專利名稱：抗病毒藥物纈昔洛韋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒藥物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗病毒藥物纈昔洛韋的制備方法。
背景技術(shù)：
纈昔洛韋(Valaciclovir)，化學(xué)名為2- [ (2 -氨基-1,6 -二氫-6 -氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧 基]乙基-L-纈氨酸鹽酸鹽，是葛蘭素威康公司繼阿昔洛韋(Aciclovir)之后研制生產(chǎn)的新型 抗皰疹病毒藥，它是阿昔洛韋的前藥，而經(jīng)過代謝后生成的阿昔洛韋比直接口服阿昔洛韋 的生物利用度要高3 5倍。它還能提高病人的順從性,減輕帶狀皰疹患病期間伴發(fā)疼痛 (ZAP)，現(xiàn)已成功地取代阿昔洛韋作為治療帶狀皰疹、生殖器皰疹的一線藥。
目前文獻(xiàn)(1、 Hans SF ,Merlin B ,Irvine HP. Synthesis of a biologically active
Octapeptide ,J. Am. Chem. Soc ,1957 ,19 : 5697; 2、 EP 308065)以阿昔洛韋和N -節(jié)氧羰 基-L-纈氨酸為原料,經(jīng)過酰化(在4-二甲胺基吡啶(DMAP)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 的作用下)、Pd-C催化氫解兩步反應(yīng)的合成路線來制備纈昔洛韋，總產(chǎn)率約40% 50% 左右。由于產(chǎn)率不高，而且用到了昂貴且難以買到的DCC和DMAP，因此不太適應(yīng)于工
本發(fā)明的主要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供抗病毒藥物纈昔洛韋的制 備方法，該方法適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)纈昔洛韋，纈昔洛韋的分子結(jié)構(gòu)如下
本發(fā)明提供的抗病毒藥物纈昔洛韋的制備方法采用9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤與N-芐氧 羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽反應(yīng)，濾去不溶物，濃縮得到2-[(2-氨基-l,6-二氫-6-氧-9H-嘌呤 -9-基)甲氧基]乙基-N-芐氧羰基-L-纈氨酸，然后采用Pd-C催化氫解脫去氨基上的保護(hù)基， 重結(jié)晶后制得纈昔洛韋。
上述方法包括如下步驟(1)將9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于非質(zhì)子溶劑里，加熱 到50 150'C，攪拌中加入N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽，反應(yīng)1 3時后，降至室 溫，繼續(xù)攪拌，室溫下反應(yīng)12 48小時。(2)停止反應(yīng)，過濾除去不溶物,濾液減壓濃 縮后得黃色油狀物。(3)將此黃色油狀物溶于甲醇和鹽酸的混合溶液，置高壓釜中，采 用Pd-C催化于2 5atm條件下加氫進(jìn)行催化氫解24h，濾除催化劑，濃縮，殘余物用醇類或 醇醚類溶劑重結(jié)晶，得纈昔洛韋鹽酸鹽白色粉末狀固體。
業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
CH2OCH2CH2OOCCHCHCH3
3上述的9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤是指9-氯代乙氧甲基鳥嘌呤和9-溴代乙氧甲基鳥嘌呤。
上述的非質(zhì)子極性溶劑是指乙腈、丙酮、丁酮，氯仿、二氯乙烷、氯乙烷、N,N-二 甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰胺等。
上述的N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽包括N-芐氧羰基-L-纈氨酸鋰鹽、N-芐氧 羰基-L-纈氨酸鈉鹽、N-芐氧羰基-L-纈氨酸鉀鹽和N-芐氧羰基-L-纈氨酸銫鹽。
上述的9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤和N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽反應(yīng)投料比為摩爾
比1:卜1.5: 1。
上述的9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤和N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽反應(yīng)溫度范圍較 寬，較優(yōu)的條件是先提高溫度到50 15(TC，反應(yīng)1 3小時后，再降至室溫繼續(xù)反應(yīng)12 48小時。
上述的9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤和N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物 中的副產(chǎn)物是堿金屬鹵代鹽，堿金屬鹵代鹽不溶于極性非質(zhì)子溶劑，因此沉淀出來，過濾 掉沉淀物，減壓蒸出溶劑，得到黃色油狀物，主要是2-[(2-氨基-l,6-二氫-6-氧-9H-嘌呤 -9-基)甲氧基]乙基->]-節(jié)氧羰基-L-纈氨酸的粗產(chǎn)物。
上述的2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N -芐氧羰基-L-纈氨酸 的粗產(chǎn)物按照EP 308065專利的方法進(jìn)行催化氫解反應(yīng)2-[(2 -氨基-1,6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-芐氧羰基-L-纈氨酸的粗產(chǎn)物溶于甲醇和鹽酸的混合溶液,置高 壓釜中，采用Pd-C催化于2 5atm條件下加氫進(jìn)行催化氫解24h,過濾，濃縮后的殘余物 用醇類或醇醚類溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得纈昔洛韋鹽酸鹽白色粉末狀固體。
