.3Ηζ，2Η)，2.70-2.82(m,2Η)，1.66-2.14(m，8H)，1.16-1.38(m,3Η)，1.02-1.14(m,2H)；19FWR(CD3OD,376MHz)δ-178.7(ddd,J=16.7,31.0,47.7Hz)；RP-HPLC(方法2)tE=6.94min，96.5%(AUC)。實施例1941-氨基-3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-2-酮的制備按照反應式59所示的方法制備1-氨基-3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙_2_酮。反應式59步驟1按照實施例5所述的方法將實施例6用Boc2O保護以得到氨基甲酸酯181。步驟2按照實施例5所述的方法將醇181進行PCC氧化反應以得到酮182。步驟3按照實施例5所述的方法將酮182脫保護以得到實施例194化合物的鹽酸鹽。實施例1953-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-2-氟丙-1-胺的制備按照實施例193所述的方法制備3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_2_氟丙胺。步驟1使3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)-2_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯和DAST—起反應以得到3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)-2-氟丙基氨基甲酸叔丁酯。步驟2將3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)_2_氟丙基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到實施例193化合物的鹽酸鹽。實施例1964-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺的制備按照實施例1所用的方法制備4-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺。除了將反應混合物在50°C下加熱24小時以外，按照實施例1所述的方法對鄰苯二甲酰亞胺171進行脫保護反應?？焖賹游?1050%的梯度10%7NNH3/Me0H/CH2C12-CH2C12)純化以后得到無色油狀的實施例196的化合物。將此油狀物溶于少量乙酸乙酯中并加入HCl/Et0H(7.4M，0.lmL)。將形成的沉淀過濾收集，用乙酸乙酯和己烷洗滌，真空干燥過夜以得到白色固體狀的實施例196化合物的鹽酸鹽。收率(0.100g,55%)NMR(400MHz,CD30D)87.19(t,J=8.0Hz,1H),6.94-6.99(m，2H)，6.88(ddd,J=0.98，2.5,8.4Hz,1H)，3.74(d,J=6.3Hz，2H)，3.16(t,J=6.9Hz，2H)，2.82(t,J=6.9Hz，2H)，1.65-1.88(m,6H)，1.15-1.37(m，3H)，1.01-1.13(m，2H)；13CNMR(100MHz,CD30D)8159.4，129.3，123.9，123.75,117.4,114.9,83.2,83.1,73.4,38.4,37.9,29.7,26.4,25.8，17.8；RP-HPLC(方法2),tE=7.25min，98.8%(AUC)。實施例1973-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺的制備如反應式57所示制備3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙_2_炔胺。反應式57步驟1按照實施例196所述的方法將溴化物18與丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯進行Sonogashira偶聯(lián)反應，然后通過快速層析(530%梯度乙酸乙酯-己烷)純化以得到黃色油狀的3-(3-(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯。收率(0.325g，49%)^匪R(400MHz，DMS0_d6)87.31(br.t，1H)，7.22(t，J=7.8Hz，1H)，6.86-6.94(m,3H)，3.94(d，J=5.5Hz,2H),3.74(d,J=6.5Hz，2H)，1.58-1.80(m，6H)，1.37(s，9H)，1.10-1.28(m,3H)，0.94-1.06(m,2H)。步驟2:按照實施例5所述的方法將3-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯脫保護以得到白色固體狀的實施例197化合物的鹽酸鹽。收率(0.1655g，63%)^NMR(400MHz,CD30D)87.25(dt,J=0.6，8.2Hz，1H)，7.01(dt，J=1.0,7.4Hz,1H),6.92-6.98(m，2H)，4.01(s，2H)，3.75(d,J=6.3Hz，2H)，1.68-1.89(m,6H)，1.15-1.38(m,3H)，1.10-1.14(m，2H)；13C匪R(100MHz，CD30D)8159.5，129.6，123.8，122.5，117.4，115.8,86.6,79.8,73.4,37.8,29.7,29.6,26.4,25.7；RP_HPLC(方法2)，tE=7.25min，98.8%(AUC)，LC-MSm/z244.31[M+H]+.實施例198(E)-3-(3_(環(huán)己基甲氧基)-5_氟苯基)丙_2_烯胺的制備按照實施例10所述的方法制備(E)-3-(3-(環(huán)己基甲氧基)-5-氟苯基)丙-2-烯-1-胺。步驟1按照實施例10所述的方法將(E)-N-(3-(3-(環(huán)己基甲氧基)-5-氟苯基)烯丙基)_2，2，2_三氟乙酰胺脫保護以得到淺黃色油狀的實施例198的化合物。收率(0.10g,95%)^NMR(400MHz,CD30D)86.68-6.74(m,2H),6.44-6.52(m,2H),6.34(dt,J=16.0,6.0Hz,1H)，3.75(d,J=6.4Hz，2H)，3.38(d,J=5.6Hz，2H)，1.66-1.80(m,6H)，1.16-1.38(m,3H)，1.02-1.14(m,2H)。生物學實施例實施例199體外異構酶抑制測定測定本文公開的化合物抑制視覺周期異構酶活性的能力。異構酶抑制反應基本上按文獻(Stecher等人，J.Biol.Chem.2748577-85(1999)；又見Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005))所述進行。視覺周期異構酶的來源于牛視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)微粒體膜。RPE微粒體膜制備牛RPE微粒體膜提取物按照文獻(Golczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1028162-67(2005))所述的方法制備，并且在_80°C下貯存。粗RPE微粒體提取物在37°C水浴中解凍，然后立即放在冰上。將50ml粗RPE微粒體置于冰上的50ml的特氟龍-玻璃勻漿機(飛世爾科技(FisherScientific)，產(chǎn)品目錄no.0841416M)中，其通過手持得偉(Deffalt)電鉆提供動力，以最高速度在冰上來回勻質10次。重復此步驟直到粗PRE微粒體溶液勻質化。然后，將勻漿在4°C進行離心(50.2Ti轉子(Beckman，F(xiàn)ullerton,CA)，13，000RPM；15360Rcf)15分鐘。收集上清液，并將其在4°C、42，000RPM下離心(160,OOORcf；50.2Ti轉326子)1小時。移除上清液，在12ml(最終體積)冷卻的10mMMOPS緩沖液(pH7.0)中懸浮沉淀。