專利名稱：一種制備光學(xué)活性3-(9-芴)-吲哚類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-(9-芴)-吲哚化合物，系由手性磷酸催化的聯(lián)苯基-2-甲醛和 吲哚化合物進(jìn)行傅克反應(yīng)高效率高對(duì)映選擇性地合成3-(9-芴)-吲哚化合物。
背景技術(shù)：
近年來，有機(jī)小分子催化由于其合成容易，結(jié)構(gòu)修飾方便，無重金屬殘留等優(yōu)點(diǎn)
在全世界范圍內(nèi)引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛關(guān)注[(a) Seayad, J.; List, B. Org.
Oie附.2005, 3， 719-724. (b) Dalko, P. I.; Moisan, L.Ctem. ￡d 2004, W， 5138-5175.]，其中由手性磷酸作為催化劑來實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱催化在近三年
來更是取得了迅速的發(fā)展[(a) Akiyama^ T.; Itoh， J.; Yokota, K.; Fuchibe, K.
/W. Ed 2004， 43， 1566-1568. (b) Uraguchi， D.; Tera(K M. /爿附.Soc. 2004, 726, 5356-5357. (c) Uraguchi, D.; Sorimachi, K.; Terada， M. j附.C/ze附，Soc.
2004,726,11804-11805.]，在這一領(lǐng)域中，我們發(fā)展了由手性磷酸催化的聯(lián)苯基 -2-甲醛化合物和吲哚化合物的傅克反應(yīng)，該反應(yīng)可以高效率高對(duì)映選擇性的合 成3-(9-芴)-吲哚化合物，而這一類化合物存在于大量的具有生物活性的天然和非
天然的吲哚生物堿和吲哚衍生物[(a) Bosch, J.; Bennasar, M,L. 1995,
587-596. (b) Faulkner, D. J. Ato2002, "， 1-48. (c) Somei， M.; Yamada, F. iWrf.尸rac/.2004, ", 278-311. (d) N. A. Davidenko, A. K. Kadashchuk, N. G. Kuvshinsky， N. I. Ostapenko， N. V. Lukashenko, J /"/o.及ec. 1996, 22, 327. (e) A. K.
Kadashchuk, N. I. Ostapenko, N. V. Lukashenko, Jc v. AfofeK 1997, 7， 99.]。
目前文獻(xiàn)中尚無對(duì)聯(lián)苯基-2-甲醛化合物和吲哚的不對(duì)稱加成反應(yīng)生成基于吲哚 的手性芴環(huán)化合物的報(bào)道。因而發(fā)展一種無金屬催化劑，而且高效率高對(duì)映選擇性的合成基于吲哚的手性芴環(huán)化合物是這方面的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本發(fā)明人發(fā)展的利 用手性磷酸這一有機(jī)小分子催化劑，在數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)催化這一反應(yīng)，對(duì)合成 此類化合物有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種3-(9-莉)-吲哚哚化合物；
本發(fā)明的方法的3-(9-芴)-吲哚化合物結(jié)構(gòu)式如下， & ，其
中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、任意選自H、 F、 Cl、 Br、 I、 Cl
—C16的烴氧基、C1—C16的烷基、C2—C16的烯基、C2—C16的炔基、C3 —
C18的環(huán)烷基或芐基氨基。X， Y為相同或不同的C1—C16的垸基、C1—C16的
垸氧基或N， N-二 (Cl-C16烷基)胺基。
本發(fā)明的方法是一種有效的由手性磷酸作為催化劑，由吲哚和聯(lián)苯基-2-甲
醛化合物高效高對(duì)映選擇性的合成3-(9-芴)-吲哚化合物的方法，其反應(yīng)方程式
為
催化劑
溶劑
該反應(yīng)的進(jìn)一步的描述是溫度為-40°(:至40°(:，反應(yīng)時(shí)間為3分鐘一200小 時(shí)，噴哚化合物、聯(lián)苯基-2-甲醛化合物和手性磷酸的摩爾比為1: 1一10: 0.01
1;其中，所述的吲哚化合物結(jié)構(gòu)式如下:
R2
R5
聯(lián)苯基-2-甲醛化合物結(jié)構(gòu)式如下:
所述的催化劑為光學(xué)純的具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物或其對(duì)映體
其中1^119如權(quán)利要求1所述，R10、 R11、 R12、 R"或R"任意選自H、 CI—C16 的烷基、三(C1 C10烷基)基硅、苯基、C1 C10垸基取代的苯基、萘基、蒽 基、菲基、C5 C10的含N、 O、 S的雜環(huán)芳基。