上述的進(jìn)行重結(jié)晶的醇類或醇醚類溶劑，醇類甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、
異丁醇、戊醇、異戊醇，正已醇、環(huán)已醇、辛醇、異辛醇；醇醚類乙二醇甲醚、乙二醇 乙醚、乙二醇丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚。
本發(fā)明采用9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤與N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽縮合反應(yīng)后 再氫解的新工藝，不但避開了昂貴的DCC和DMAP，而且簡化了產(chǎn)物分離過程，提高了 產(chǎn)率(純度為90 99。/。wt，產(chǎn)率70 90Q/。wt)，大大降低了生產(chǎn)成本，增加了生產(chǎn)的便利 性，具有廣闊的市場應(yīng)用前景。
具體實施例方式
以下為本發(fā)明的實施例，但本發(fā)明并不限于所公開的實施例。 實施例一
2.43g的9-氯代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于乙腈150ml里，加熱到50°C，攪拌中加入1.8g N-芐氧羰基-L-纈氨酸的鋰鹽，反應(yīng)1小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時。停止反 應(yīng)，過濾除去不溶物,濾液減壓濃縮后得黃色油狀物。將此黃色油狀物溶于200ml甲醇和 18ml0.5N鹽酸溶液的混合溶劑中，用5MPd-C作為催化劑，于2atm加壓條件下進(jìn)行催 化氫解24h,濾除催化劑，剩余物濃縮,殘渣用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得2.95g纈昔洛韋鹽酸鹽白 色粉末狀固體，產(chǎn)率82M(wt)。用HPLC對照標(biāo)準(zhǔn)物分析，純度為95.6%(wt)。
實施例二
43.645g的9-氯代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于丁酮150ml里，加熱到IO(TC，攪拌中加入 1.96gN-芐氧羰基-L-纈氨酸的鈉鹽，反應(yīng)3小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時。 停止反應(yīng)，過濾除去不溶物,濾液減壓濃縮后得黃色油狀物。將此黃色油狀物溶于200ml 甲醇和18ml0.5N鹽酸溶液的混合溶劑中，用5%Pd-C作為催化劑，于3atm加壓條件下 進(jìn)行催化氫解24h ,濾除催化劑，剩余物濃縮,殘渣用丁醇進(jìn)行重結(jié)晶，得2.73g纈昔洛韋鹽 酸鹽白色粉末狀固體，產(chǎn)率76%。用HPLC對照標(biāo)準(zhǔn)物分析，純度為92M(wt)。
實施例三
2.43g的9-氯代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于二氯乙垸150ml里，加熱到7(TC，攪拌中加 入2.12gN-芐氧羰基-L-纈氨酸的鉀鹽，反應(yīng)2小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時。 停止反應(yīng)，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮后得黃色油狀物。將此黃色油狀物溶于200ml 甲醇和18ml0.5N鹽酸溶液的混合溶劑中，用5y。Pd-C作為催化劑，于3atm加壓條件下 進(jìn)行催化氫解24h ,濾除催化劑，剩余物濃縮，殘渣用乙二醇丁醚進(jìn)行重結(jié)晶，得2.52g纈昔 洛韋鹽酸鹽白色粉末狀固體，產(chǎn)率70%。用HPLC對照標(biāo)準(zhǔn)物分析，純度為9"/。(wt)。
實施例四
3.645g的9-氯代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于150mlN，N-二甲基甲酰胺里，加熱到15(TC， 攪拌中加入3.06g N-芐氧羰基-L-纈氨酸的銫鹽，反應(yīng)3小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反 應(yīng)48小時。停止反應(yīng)，過濾除去不溶物,濾液減壓濃縮后得黃色油狀物。將此黃色油狀物 溶于200ml甲醇和18ml 0.5N鹽酸溶液的混合溶劑中，用5% Pd-C作為催化劑，于5atm 加壓條件下進(jìn)行催化氫解24h,濾除催化劑，剩余物濃縮，殘渣用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得3,24g 纈昔洛韋鹽酸鹽白色粉末狀固體，產(chǎn)率卯％。用HPLC對照標(biāo)準(zhǔn)物分析，純度為96.2%(wt)。
實施例五
2.88g的9-溴代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于150ml乙腈里，加熱到7(TC，攪拌中加入1.8g N-芐氧羰基-L-纈氨酸的鋰鹽，反應(yīng)2小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時。停止反 應(yīng)，過濾除去不溶物,濾液減壓濃縮后得黃色油狀物。將此黃色油狀物溶于200ml甲醇和 18ml0.5N鹽酸溶液的混合溶劑中，用5%Pd-C作為催化劑，于3atai加壓條件下進(jìn)行催 化氫解24h ,濾除催化劑，剩余物濃縮，殘渣用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得3.20g纈昔洛韋鹽酸鹽白 色粉末狀固體，產(chǎn)率89%。用HPLC對照標(biāo)準(zhǔn)物分析，純度為96。/。(wt)。
實施例六
2.88g的9-溴代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于150ml 丁酮里，加熱到70°C,攪拌中加入1.96g -芐氧羰基-L-纈氨酸的鈉鹽，反應(yīng)2小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24小時。停止反 應(yīng)，過濾除去不溶物,濾液減壓濃縮后得黃色油狀物。將此黃色油狀物溶于200ml甲醇和 18ml0.5N鹽酸溶液的混合溶劑中，用5。/。Pd-C作為催化劑，于3.5atm加壓條件下進(jìn)行 催化氫解24h ，濾除催化劑，剩余物濃縮，殘渣用丁醇進(jìn)行重結(jié)晶，得3.06g纈昔洛韋鹽酸鹽 白色粉末狀固體，產(chǎn)率85%。用HPLC對照標(biāo)準(zhǔn)物分析，純度為卯。/。(wt)。