將在5ml等分試樣中的再懸浮RPE膜在玻璃_玻璃勻漿機(飛世爾科技，產(chǎn)品目錄no.K885500-0021)中攪勻至高度均勻。按照制造商的說明書(Pierce，Rockford，IL)使用BCA蛋白質測定確定蛋白濃度。勻質后的RPE制品在-80°C下貯存。人Ado胞內視jH醛結合蛋白(CRALBP)的分離根據(jù)標準分子生物學方法(參見Crabb等人，ProteinScience7:746-57(1998)；Crabb等人，J.Biol.Chem.26318688-92(1988))克隆并表達重組人Apo胞內視黃醛結合蛋白(CRALBP)。簡言之，由鋪滿的(confluent)ARPE19細胞(美國標準培養(yǎng)收集所(AmericanTypeCultureCollection),Manassas,VA)制備總RNA，使用寡聚(dT)12_18引物合成cDNA，然后通過兩個連續(xù)的聚合酶鏈式反應擴增編碼CRALBP的DNA(參見Crabb等人，J.Biol.Chem.26318688-92(1988)；Intres等人，J.Biol.Chem.269:25411_18(1994)；GenBankAccessionNo.L34219.1)。根據(jù)制造商的說明書(InvitrogenInc.,Carlsbad,CA；產(chǎn)品目錄no.K4400-01)將PCR產(chǎn)物亞克隆到pTrcHis2-T0P0TA載體上，然后根據(jù)標準核苷酸測序技術確定序列。在OneShotTOP10化學感受態(tài)大腸桿菌細胞(Invitrogen)中表達重組6x組氨酸標記的人CRALBP，并且使用用于HPLC的鎳(Ni)瓊脂糖XK16-20柱(AmershamBioscience,Pittsburgh,PA；產(chǎn)品目錄no.17-5268-02)通過鎳親和層析而從大腸桿菌細胞裂解物中分離重組多肽。用10mM1，3_雙((三羥甲基)甲氨基)丙烷(bis-tris-Propane(BTP))透析純化的6x組氨酸標記的人CRALBP并通過SDS-PAGE分析。重組人CRALBP的分子量約為39kDal。異構酶測定本文公開的化合物和對照化合物在乙醇中復原(reconstitute)為0.1M。將其制備成各化合物在乙醇中的10倍系列稀釋液(IO-2、IO-3、IO-4、IO-5、IO-6M)用于異構酶測定中的分析。在pH7.5的10mM1，3_雙((三羥甲基)甲氨基)丙烷(BTP)緩沖液、0.5%BSA(在BTP緩沖液中稀釋)、ImM焦磷酸鈉、20uM全反式視黃醇(乙醇中)和6yMapo-CRALBP中進行異構酶測定。將測試化合物(2yl)(系列稀釋原液的最終1/15的稀釋液)加入到上述反應混合物中，在該混合物中加入了RPE微粒體。將相同體積的乙醇加入到對照反應(無測試化合物)中。接著，加入牛RPE微粒體(9iU)(見上文)，并將混合物移至37°C下以引發(fā)反應(總體積=150yl)。30分鐘后通過加入甲醇(300u1)終止反應。加入庚烷(300u1)并通過吸量管將其與反應混合物混合。通過攪拌反應混合物接著在微型離心機內離心來提取類視黃醇(retinoid)。將上部的有機相移至HPLC小瓶，然后使用Agilent1100HPLC系統(tǒng)用正相層析柱SILICA(AgilentTechnologies,dp5y，4.6mmX，25CM；運行方法的流速為1.5ml/min；注射體積100u1)進行HPLC分析。溶劑成分為20%的溶解于EtOAc中的2%異丙醇和80%的100%己烷。A318nm曲線下面積表示11-順式視黃醇峰，其通過Agilent化學工作站軟件計算并手工記錄。采用GraphPadPrism4軟件(Irvine,CA)計算IC50值(在體外抑制50%11-順式視黃醇形成的化合物濃度)。所有的實驗重復進行一次?；衔?8的IC5(I值示于圖4中。也可以用重組人酶系統(tǒng)來評估本文公開的化合物對視黃醇異構化反應的濃度依賴性作用。具體而言，在體外的人異構酶測定基本按照文獻(Golczak等人.2005，PNAS1028162-8167，ref.3)進行。表達重組人RPE65和LRAT的HEK293細胞克隆的勻漿為視覺酶的來源，并將外源性全反式_視黃醇(約20yM)用作底物。加入重組人CRALBP(約80yg/mL)以增強11-順式視黃醛的形成。200PL的基于反應混合物的Bis-Tris磷酸鹽緩沖液(10mM,pH7.2)還含有0.5%BSA和ImMNaPPi。在該測定中，反應在37°C下進行1小時，平行兩份，并通過加入300uL甲醇終止反應。通過用庚烷提取反應混合物之后進行HPLC分析測量反應產(chǎn)物(11-順式-視黃醇)的量。記錄HPLC色譜中對應于11-順式-視黃醇的峰面積單元(PAU)并通過GraphPadPrism分析濃度依賴性曲線來計算IC5(1值。確定本文公開的多個化合物抑制異構化反應的能力并分別測定其IC5(I值。下表9A和9B總結了用上述兩種方法中的任一種測定的本發(fā)明的多種化合物的IC5(I值。表9A人體外抑制數(shù)據(jù)表9B牛體抑制數(shù)據(jù)[2401]實施例200活體內鼠科動物異構酶測定通過活體內鼠科動物的異構酶測定確定本文公開的化合物抑制異構酶的能力。已知使眼睛短暫暴露于強光(視色素的“光漂白”或簡稱為“漂白”)能將視網(wǎng)膜中幾乎所有的11-順式-視黃醛光-異構化。漂白后的11-順式-視黃醛的恢復可用于評估活體內異構酶的活性。延遲恢復(表現(xiàn)為較低的11-順式-視黃醛肟濃度)表明了對異構化反應的抑制作用?；旧习碐olczak等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:8162-67(2005)所述進行操作。也可參見Deigner等人，Science,244968-71(1989)；Gollapalli等人，BiochimBiophysActa.165193-101(2003)；Parish^A,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,14609-13(1998)；Radu等人，ProcNatlAcadSciUSA101:5928-33(2004)。6周齡的暗適應⑶-1(白化體)雄性小鼠經(jīng)口腔強飼溶于100u1的含10%乙醇的玉米油的化合物(0.03-3mg/kg)(每組5只動物)。用實施例4的化合物(3-氨基_1-(3_(環(huán)己基甲氧基)苯基)丙-1-醇)(稱為化合物4)強飼小鼠。在黑暗中224小時后，將小鼠暴露于5，000勒克司的白光下10分鐘進行光漂白。讓小鼠在黑暗中恢復2小時。然后通過吸入二氧化碳處死動物。從眼中提取類視黃醇并在各時間間隔評估11-順式-視黃醛的再生。眼部類視黃醇的提取所有步驟都在黑暗中用最低限度的紅光照射進行(在需要時采用低光暗室照明和濾紅光手電筒用于局部照明)(參見例如，Maeda等人，J.Neurochem85=944-956,2003；VanHooser等人，JBiolChem27719173-82，2002)。處死小鼠后，立即取出眼器官并將其置于液氮中貯存。將眼器官置于500iiL的1，3-雙((三羥甲基)甲氨基)丙烷緩沖液(10mM，pH7.3)和20yL的0.8M羥胺(pH7.3)中。用小虹膜剪將眼器官切成小塊并用機械勻漿機(PolytronPT1300D)以30000rpm在試管中充分攪勻直到無可見組織殘留。向每個試管中加入500uL的甲醇和500uL的庚烷。將試管放在旋渦儀(vortexer)中，以使內容物在室溫下充分混合15分鐘。通過在4°C、13Krpm下離心10分鐘而使有機相與水相分離。使用玻璃移液器從上層(有機相)移除240PL溶液并轉移至HPLC小瓶內的清潔的300ia玻璃襯管中并緊密地封堵小瓶。在Agilent1100HPLC系統(tǒng)上用正相層析柱SILICA(BeckmanCoutlier,dp5um,4.6mMx250mM)分析樣品。運行方法具有1.5ml/分鐘的流速；溶劑組份為15%的溶劑1(1%異丙醇的乙酸乙酯溶液)和85%的溶劑2(100%己烷)。每個樣品的注射體積為100yl；檢測波長為360nm。通過Agilent化學工作站軟件計算并手工記錄11-順式視黃醛肟的曲線下的面積。