本發(fā)明中所提到的垸基、烴氧基、酯基、?；龋橇硗庹f明，均推薦碳 數(shù)為1 16的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為1 10的基團(tuán)，尤其推薦碳數(shù)為1 4的 基團(tuán)；烯基和炔基除非另外說明，均推薦為碳數(shù)為2 16的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦數(shù)
6為2 10的基團(tuán)，尤其推薦碳數(shù)為2 4的基團(tuán)；本發(fā)明中所提到的環(huán)垸基，除非 另外說明，均指碳數(shù)為3 16的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為3 10的基團(tuán)，尤其推 薦碳數(shù)為3 7的基團(tuán)；所提到的芳基，除非另外說明，均指苯基、萘基、C5 C10的含N、 0、 S的雜芳基，推薦為苯基。
本發(fā)明方法中，所述水為蒸餾水。所述有機(jī)溶劑可以是極性或非極性溶劑。 如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲垸、三氯甲 垸、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二垸六環(huán)或乙腈等。
本發(fā)明方法中所使用的氧化劑為氧氣、雙氧水、二氧化錳、苯醌、高錳酸鉀或 過氧化鈉等。
采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物可以經(jīng)過重結(jié)晶，薄層層析，柱層析減壓蒸餾等方法 加以分離。如用重結(jié)晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。 推薦溶劑可為二氯甲垸一一正己烷，異丙醇一_石油醚，乙酸乙酯一一石油醚， 乙酸乙酯——正己烷，異丙醇一—乙酸乙酯一一石油醚等混合溶劑。用薄層層析 和柱層析方法，所用的展開劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可 為異丙醇一一石油醚，乙酸乙酯一一石油醚，乙酸乙酯一一正己烷，異丙醇一一
乙酸乙酯一—石油醚等混合溶劑，其體積比可以分別是極性溶劑非極性溶劑 =1: 0.1—500。例如乙酸乙酯石油醚-l: 0.1—50，異丙醇石油醚=1: 0.1—500。
本發(fā)明提供了一種有效的由手性磷酸作為催化劑，由吲哚和聯(lián)苯基-2-甲醛 化合物高效高對(duì)映選擇性的合成3-(9-芴)』引哚化合物的方法。該合成方法催化劑 相對(duì)易得、催化活性高、底物適用范圍廣、產(chǎn)物對(duì)映選擇性高，反應(yīng)條件溫和， 操作簡(jiǎn)便。另外，反應(yīng)中無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產(chǎn) 和處理。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例l:手性磷酸的制備
室溫氬氣保護(hù)下，在一干燥的反應(yīng)管中將BINOL的衍生物(0.5 mmol )溶
于lmL干燥的吡啶中，在快速攪拌的條件下，將(1.0 mmol)的三氯氧磷緩慢
的滴加到體系中，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)。1 mL水緩慢的滴加到體系中，再在室溫
攪拌30分鐘。加入二氯甲烷溶解，用IN鹽酸水溶液(10mLX3)洗滌，有機(jī)
層用無水硫酸鈉干燥，減壓旋去溶劑，殘留物柱層析分離得產(chǎn)物。
(S)-3，3'-3，5-二(三氟甲基)苯基12-l，l'-聯(lián)二萘酚磷酸 (S)W-[3，5-Bis(trifluorome也yl)phenyll2-l，r-binap她yl phosphate
CF3
固體，89%產(chǎn)率(yield)。 IR(CHC13) 1620， 1501， 1474， 1379,1325， 1281， 1246，
1178, 1140, 1109, 1084， 1024, 988, 964， 891， 870, 867 cm: ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.01 (s， 8 H)， 7.61-7.58 (m， 4 H), 7.42-7.39 (m, 4 H). 31P NMR (189 MHz， CDC13) S 4.61. 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 143.5 (d, JP.C= 9.3 Hz)， 138.6, 132.3， 132.0， 131.4, 131.4 (q, JC-F = 33.4 Hz), 131.1 (d， JP-C= 3.1 Hz)， 129.9, 128.7, 127.6， 127.1,126.8,123.1 (q， JC-F = 272.9 Hz)， 122.5 (d， JP《=1.9 Hz)， 121.5.19FNMR(376 MHz， CDC13) S 96.3.