實施例七
2.88g的9-溴代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于150mlN，N-二甲基甲酰胺里，加熱到70°C，
5攪拌中加入2.12g N-芐氧羰基-L-纈氨酸的鉀鹽，反應(yīng)2小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反 應(yīng)24小時。停止反應(yīng)，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮后得黃色油狀物。將此黃色油狀物 溶于200ml甲醇和18ml 0.5N鹽酸溶液的混合溶劑中，用5%Pd-C作為催化劑，于3.5atm 加壓條件下進(jìn)行催化氫解24h ,濾除催化劑，剩余物濃縮，殘渣用乙二醇丁醚進(jìn)行重結(jié)晶, 得3.06g纈昔洛韋鹽酸鹽白色粉末狀固體。用HPLC對照標(biāo)準(zhǔn)物分析，純度為卯。/。(wt)， 產(chǎn)率85%。
實施例八
2.88g的9-溴代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于150mlN，N-二甲基甲酰胺里，加熱到7(TC， 攪拌中加入3.06g N-芐氧羰基-L-纈氨酸的銫鹽，反應(yīng)2小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反 應(yīng)24小時。停止反應(yīng)，過濾除去不溶物,濾液減壓濃縮后得黃色油狀物。將此黃色油狀物 溶于200ml甲醇和18ml 0.5N鹽酸溶液的混合溶劑中，用5% Pd-C作為催化劑，于3.5atm 加壓條件下進(jìn)行催化氫解24h,濾除催化劑，剩余物濃縮，殘渣用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得3.17g 纈昔洛韋鹽酸鹽白色粉末狀固體，產(chǎn)率88%。用HPLC對照標(biāo)準(zhǔn)物分析，純度為97。/。(wt)。
權(quán)利要求
1、抗病毒藥物纈昔洛韋的制備方法，其特征在于采用9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤與N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽反應(yīng)，濾去不溶物，然后采用Pd-C催化氫解脫去氨基上的保護(hù)基，重結(jié)晶后制得纈昔洛韋。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1) 將9-卣代乙氧甲基鳥嘌呤溶解于非質(zhì)子溶劑里，加熱到50 15(TC，攪拌下加 入N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽，反應(yīng)1 3小時后，降至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12 48小時；(2) 停止反應(yīng)，過濾除去不溶物,濾液減壓濃縮后得黃色油狀物； G)將此黃色油狀物溶于甲醇和鹽酸的混合溶液中，采用Pd-C催化劑于2 5atm條件下加氫進(jìn)行催化氫解24h,濾去催化劑，濃縮，殘余物用醇類或醇醚類溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，得 纈昔洛韋鹽酸鹽白色粉末。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤的分子式為、N入N入NH2CH2OCH2CH2X其中X二Cl或Br。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述非質(zhì)子溶劑包括乙腈、丙酮、 丁酮、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或 六甲基磷酰胺。 '
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金 屬鹽的分子式為COOM、CHCHNHCOOCH2其中l(wèi)VHLi,Na,K或Cs。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤與N-芐氧 羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽的摩爾比例為1:1 1.5:1。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1 6任一項所述的制備方法，其特征在于步驟(3)所述醇類為甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、戊醇、異戊醇、已醇、辛醇或異辛醇；所述醇 醚類為乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或乙二醇二 丁醚。
全文摘要
本發(fā)明公開了抗病毒藥物纈昔洛韋的制備方法從9-鹵代乙氧甲基鳥嘌呤出發(fā)，與N-芐氧羰基-L-纈氨酸的堿金屬鹽在極性溶劑中反應(yīng)，濾去不溶物，濃縮得到2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-芐氧羰基-L-纈氨酸，然后采用Pd-C催化氫解脫去氨基上的保護(hù)基，重結(jié)晶后制得纈昔洛韋。不但避開了昂貴的DCC和DMAP，而且簡化了產(chǎn)物分離過程，提高了產(chǎn)率(純度為90～99％wt，產(chǎn)率70～90％wt)，大大降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D473/00GK101456859SQ20091003644
公開日2009年6月17日 申請日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者伍文峰, 張逸偉, 林東恩, 潘小峰, 鄭明英 申請人:華南理工大學(xué)