采用Prizm軟件進行數(shù)據(jù)處理。[2410]全暗適應下處死陽性對照小鼠(未施用化合物)并分析眼部類視黃醇。處死光(漂白的)對照小鼠(未施用化合物)并在光處理后立即分離類視黃醇并分析。在圖1中顯示了化合物4的時間依賴性異構酶抑制活性。在圖2中顯示了化合物4的濃度依賴性異構酶抑制活性。對于化合物4，計算出的ED5Q(能夠抑制50%的11-順式視黃醛(肟)恢復的化合物劑量)估計值為0.32mg/kg。進行另外的實驗以確定在向動物每天施用持續(xù)一周時化合物4的ED5(i。通過每日一次以0.0154mg/kg的劑量向五組小鼠經(jīng)口強飼施用化合物4。在第7天最后一劑之后，使小鼠處于黑暗中4小時，而后通過使動物暴露于5，000勒科斯的白光10分鐘而光漂白。在黑暗中使小鼠恢復2小時。然后通過吸入二氧化碳處死動物。從眼中提取類視黃醇并評估11-順式-視黃醛的再生。圖3中給出數(shù)據(jù)。進行時間過程研究以測定實施例28的化合物(化合物28)的異構酶抑制活性。雄性Balb/c小鼠(4/組)以強飼口服接受每千克體重0.3mg的化合物28-HCl(在水中)。然后將動物在施藥后2、4、8、16和24小時進行“光漂白”(5000勒科斯白光10分鐘)，并返回到黑暗以使眼內11-順式-視黃醛含量恢復。漂白后2小時處死小鼠，摘出眼，并通過HPLC分析類視黃醇含量。在施用化合物28之后4小時時觀察全部效應?；謴蛯φ招∈?僅用賦形劑處理)進行光處理，并在處死和分析前，讓其在黑暗中恢復2小時。在光漂白后，立即處死光對照小鼠(僅用賦形劑處理)以分析。圖5中給出結果。在口服強飼化合物28后大約4小時時得到最大效應。在全部連續(xù)的時間點處，恢復基本被抑制了，在24小時處恢復正常。在后續(xù)的研究中，選擇4小時時間點進行評估。用化合物28進行體內劑量響應異構酶抑制研究。雄性Balb/c小鼠(8/組)的口服劑量為0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg的化合物28-HC1(溶于無菌水中形成溶液)，并且在施藥后光漂白4小時。如上所述，進行恢復和類視黃醇分析。暗對照小鼠僅用賦形劑處理，在沒有光處理的完全暗適應下處死，并分析。恢復對照小鼠和光對照小鼠按照最初階段。圖6中給出結果?；謴偷囊种剖桥c劑量相關的，在0.18mg/kg(n=8)時測量ED5(1。用實施例29的化合物(化合物29)進行相似的實驗。從數(shù)據(jù)中估算的ED5(i為0.83mg/kg。在另一實驗中，如上所述，雄性Balb/c小鼠給藥化合物28-HC1，但給藥每日重復兩次連續(xù)7天。最后一劑后，將動物光漂白4小時。按照最初階段進行恢復和類視黃醇分析，并且在該重復劑量研究(n=8)中在0.16mg/kg出測量ED5(1。就小鼠而言，化合物28以劑量相關方式有效地抑制異構化。給藥后4小時得到最大抑制。在相似的實驗中，通過口服強飼，雌性斯普拉-道來氏大鼠(Sprague-Dawleyrat)(n=4)給藥單次劑量的化合物28-HC1(在無菌水中)。在單次劑量之后的時間過程和劑量響應，在大鼠(ED5C1=0.12mg/kg)中與在小鼠中觀察到的十分相似。表10給出了異構酶的體內抑制數(shù)據(jù)。表10體內抑制數(shù)據(jù)*在該具體測定中實施例6、8、10-11、18、49和75的化合物沒有可檢測的活性。實施例201視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞培養(yǎng)體系的制備本實施例描述了長期培養(yǎng)視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的方法。所有化合物和試劑從SigmaAldrichChemicalCorporation(St.Louis,MO)或其它供應商購得。視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞培養(yǎng)從KapowsinMeats，Inc.(Graham，WA)獲得豬眼。從眼眶中摘出眼器官并清除肌肉和組織。根據(jù)本領域公知的標準方法，沿眼球的中緯線將其切成兩半并在緩沖鹽溶液中從眼球的前半部分切下神經(jīng)視網(wǎng)膜。簡言之，從眼球的前半部分切下成一整塊的視網(wǎng)膜、睫狀體和玻璃體，并從透明的玻璃體中輕輕分開視網(wǎng)膜。用木瓜蛋白酶(WorthingtonBiochemicalCorporation,Lakewood,NJ)分離各視網(wǎng)膜，接著用胎牛血清(FBS)滅活并加入134Kunitz單位/ml的DNasel。將酶解分離的細胞磨碎并通過離心收集，將其重新懸浮于Dulbecco氏改良的Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)/F12培養(yǎng)基(GibcoBRL，InvitrogenLifeTechnologies,Carlsbad,CA)中，所述培養(yǎng)基含有約25iig/ml胰島素、約100iig/ml轉鐵蛋白、約60iiM腐胺、約30nM硒、約20nM黃體酮、約100U/ml青霉素、約100ug/ml鏈霉素、約0.05MHepes和約10%FBS。將分離出的初級視網(wǎng)膜細胞平鋪到聚D-賴氨酸-和基質膠_(BD，F(xiàn)ranklinLakes,NJ)涂覆的玻璃蓋玻片上，其放在24孔組織培養(yǎng)板(FalconTissueCulturePlates,FisherScientific,Pittsburgh,PA)上。在37°C和5%C02下，在0.5ml培養(yǎng)基(如上所述，除了僅含有FBS外)中保持細胞培養(yǎng)5天至1個月。免疫細胞化學分析培養(yǎng)視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞約1、3、6和8周，并在每個時間點通過免疫細胞化學分析細胞。根據(jù)本領域公知的標準技術進行免疫細胞化學分析。通過用視紫質特異性抗體標記(小鼠單克隆，約1500稀釋；ChemiC0n，TemeCula，CA)識別視桿細胞。中量級的神經(jīng)絲的抗體(NFM兔多克隆，約110，000稀釋，Chemicon)用于識別神經(jīng)節(jié)細胞；03-微管蛋白的抗體(G7121小鼠單克隆，約11000稀釋，Promega，Madison，WI)通常用于中間神經(jīng)元和神經(jīng)節(jié)細胞的識別，以及鈣結合蛋白的抗體(AB1778兔多克隆，約1250稀釋，Chemicon)和鈣網(wǎng)膜蛋白的抗體(AB5054兔多克隆，約15000稀釋，Chemicon)用于識別內核層內表達鈣結合蛋白的中間神經(jīng)元和表達鈣網(wǎng)膜蛋白的中間神經(jīng)元的亞種。簡言之，用4%多聚甲醛(Polysciences，Inc,Warrington,PA)和/或乙醇固定視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物，在Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽溶液(DPBS)中沖洗，并在37°C下用一抗孵育約1小時。然后用DPBS沖洗細胞，用二抗(Alexa488-或Alexa568-結合的二抗(MolecularProbes,Eugene,OR))孵育，并用DPBS沖洗。在移除玻璃蓋玻片以及在載玻片上用Fluoromount-G(SouthernBiotech,Birmingham,AL)對它們封片用于觀察和分析前，用4'，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI，MolecularProbes)使細胞核染色，并且用DPBS沖洗培養(yǎng)物。通過組織化學分析顯示培養(yǎng)時間改變后成熟視網(wǎng)膜神經(jīng)元的存活率。使用視紫質抗體識別感光細胞；使用NFM抗體識別神經(jīng)節(jié)細胞；以及通過用針對鈣網(wǎng)膜蛋白的特異性抗體染色識別無長突細胞和水平細胞。