實(shí)施例2:手性磷酸催化生成手性3-(9-芴)-吲哚的反應(yīng)在一干燥的反應(yīng)管中依次加入(手性)磷酸化合物(O.Olmmol),取代的聯(lián) 苯基-2-甲醛(0.20 mmol)，四氯化碳3 mL，室溫下攪拌10分鐘，加入吲哚類化 合物(0.30mmo1)，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和NaHC03水溶液(3mL)，分 液，有機(jī)層用5mL水洗一次，飽和食鹽水5mL洗一次，有機(jī)層用無水Na2S04 干燥，減壓除去溶劑后殘留物柱層析分離得產(chǎn)物。
Pl 3-(l^-二甲氧基-9-薪)-2-甲基-l-氫-噴哚
Pl 3-(13-dime也oxy-9H-fluoren-9-yl)-2陽me也yl-lH-indole
Rf- 0.30 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固體；92% yield,
96%ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正己
烷/異丙醇=80 / 20,1.0 mL/min-1, X = 254 nm， t (major) = 8.33
min， t (minor) = 23.59 min H NMR (400 MHz, DMSO-^) S 2.69 (s, 3H)， 3.60 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 5.24 (s， 1H), 5.84 (d, /= 8 Hz, IH)， 6.38 (d, /= 7.2 Hz， 1H), 6.41-6.42 (m, 1 H)， 6.74-6.78 (m, IH)， 7.14 (d， /= 8 Hz， 1H), 7.18-7.38 (m， 3 H), 7.34-7.37 (m， 1H), 7.94 (d, 7.6 Hz， IH)， 10.76 (s， 1H). 13C 畫R (100 MHz， DMSO-A) 5 11.7， 42.7, 55.2, 55.4， 96.8， 97.9, 107.8, 110.2, 117.5， 117.6， 119.3,119.9,124.9， 126.2,126.7,127.1,133.3,135.2,140.5,142.5,148.9,157.0: 160.8. IR (film) 3375， 3048， 2836， 15卯，1494， 1459， 1301,1204,1157， 1028， 829,739,
629 cm".高分辨質(zhì)譜HRMS (EI):計(jì)算值C24H21N02: 355.1572.實(shí)測(cè)值355.1578.
P2 3-(l^-二甲氧基-9-芴)-2，5-二甲基-l-氫-嗎l哚
P2 3-(l，3-dime也oxy-9H-fluoren隱9-yl)-2，5隱dimethyl-lH-indole.
Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固體；90% yield,
91% ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正己
垸/異丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min",人=254腿，t (major) = 7.76 min, t (minor) = 17.45 min. !H NMR (400 MHz, DMSO-^j) S
91.92 (s， 3H), 2.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.88 (s， 3H)， 5.24 (s, 1H)， 5.64 (s, 1H)， 6.44 (s， 1H)， 6.60 (d, /= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, ■/= 8 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m， 3 H)， 7.37-7.40 (m， 1H), 7.96 (d, /= 7.2 Hz, 1H)， 10.62 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz， DMSO-c^) S 11.7, 21.2， 42.7， 55.2,55.4， 96.8,97.9， 107.2， 109.8， 117.5,119.9， 120.7,124.9， 126.3,126.5, 126.6, 127.0， 133.47， 133.5， 135.2, 140.5, 142.5， 148.8, 157.0， 160.8. IR (film) 3398,
2835, 1607, 1589, 1494, 1450， 1205, 1153, 1129, 1033, 935， 766， 594.高分辨質(zhì)譜 HRMS (EI):計(jì)算值C25H23N02: 369.1729.實(shí)測(cè)值369.1720.