采用歐林巴斯1X81或CZX41顯微鏡(奧林巴斯(Olympus)，東京，日本)計數(shù)視紫質標記的感光細胞和NFM標記的神經(jīng)節(jié)細胞來分析培養(yǎng)物。用20X物鏡計數(shù)每個蓋玻片的20倍視野。通過該方法分析每個實驗中每種條件下的6個蓋玻片。計數(shù)未暴露于任何應激物的細胞，并將暴露于應激物的細胞標準化為對照中的細胞數(shù)。預期該公開中提出的化合物促進成熟視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的劑量依賴和時間依賴性存活率。實施例202化合物對視網(wǎng)膜細胞存活率的影響本實施例描述了成熟視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)體系的用途，該體系包括用于檢測本文公開的任一化合物對視網(wǎng)膜細胞生活力的細胞應激物。如實施例201所描述那樣制備視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物。加入A2E作為視網(wǎng)膜細胞應激物。培養(yǎng)細胞大約1周后，施加化學應激，A2E。將々2￡在乙醇中稀釋并以約0、1011|1、20111334和40iiM的濃度加入到視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物中。處理培養(yǎng)物約24和48小時。從Dr.KojiNakanishi(ColumbiaUniversity,NewYorkCity,NY)獲得或根據(jù)Parish等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA95=14602-13(1998))的方法合成A2E。接著向培養(yǎng)物中添加本文公開的任一化合物。在施加應激物前或在向視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物中加入A2E的同時，向其它視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物中添加本文公開的任一化合物。應激期間在37°C和5%C02下將培養(yǎng)物維持在組織培養(yǎng)保溫箱中。然后如實施例201所述，通過免疫細胞化學分析細胞。凋亡分析如實施例201所述那樣制備視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物并培養(yǎng)大約2周，然后將其暴露于大約6000勒克斯的白光應激下約24小時，再進行13小時的休眠期。構建裝置來將特定波長的光均勻地傳遞到24-孔板的特定孔內。該裝置包括一個與AC電源接線的熒光冷白燈泡(GEP/NFC12T9/CW)。該燈泡被安裝在標準組織培養(yǎng)保溫箱內。通過將細胞板直接放在熒光燈泡下面來施加白光刺激。C02濃度保持在約5%，并且細胞板處的溫度保持在37°C。采用薄熱電偶來監(jiān)控溫度。采用購自Extech儀器公司的光度計(P/N401025；ffaltham,MA)來測量并調節(jié)所有裝置的光強度。在將細胞暴露于白光前向培養(yǎng)板的孔內加入本文公開的任一化合物，并在暴露于白光后將其加入到培養(yǎng)物的其它孔內。為評估凋亡，如本文所述進行TUNEL。在將視網(wǎng)膜細胞暴露于藍光后也進行凋亡分析。如實施例201所述那樣培養(yǎng)視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物。培養(yǎng)細胞大約1周后，施加藍光刺激。通過定做的光源傳遞藍光，該光源由兩列24個(4X6)藍光發(fā)射二極管(SunbriteLEDP/NSSP-01TWB7UWB12)構成，將其設計成每個LED對應一次性24孔板的每個孔。將第一排設置在裝滿細胞的24孔板的上部，而將第二排設置在細胞板的下部，使兩排均能同時對細胞板提供光刺激。將整個裝置放置在標準組織培養(yǎng)保溫箱內。C02濃度保持在約5%，并且細胞板處的溫度保持在約37°C。用薄熱電偶監(jiān)測溫度。通過單獨的電位計分別控制通向每個LED的電流，以使所有LED的光輸出一致。將細胞板暴露于大約2000勒科斯的藍光刺激下大約2小時或48小時，接著有大約14小時的休眠期。在將細胞暴露于藍光前向培養(yǎng)板的孔內加入本文公開的一種或多種化合物，并在暴露于藍光后將其加入到培養(yǎng)物的其它孔內。為評估凋亡，如本文所述進行TUNEL。為評估凋亡，根據(jù)本領域內實行的標準技術并根據(jù)制造商的說明書進行TUNEL。簡言之，首先用4%多聚甲醛而后乙醇固定視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物，接著在DPBS中沖洗。在37°C下，在與Chroma-TideAlexa568-5-dUTP(0.1iiM終濃度)(MolecularProbes)混合的反應緩沖液(Fermentas，Hanover,MD)中用TdT酶(0.2單位/yl終濃度)孵育固定的細胞約1小時。用DPBS沖洗培養(yǎng)物，以及在4°C下過夜或者在37°C下約1小時用一抗孵育。然后用DPBS沖洗細胞，用與Alexa488-連接的二抗孵育，并用DPBS沖洗。在移除玻璃蓋玻片并在載玻片上用Fluoromoimt-G對它們封片用于觀察和分析前，用DAPI使細胞核染色，并且用DPBS沖洗培養(yǎng)物。采用奧林巴斯1X81或CZX41顯微鏡(奧林巴斯(Olympus)，東京，日本)通過計數(shù)TUNEL-標記的細胞核來分析培養(yǎng)物。用20X物鏡計數(shù)每個蓋玻片的20倍視野。通過該方法分析每種條件下的6個蓋玻片。計數(shù)未暴露于測試化合物的細胞，并將暴露于抗體的細胞標準化為對照中的細胞數(shù)。采用非配對Student’st-檢驗分析數(shù)據(jù)。預期該公開的化合物以劑量依賴和時間依賴方式減少了A2E誘導的凋亡以及在視網(wǎng)膜細胞培養(yǎng)物中的細胞死亡。實施例203體內光損傷小鼠模型本實施例描述了本文公開的化合物在體內光損傷小鼠模型中的作用。眼睛暴露在強烈的白光下可導致視網(wǎng)膜的光損傷。光處理后的損傷程度可以通過測量眼內細胞質組蛋白結合的DNA片段(單-和寡核小體)的含量來評估(見，例如，ffenzel等人，Prog.Retin.EyeRes.24:275_306(2005))。暗適應雄性Balb/c(白化體，10/組)小鼠用不同劑量(0.03,0.1,0.3、1和3mg/kg)的實施例4的化合物(化合物4)強飼或僅賦形劑給藥。給藥后六小時，對動物進行光處理(8，000勒科斯的白光持續(xù)1小時)。在黑暗中恢復40小時以后處死小鼠，并切下視網(wǎng)膜。按照制造商的操作說明進行細胞死亡檢測ELISA測定(ROCHEAPPLIEDSCIENCE,CellDeathDetectionELISAplusKit)。測量視網(wǎng)膜內片段DNA的含量以評估化合物4的視黃醛保護活性；圖7中給出結果。化合物4的ED5(1為0.3mg/kg。實施例204視網(wǎng)膜電流圖(ERG)研究使用兩種性別的11-16周齡BALB/c小鼠(n=5)進行ERG實驗。全部研究涉及暗適應(暗適應的，主要為視桿)和光適應(光適應的，主要為視錐)ERG響應的藥效評估。使用實施例4的化合物(化合物4)進行實驗。全部記錄過程按照相同的規(guī)程和使用相同的設備進行。匯總通過單獨研究的數(shù)據(jù)以產(chǎn)生總圖。在單次口服施用藥物(基礎型，溶于玉米油中)后4小時，結合四個獨立研究的結果建立化合物4的施用與暗適應的b波(0.Olcd.s/m2)的振幅的變化之間的劑量響應函數(shù)。圖8中給出得到的關系。如圖8中所示，典型的S形劑量響應函數(shù)比較好地擬合了數(shù)據(jù)(R2=0.62)?；谠摂M合，確定ED5Q值為0.23mg/kg。在光適應的條件下，基于ERGb波強度-響應函數(shù)的記錄和測量評估對視錐系統(tǒng)的影響。在該研究中，通常評價兩個參數(shù)以微伏測量的最大響應(V_)和以cd.s/m2測量的半飽和常數(shù)(k)。結合三個獨立研究的結果評價單次給藥化合物4對光適應的ERG(兩種性別的11-16周齡BALB/c小鼠，n=5)的影響。