P3 3-(l^-二甲氧基-9-芴)-5-甲氧基-2-甲基-l-氫-哼l哚
P3 3-(1^3-dimethoxy-9H國(guó)fluoren-9-yl)-5-me也oxy-2-methyl-lH-indoIe.
Rf= 0.20 (乙酸乙酯/石油醚- 1/4， v/v);白色固體；66% yield,
90%ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
己垸/異丙醇=80 / 20,1.0 mL/min-1, X = 254 nm, t (major)=
11.01 min, t (minor) = 22.02 min. & NMR (400 MHz, DMSO-^) S 2.64 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)， 3.60 (s, 3H), 3.86 (s， 3H), 5.23 (s， 1H), 5.26 (s， IH)， 6.39-6.42 (m, 2H)， 6.99 (d, /= 8.4 Hz， IH)， 7.19-7.20 (m， 3 H)， 7.34-7.37 (m, 1H), 7.93 (d， 《/= 6.8 Hz, IH)， 10.54 (s， 1H). 13C NMR (100 MHz， DMSO誦^j) S 11.8, 42.7， 54.5, 55.2， 55.4, 96.8, 97.9， 101.0， 107.4, 107.8， 110.4, 119.8， 125.0， 126.1, 126.6, 126.68, 127.1, 130.4， 134.3, 140.6， 142.5， 148.7, 151.8, 157.0, 160.9. IR (film) 3401， 2934,
2831,1606,1589,1483, 1238， 1153,1031， 766,735.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI):計(jì)算值 C25H23N03: 385.1678,實(shí)測(cè)值385.1679.
P4 5-氯-3-(l^-二甲氧基-9-芴)-2-甲基-l-氫-噴哚
P4 5曙chloro-3-(lj3-dimethoxy-9H-fluoren-9-yl)國(guó)2-methyl-lH陽indole.
、Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固體；96% yield，
/93% ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm)，正己烷/異丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min-1， X = 254腦,t (major) = 8.74 min， t (minor) = 17.21
min. NMR (400 MHz， DMSO-^) S 2.69 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)， 5.25 (s, 1H)， 5.76 ((!， /= 2.0 Hz, 1H), 6.44 (s， 1H), 6.77 (d，《/= 8.8 Hz, 1H)， 7.15-7.23 (m， 4H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.97 ((!， /= 7.2 Hz， 1H)， 11.02 (s， 1H). 13C NMR (100 MHz， DMSO-A) S 11.7,42.4， 55.2， 55.4， 96.9， 98.0, 107.8， 110.1， 111.7， 116.6， 119.1,120.1, 122.0, 124.9， 125.8， 126.9, 127.3, 133.7， 135.7， 140.5, 142.4, 148.3, 156.9, 161.1. IR (film) 3406， 2934,2834， 1710, 1605, 1589, 1466,1449， 1346,1238， 1204， 1152， 1045，
765， 5卯.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI):計(jì)算值C24H2CN02C1:389.1183，實(shí)測(cè)值389.1185.
P5 5-溴-3-(1^3-二甲氧基-9-芴)-2-甲基-l-氫-噴哚
P5 5-bromo-3-(l，3-dimethoxy-9H-fluoren-9-yl)-2-methyl-lH-indole.
Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固體；94% yield,
93%ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
己烷/異丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min-1, X = 254 nm， t (major)=
9.21 min, t (minor) = 17.66 min. !H NMR (400 MHz, DMSO-^) S 2.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)， 3.87 (s， 3H), 5.24 (s， 1H), 5.88 (d， 《/= 1.6 Hz， 1H), 6.43 (d, /= 2.0 Hz， IH)， 6.86 (dd， /= 2.0, 8.4 Hz, IH)， 7.11 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m， 3H)， 7.38-7.40 (m, 1H), 7.97 ((!， /= 7.6 Hz, IH)， 11.03 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-A)S 11.7,42.4,55.3,55.4， 96.9， 98.0， 107.7， 110.1， 112.1,119.6， 120.1， 121.6, 124.9, 125.8, 126.9, 127.3， 128.0, 133.8, 135.5， 140.4， 142.4， 148.3, 156.9, 161.0. IR (film) 3200， 2985,1605， 1591,1449,1203, 1155， 1131， 1050， 1026,794,765， 737,646,
543.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI):計(jì)算值C24H2QN0279Br: 433.0677,實(shí)測(cè)值433.0681.
P6 5-氟-3-(1 3-二甲氧基-9-芴)-2-甲基-l-氫』引哚
P6 5-fluoro誦3誦(l;3-dime也oxy隱9H-fluoren-9-yl)-2-me也yl-lH-indole.
Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固體；91% yield,
77% ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm)，正<formula>formula see original document page 12</formula>89%ee;手性測(cè)試條件DaicelChiralpakAD-H(25cm)，正己烷/異丙醇-80/20,
1.0 mL/min", X = 254 nm， t (major) = 15.29 min, t (minor) = 34.99 min. & NMR (400 MHz， CDC13) S 3.60 (s， 3H), 3.92 (s， 3H), 5.37 (s, 1H), 6.37 (s， 1H)， 6.87-6.92 (m， 1H)， 7.00-7.07 (m， 4H)， 7.15-7.20 (m, 1H)， 7.24-7.39 (m, 3H), 7.75 ((!, /= 10.0 Hz, 1H), 7.89 (s， 1H). 13CNMR (100 MHz, CDC13) S 43.6， 55.3， 55.6， 96.3， 98.1,110.9， 115.0， 118.9, 119.58, 11.63, 121.5， 122.1, 125.1, 126.6， 126.8， 127.2, 136.3, 140.4， 143.2， 149.1， 157.5,161.2. IR(film) 3411, 1606, 1593, 1460, 1419, 1339， 1203, 1149， 1126,
1043， 931， 824， 765， 748, 731,680,422.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI): C23Hi9N02計(jì)算值 341.1416，實(shí)測(cè)值341.1411.
P9 3-(1^3-二甲氧基-9-芴)-2-乙基-l-氫-噴哚
P9 3-(lj3-dime也oxy-9H-fluoren-9-yl)-2-e也yl陽lH-indole
Rf= 0.30 (乙酸乙酯/石油醚=1/4, v/v);白色固體；85%yield,
89% ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
己烷/異丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min-1, X = 254 ran, t (major)=
6.87 min, t (minor) =13.68 min.丄HNMR (400 MHz， DMSO-^j) S 1.46 (t， /= 7.2 Hz, 3 H), 3.08 (dd, /= 7.2， 14.4 Hz, 2H)， 3.55 (s, 3H)， 3.86 (s， 3H)， 5.25 (s, IH), 5.88 (d, /= 7.6 Hz), 6.35-6.39 (m, IH)， 6.39 (s， IH), 6.73-6.77 (m， IH), 7.11-7.32 (m, 4 H)， 7.32-7.35 (m， IH), 7.92 ((!， /= 7.6 Hz， IH), 10.73 (s, IH). 13CNMR (100 MHz, DMSO-A) S 14.6, 19.0， 42.6， 55.1, 55.3， 96.8， 97.9， 107.0, 110.3， 117.5, 117.8,119.4,119.8,120.0,124.8,126.1， 126.2， 126.7,127.1， 135.3， 138.9， 140.5， 142.6， 148.9, 157.0， 160.8. IR (film) 3407, 2969， 2836, 1607, 1591， 1494， 1462， 1348， 1205，
1154， 1130， 1018， 765， 738, 427.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI): C25H23N02計(jì)算值 369.1729,實(shí)測(cè)值369.1723.