如圖9所示，化合物4對最大的光適應響應(V_)沒有影響。然而，半飽和常數(shù)(光適應k)增大，ED5Q為0.36mg/kg。實施例205化合物對脂褐質熒光團的減少的作用本實施例描述了本文公開的化合物降低小鼠視網(wǎng)膜中存在的A2E濃度和防止A2E的形成的能力。abca4-null(abca4-/-)變異小鼠(見，例如，Weng等人，Cell9813-23(1999)的眼睛具有增加的脂褐質熒光團(如A2E)的積累(見，例如，Karan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102=4164-69(2005)向約兩月齡的abca4+小鼠每日口服強飼實施例4的化合物(化合物4)(lmg/kg)或賦形劑持續(xù)三個月。三個月處理以后處死小鼠。提取視網(wǎng)膜和RPE以進行A2E分析。[2457]與用賦形劑處理的abca4+小鼠(18.9皮摩爾/眼，p<0.001)相比，化合物4-HC1顯著降低了用lmg/kg/日持續(xù)三個月處理的abca4+小鼠的視網(wǎng)膜中的A2E濃度(10.4皮摩爾/眼)。圖10中給出數(shù)據(jù)。用成年balb/c小鼠(10月齡)進行相似的實驗。測試小鼠以lmg/kg/日的化合物4處理三個月，而對照小鼠用賦形劑處理。圖11中給出結果。該實驗顯示，目標化合物具有降低存在的A2E的濃度的能力。實施例206化合物對類視黃醇細胞核受體活性的影響類視黃醇細胞核受體活性與影響組織和器官生長、發(fā)育、分化和內環(huán)境穩(wěn)定的非視覺生理、藥理和毒理的類視黃醇信號的轉導相關?；景凑誂chkar等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:4879_84(1996))所述，研究實施例4、28和29的化合物(化合物4、化合物28和化合物29)對RAR和RXR受體的作用，以及視黃酸受體(RAR)激動劑(E-4-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-亞萘基)-1_丙烯基]苯甲酸)(TTNPB)和作為RAR和類視黃醇X受體(RXR)激動劑的全反式視黃酸(at-RA)對RAR和RXR受體的作用。這些測定的結果列于表11中。化合物4-HC1、化合物28-HC1和化合物29-HC1各自的量達到10yM時沒有對類視黃醇細胞核受體(RAR和RXR)顯示出任何顯著的作用。作為對比，TTNPB和at-RA如預期激活了RXRa、RARa、RAR0和RARy受體(表11)。表11N/D=未檢測到活性；N/A=不適用在本文中當使用如分子量的物理性質或者如化學式的化學性質的數(shù)值范圍時，在此意欲將這些范圍內的所有組合和亞組合以及具體實施方式都包括在內?？蓪⒈疚拿枋龅亩喾N實施方式結合來提供其它的實施方式。將在本說明書中引用的和/或在申請數(shù)據(jù)表中列出的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、國外專利、國外專利申請和非專利公開通過引用方式全部并入本文。從上文中會理解，盡管出于說明的目的在此描述了具體的實施方式，但可以進行多種改進。利用常規(guī)的實驗，本領域技術人員會明白或能夠確定本文描述的具體實施方式的等效實施方式。將這樣的等效物意欲包括在下面的權利要求中?？傊?，在下面的權利要求中，所使用的術語不應該理解為將權利要求書限制在說明書和權利要求書中公開的具體實施方式的范圍內，而應將其理解為包括所有可能的實施方式以及這些授權權利要求的等效物的全部范圍。因此，權利要求不受公開內容的限制。盡管在本文中顯示并描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但對本領域技術人員顯而易見的是，提供這些實施方式僅為示例的方式。在沒有偏離本發(fā)明的條件下，本領域技術人員會進行多種變化、改變和替代。應該理解的是，在本文中描述的對本發(fā)明實施方式的多種變化可被用于實踐本發(fā)明。應當理解的是，下列權利要求限定了本發(fā)明的范圍并由此涵蓋這些權利要求的范圍中的方法和結構及其等效物。權利要求通式(A)表示的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體通式(A)其中，Z為-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6、-NR7R8中；或者R36和R37一起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1一起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1一起形成直接鍵，以及R37與R2一起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4一起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(＝O)R13、SO2R13、CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、-C(＝N-NR35)-或-C(＝N-OR35)-；R9和R10各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和R10一起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1一起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1一起形成直接鍵，以及R10與R2一起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(＝O)R23、-C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R30、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(＝O)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R20與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且n為0、1、2、3或4；且滿足R5不為2-(環(huán)丙基)-1-乙基或未取代的正烷基。FPA00001151354100011.tif2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，Z為-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、Q-Q烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、CrC5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、CrC5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36與R37一起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4—起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、S02R13、C02R13或S02NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R3。)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-、_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和R1Q各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、_C(=0)R23、S02R23、C02R23或S02NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、S02R22、C02R22或S02NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且n為0、1、2、3或4。