P10 3-(l，3-二甲氧基-9-芴)-2-苯基-l-氫-d引哚
P10 3-(lj3-dime也oxy-9H-fluoren隱9-yl)-2-phenyl-lH曙indole\ Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4， v/v);白色固體；86% yield, 73% ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralcel OD-H (25 cm)，正
己烷/異丙醇=70 / 30， 1.0 mL/min", X = 254 nm， t (major)=
10.44 min, t (minor) = 6.53min. & NMR (300 MHz， CDC13) S 3.54 (s， 3H), 3.91 (s， 3H)， 5.54 (s, IH)， 6.28 ((!， /= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 1.2 Hz， IH)， 6.58-6.63 (m， 1H), 6.93-6.96 (m, IH)， 7.03 (d， 《/= 2.1 Hz， IH)， 7.11-7.16 (m, 2H)， 7.21-7.23 (m, IH)， 7.29-7.33 (m, 1H), 7.39-7.44 (m， IH)， 7.51-7.55 (m, 2H)， 7.77 (d，J =7.5 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m， 3H). 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 43.4， 55.2， 55.6,96.4, 98.1,110.4,111.3,119.2， 119.6， 119.9,121.6， 125.1， 126.8， 126.9,127.2， 127.3， 127.7， 128.9， 129.0， 133.7, 135.9， 136.2， 140.6, 143.3， 148.9, 157.6, 161.1. IR (film) 3331， 3056, 2999, 2838， 1586， 1495， 1450, 1353， 1303， 1207， 1152, 1126, 1029, 1016, 943,
908,764， 746， 733， 701， 559.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI): C29H23N02:計(jì)算值417.1729, 實(shí)測(cè)值417.1725.
Pll 3-(1 3-二甲氧基-6-甲基-9省)-2-甲基-1-氫-嗎|哚
Pll 3-(l，3-dime也oxy-6-methyl-9H-fluoren-9-yl)-2-methyl-lH-indole
Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固體；95%yield,
95% ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm)，正
己烷/異丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min-1, X = 254 nm, t (major)=
9.96 min， t (minor) = 20.79 min. & NMR (400 MHz, DMSO-^) S 2.38 (s, 3H)， 2.65 (s, 3H)， 3.54 (s, 3H)， 3.85 (s， 3H)， 5.18 (s, 1H), 5.85 (d， /= 8.0 Hz, IH)， 6.36-6.40 (m, 2H)， 6.71-6.76 (m， IH)， 6.98 (d， /= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d， /= 7.6 Hz, IH)， 7.12 ((!， /= 8.0 Hz， IH)， 7.16 (d, /= 2.0 Hz, IH)， 7.74 (s, IH)， 10.71 (s， 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO國(guó)A) S 11.7， 21.1， 42.3， 55.2, 55.3， 96.6， 97.8， 108.0, 110.1， 117.4,117.6， 119.2， 120.4， 124.6， 126.3,126.6， 128.0,133.2,135.1,135.7,140.6， 142.6, 146.0， 156.9, 160.8. IR (film) 3404, 3004, 2917, 2860， 1731, 1608, 1589, 1499, 1460,
1426,1323， 1244， 1209， 1143, 931， 743,422.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI): C25H23NO^"f
14算值369.1729,實(shí)測(cè)值369.1734.
P12 3-(13，7-三甲氧基-9-荷)-2-甲基-l-氫-噴哚
P12 2-ine也yl-3-(13，7-trimertioxy-9H-fluoren-9-yl)-lH誦iiidole
R產(chǎn)0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固體；96%yield,
92%ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm)，正
己烷/異丙醇=60/ 40， 0.8 mL/mirf \ X = 254 ran, t (major)=
8.54 min, t (minor) = 27.09 min. & NMR (400 MHz, DMSO-c^) S 2.66 (s, 3H)， 3.66 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H)， 5.19 (s, 1H)， 5.89 (d， / =7.6 Hz, 1H)， 6.30 (d， /= 2.0 Hz, 1H)， 6.38-6.42 (m， 1H)， 6.69 (<!， /= 1.6 Hz， 1H), 6.73-6.77 (m， 1H)， 6.93 (dd, /= 2.4, 8.4 Hz, 1H)， 7.09 (d， /= 2.4 Hz， 1H)， 7.12 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d， /= 8.4 Hz， 1H)， 10.72 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz， DMSO-^) S 11.7,42.7， 55.1,55.2， 55.3， 108.0,110.2,110.4,112.6， 117.5， 117.6,119.2， 120.7， 125.6， 126.3, 133.3, 133.5, 135.1， 142.5， 150.8， 156.8, 159.2, 160.8. IR (film) 3403, 2835,
1606， 1492, 1462, 1277， 1244， 1157， 1140， 1086， 1021， 932， 804, 582， 428.高分辨質(zhì) 譜HRMS (EI) C25H23N03:計(jì)算值385.1678,實(shí)測(cè)值385.1681.
\
OMe
P13 3-(7-氯-l^-二甲氧基-9-荷)-2-甲基-l-氫-噴哚
P13 3-(7-chloro-l，3隱dimethoxy-9H-fluoren-9-yl)-2-me也yl-lH-indole
\ 》 Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固體；96% yield,
廣， 95%ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
:^"""^T^1 己烷Z異丙醇=70 Z 30， 0.6 mL/min-1, X = 254 nm, t (major)= 10.87 min, t (minor) = 19.29 min. 'H NMR (400 MHz, DMSO-&)
CI
S 2.66 (s， 3H)， 3.59 (s, 3H)， 3.86 (s， 3H)， 5.26 (s， IH)， 5.84 (d，/= 8.0 Hz, IH)， 6.40-6.42 (m， 2H)， 6.75-6.78 (m, 1H), 7.13-7.16 (m， 2H)， 7.20-7.22 (m， 1H), 7.41 (d， /= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, /= 8.0 Hz， 1H), 10.80 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-A) S 11.6,42.7, 55.3， 55.4， 97.0， 98.3， 106.9， 110.3， 117.2,117.7， 119.4，121.6, 124.8, 126.0， 162.2， 126.9, 131.5， 133.7， 135.1， 139.5, 141.3， 151.0， 156.9， 160.9. IR (film) 3361, 3000， 2938， 2837, 1617, 1592, 1494, 1460, 1429, 1350， 1286,
1205,1029,946， 825， 750,665,599， 427.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI) C24H20NO2Cl計(jì)算
值389.1183,實(shí)測(cè)值389.1184.
P14 3-(l，3，5-三甲氧基-9-新)4-甲基-l-氫-U引哚
P14 2-me也yl-3-(l，3，5誦trime也oxy-9H-fluoren國(guó)9-yl)-lH-indole
Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v);白色固體；96%
yield, 95% ee;手性測(cè)試條件Daicel ChiralpakAD-H (25
cm),正己烷/異丙醇=80 / 20， 1.0 mL/mitf1， X = 254腿,t
(major) = 7.81 min， t (minor) = 8.54 min. &窗R (400 MHz， DMSOO S 2.36 (s， 3H), 2.63 (s， 3H), 3.57 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H), 5.18 (s， IH)， 5.84 (d， ■/= 7.6 Hz， IH)， 6.36-6.40 (m， IH), 6.74-6.76 (m， IH)， 6.98 (d, /= 7.6 Hz， IH)， 7.04 (d， /= 7.2 Hz, IH), 7.12 (d, 8.0 Hz, IH)， 7.16 (<!， /= 2.0 Hz， IH), 7.74 (s, IH), 10.71 (s, IH). 13C NMR (100 MHz, DMSO-必S 11.7, 21.1， 42.3， 55.2, 55.3， 96.6， 97,8， 107.9， 110.1,117.4， 117.6， 119.2， 120.4， 124.6,126.3,126.6， 127.9， 133.2, 135.1， 135.7, 140.6， 142.5， 146.0， 156.9， 160.8. IR (film) 3360,2931， 2834,1616,1591， 1494， 1462, 1429,
1354,1261， 1199, 1153， 1067,1027,946,794， 739,666,428.高分辨質(zhì)譜HRMS (EI) Qs5H23N03計(jì)算值385.1678,實(shí)測(cè)值385.1677.