3.根據(jù)權利要求2所述的具有通式(B)結構的化合物，通式(B)R11其中，Z為-c(R9)(R10)-c(R1)(R2)-或-o-c(R31)(R32)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、Q-Q烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、CrC5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和R1Q各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與一起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且n為0、1、2、3或4；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R22中；或者R20與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中。4.根據(jù)權利要求3所述的具有通式C結構的化合物其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、Q-Q烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2一起形成氧代基團；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R13中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R9和R1Q各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9與—起形成氧代基團；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19和R34各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R22中；或者R20與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C「C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且n為0、1、2、3或4；以及R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中。5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中n為0且R11和R12各自為氫。6.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。7.根據(jù)權利要求6所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、CfC5烷基或-OR6中；R9和R1Q各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與R1Q—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18選自氫、烷氧基或羥基中。8.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。9.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，且R18為氫或羥基。10.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中R11為氫，且R12為_C(=0)R23，其中R23為烷11.根據(jù)權利要求10所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、CfC5烷基或-OR6中；R9和R1Q各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與R1Q—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地選自氫或烷基中；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。12.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中，n為0；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基；以及R18為氫或羥基。13.根據(jù)權利要求6所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、CfC5烷基或-OR6中；R9和R1Q各自獨立地選自氫、鹵素、烷基或-OR19中；或者R9與R1Q—起形成氧代基團；R6和R19各自獨立地為氫或烷基；R16和R17獨立地選自CrC13烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。14.根據(jù)權利要求3所述的具有通式(D)結構的化合物其中，R31和R32各自獨立地選自氫、CrC5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；R34為氫或烷基；以及各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。15.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其中η為0且R11和R12各自為氫。16.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。17.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。18.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，以及R18為氫或羥基。19.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；以及R18為氫、羥基或烷氧基。20.根據(jù)權利要求1所述的具有通式(E)結構的化合物其中，R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自獨立地選自氫或烷基中；或者R3和R4—起形成亞氨基；Rn和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基或_C(=0)R23中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；R23選自烷基、鏈烯基、芳基、碳環(huán)基，雜芳基或雜環(huán)基中；R14和R15各自獨立地選自氫或烷基中；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-C13烷基、鹵素或氟代烷基中；或者R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；R30>R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R18選自氫、烷基、烷氧基、羥基、鹵素或氟代烷基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。21.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中η為0且R11和R12各自為氫。22.根據(jù)權利要求21所述的化合物，其中R3、R4、R14和R15各自為氫。23.根據(jù)權利要求22所述的化合物，其中，R31和R32各自獨立地為氫或C1-C5烷基；R16與R17和與它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基；以及R18為氫、羥基或烷氧基。24.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中，R16和R17和與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，且R18為氫或羥基。25.根據(jù)權利要求22所述的化合物，其中R31和R32各自獨立地選自氫或C1-C5烷基中；并且R18為氫、羥基或烷氧基。26.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其選自以下化合物中和，27.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和通式(A)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體(R33)n通式(A)其中，Z為-C(R9)(R10)-C(Rj)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(Rj)(R2)-C(R3e)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4—起形成亞氨基；R5為C5-C15烷基或碳環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2-、-N(R3。)-、-C(=0)-、_C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rki—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4；且滿足R5不為2_(環(huán)丙基)-1_乙基或未取代的正烷基。28.一種化合物，當利用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，該化合物抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC50為約1μM或更低，其中所述提取物進一步包含CRALBP，其中所述化合物在溶液中于室溫下穩(wěn)定至少約1周。29.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中所述化合物抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為約0.1μM或更低。30.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中所述化合物抑制11-順式-視黃醇的產(chǎn)生，IC5tl為約0.01μM或更低。31.一種非_類視黃醇化合物，其抑制導致產(chǎn)生11-順式-視黃醇的異構酶反應，其中所述異構酶反應發(fā)生在RPE內，并且其中當將所述化合物施用于受試者時其ED5tl值為Img/kg以下。32.根據(jù)權利要求31所述的非-類視黃醇化合物，其中所述ED5tl值是在向所述受試者施用單次劑量的所述化合物約2小時或更長時間后測得的。33.根據(jù)權利要求31或32所述的化合物，其中所述化合物為烷氧基化合物。34.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中所述化合物為非_類視黃醇化合物。35.一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和權利要求2832中任一項所述的化合物。36.一種在類視黃醇循環(huán)中調節(jié)發(fā)色團量的方法，該方法包括對受試者施用權利要求2830中任一項所述的化合物。37.一種用于治療受試者的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括對所述受試者施用權利要求35所述的藥物組合物。38.一種治療受試者中眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括向受試者施用通式(F)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體(R33)n其中，Z為一個單鍵、-C(R1MR2)-、-C(R9)(Riq)-C(R1MR2)-、-X-C(R31MR32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4—起形成亞氨基；R5為C1-C15烷基、碳環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rki—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。39.根據(jù)權利要求37或38所述的方法，其中所述眼科疾病或紊亂為年齡相關性黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養(yǎng)不良。40.根據(jù)權利要求37或38所述的方法，其中所述眼科疾病或紊亂選自視網(wǎng)膜脫落、出血性視網(wǎng)膜病變、色素性視網(wǎng)膜炎、視錐-視桿細胞營養(yǎng)不良、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、視神經(jīng)病變、炎性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網(wǎng)膜血管栓塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或與缺血再灌注相關的視網(wǎng)膜損傷、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、遺傳性視神經(jīng)病變、眼葡萄膜炎、視網(wǎng)膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與多發(fā)性硬化癥相關的視網(wǎng)膜紊亂、與帕金森病相關的視網(wǎng)膜紊亂、與病毒感染相關的視網(wǎng)膜紊亂、與光刺激過度相關的視網(wǎng)膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網(wǎng)膜紊亂中。41.根據(jù)權利要求36所述的方法，該方法減少了所述受試者眼內積聚的脂褐質色素。42.根據(jù)權利要求37所述的方法，該方法減少了所述受試者眼內積聚的脂褐質色素。43.根據(jù)權利要求38所述的方法，該方法減少了所述受試者眼內積聚的脂褐質色素。44.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。45.根據(jù)權利要求42所述的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。46.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。47.一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與權利要求2832中任一項所述的化合物接觸。48.一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞中的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與權利要求2832中任一項所述的化合物接觸。49.一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，該方法包括向受試者施用藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和通式(F)的化合物。50.一種減緩受試者眼中局部缺血的方法，該方法包括對所述受試者施用權利要求35所述的藥物組合物。51.