P15 3-(7-氟-l，3-二甲氧基-9-芴)-2-甲基-l-氫-噴哚
P15 3誦(7-fhioro-l，3-dimethoxy-9H誦fluoren-9-yl)-2-methyl誦lH-indole
Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4, v/v);白色固體；73%yield,
%% ee;手性測(cè)試條件Daicel Chiralpak AD-H (25 cm),正
己垸/異丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min"， X = 254 nm， t (major)=
8.55 mim t (minor) = 17.02 min. & NMR (400 MHz, DMS(X) S 3.20 (s， 3H)， 4.07 (s, 3H), 4.33 (s, 3H)， 5.75 (s, IH), 6.47 (d， /=
168.0 Hz, 1H)， 6.84 (<!， /= 2.0 Hz, 1H)， 6.68-6.92 (m， 1H)， 7.22-7.26 (m， 1H), 7.39-7.41 (m, 1H)， 7.55-7.63 (m, 3H)， 8.37 (dd, /= 4.8， 8.0Hz， 1H)， 10.36 (s， 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-c4) S 11.6， 42.8, 55.2， 55.4, 96.8, 97.6， 107.2,110.3,111.8,112.1， 113.7, 113.9,117.3,117.5， 117.6,119.4,121,3 121.4,126.1,126.2， 133,6,135.2,136.9， 141.5， 151.4,151.5,156.8， 160.8， 161.0,163.2. IR (film) 3369， 3007， 2944， 2838,1619， 1591,
1495， 1462, 1459， 1352, 1297, 1201, 1123， 1026, 945， 825, 747, 630高分辨質(zhì)譜 HRMS (EI): C24H2()N02F計(jì)算值373.1478,實(shí)測(cè)值385.1488.
Pi"-[13二(二甲氨萄-^刻-:2-甲基-i-氫-噴哚
R產(chǎn)0.30 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/4， v/v);白色固體；92% yield, 94% ee;質(zhì)譜MS (EI): 381 (M+).
NMe權(quán)利要求
1.一種3-(9-芴)-吲哚化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、任意選自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烴氧基、C1-C16的烷基、C1-C16的烯基、C1-C16的炔基、C3-C16環(huán)烷基或芐基氨基。X，Y為相同或不同的C2-C16的烷基、C2-C16的烷氧基或N，N-二(C1-C16烷基)胺基。
2. —種如權(quán)利要求1所述的3-(9-芴)-吲哚化合物的合成方法,其特征是在-78 °C 至4(TC的有機(jī)溶劑中，以吲哚化合物和聯(lián)苯基-2-甲醛化合物為原料，以手 性磷酸為催化劑進(jìn)行傅克反應(yīng)3分鐘一200小時(shí)，所述的吲哚化合物、聯(lián)苯 基-2-甲醛化合物和手性磷酸的摩爾比為1: 1 — 10: O.Ol — l;其中，所述的吲哚化合物結(jié)構(gòu)式如下R2R5聯(lián)苯基-2-甲醛化合物結(jié)構(gòu)式如下:所述的催化劑為光學(xué)純的具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物或其對(duì)映體:其中R^R9如權(quán)利要求1所述，R1Q、 R11、 R12、 R"或R"任意選自H、 Cl-C16的垸基、三(C1 C10垸基)硅基、C1 C10垸基苯基、萘基、蒽基、菲基 或C5 C10的含N、 O、 S的雜環(huán)芳基。
3. 如權(quán)利要求2所述的合成3-(9-荷)』引哚化合物的方法，其特征是所述有機(jī)溶 劑是苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲垸、 三氯甲垸、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己垸、正庚烷、二氧六環(huán)或乙腈。
4. 如權(quán)利要求2所述的合成3-(9-芴)-吲哚化合物的方法，其特征是所得產(chǎn)物經(jīng) 過重結(jié)晶，薄層層析或柱層析減壓蒸餾加以分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-(9-芴)-吲哚化合物，系由手性磷酸催化的聯(lián)苯基-2-甲醛和吲哚化合物進(jìn)行傅克反應(yīng)高效率高對(duì)映選擇性地合成3-(9-芴)-吲哚化合物。該方法可適用于多種不同類型的吲哚類化合物和聯(lián)苯基-2-甲醛類化合物，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便。反應(yīng)的產(chǎn)率好，對(duì)映選擇性高。
文檔編號(hào)C07D209/12GK101575310SQ20091005211
公開日2009年11月11日 申請(qǐng)日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者孫豐來, 游書力, 慶 顧 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所