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中在條件和時間足以抑制視桿細胞的暗適應的情況下施用藥物組合物，從而減緩眼睛中的局部缺血。52.一種抑制受試者眼內視網(wǎng)膜中的新生血管形成的方法，該方法包括給所述受試者施用權利要求35所述的藥物組合物。53.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中在條件和時間足以抑制視桿細胞的暗適應的情況下施用藥物組合物，從而抑制視網(wǎng)膜中的新生血管形成。54.一種抑制視網(wǎng)膜中視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與權利要求2832中任一項所述的化合物接觸。55.根據(jù)權利要求53所述的方法，其中所述視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞。56.根據(jù)權利要求55所述的方法，其中所述視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞為感光細胞。57.一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，該方法包括給受試者施用藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的載體和通式(F)的化合物。58.一種減少受試者視網(wǎng)膜中積聚的脂褐質色素的方法，該方法包括對所述受試者施用權利要求35所述的藥物組合物。59.根據(jù)權利要求57所述的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。60.根據(jù)權利要求58所述的方法，其中所述脂褐質為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。61.根據(jù)權利要求38所述的方法，其中所述通式(F)的化合物選自以下化合物中62.—種化合物，其選自以下化合物中63.一種在類視黃醇循環(huán)中調節(jié)發(fā)色團量的方法，該方法包括給受試者施用通式(F)的化合物，或其互變異構體、立體異構體、幾何異構體或其藥學上可接受的溶劑合物、水合物、鹽、N-氧化物或藥物前體(12通式(F)個鍵、-COO(R2)-、-C(R9)(R10)-C(Rj)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-或-X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-；R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1與R2一起形成氧代基團；R31和R32各自獨立地選自氫、C1-C5烷基或氟代烷基中；R36和R37各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36和R37—起形成氧代基團；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R36與R1—起形成直接鍵，以及R37與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R3和R4各自獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或C-連接的雜環(huán)基中；或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R3與R4—起形成亞氨基；R5為C1-C15烷基、碳環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R13、SO2R13,CO2R13或SO2NR24R25中；或者R7與R8和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；X為-0-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-N(R30)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-,_C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-；R9和Riq各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、氟代烷基、-OR19、-NR20R21或碳環(huán)基中；或者R9和Rki—起形成氧代基團；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵以提供雙鍵；或者非必須地，R9與R1—起形成直接鍵，以及Rw與R2—起形成直接鍵以提供三鍵；R11和R12各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、-C(=0)R23、-C(NH)NH2,SO2R23,CO2R23或SO2NR28R29中；或者R11與R12和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；各個R13、R22和R23均獨立地選自烷基、雜烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、碳環(huán)基、雜芳基或雜環(huán)基中；R6、R19、R3°、R34和R35各自獨立地為氫或烷基；R20和R21各自獨立地選自氫、烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-C(=0)R22、SO2R22、CO2R22或SO2NR26R27中；或者R2°與R21和與它們連接的氮原子一起形成N-雜環(huán)基；以及各個R24、R25、R26、R27、R28和R29均獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、氟代烷基、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基中；各個R33均獨立地選自鹵素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η為0、1、2、3或4。64.一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的暗適應的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。65.一種抑制視網(wǎng)膜的視桿細胞的視紫質再生的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)的化合物接觸。66.一種抑制視網(wǎng)膜中視網(wǎng)膜細胞變性的方法，該方法包括使視網(wǎng)膜與通式(F)所述的化合物接觸。67.根據(jù)權利要求66所述的方法，其中所述視網(wǎng)膜細胞為視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞。68.根據(jù)權利要求67所述的方法，其中所述視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞為感光細胞。全文摘要本發(fā)明總體而言涉及用于治療神經(jīng)變性疾病和紊亂，特別是眼科疾病和紊亂的方法和組合物。本發(fā)明提供了烷氧基衍生化合物和包含所述烷氧基衍生化合物的藥物組合物。所述組合物用于治療和預防眼科疾病和紊亂，例如年齡相關性黃斑變性(AMD)和斯塔加特氏病。文檔編號C07F5/00GK101889017SQ200880119621公開日2010年11月17日申請日期2008年10月3日優(yōu)先權日2007年10月5日發(fā)明者伊恩·L·斯科特,安娜·加爾,弗拉基米拉·A·庫克薩,托馬斯·利特爾,洪峰,馬克·W·奧姆申請人:奧克塞拉有限公司