專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種新的卡那霉素a衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氨基糖苷類(lèi)抗生素，更具體地說(shuō)，涉及一種新的卡那霉素A^"生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：卡那霉素A(KanamycinA)是一種氯基糖苷類(lèi)抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為NH2IKanamycinA卡那霉素A的抗菌語(yǔ)廣，可有效抑制革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌以及分支桿菌。它殺菌能力強(qiáng)、速度快，常用于泌尿道感染、下呼吸道感染，特別是針對(duì)某些有藥物過(guò)敏癥的替代用藥。但是其存在的耳腎毒性以及耐藥菌的出現(xiàn)，限制了它的臨床應(yīng)用。對(duì)卡那霉素A環(huán)III的已有改造包括對(duì)其6"-羥基單氟代及4",6"-羥基的雙氟代物[Albert,R.etal.,J.Carbohydr.Chem.,1984,3,267-78.][Takagi,Y."a/.,NipponKagakuKaishi，1985，10，2001-9]。相比母體化合物卡那霉素A,對(duì)大腸桿菌和奇異變形桿菌的抗菌活性MIC值，從2.5mg/mL和10mg/mL提高到1.6mg/mL。而4",6"-羥基的氟代物相比母體化合物卡那霉素A，對(duì)奇異變形桿菌的抗菌活性MIC值，從10mg/mL提高到5mg/mL。6"'-deoxy-6"陽(yáng)fluoro-KanamycinA4",6"-dideoxy-4'',6''-dffluoro>KanamycinA對(duì)卡那霉素A6"-羥基修飾還包括脫氧以及氯代(Umezawa,S."Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967，40,1972-1974)。NH2HO'HO'HO&H2NONH26""deoxy-KanamycinA6"-deoxy"6""ChlorO"KanamycinA對(duì)卡那霉素A6"-氯代物進(jìn)行的體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗菌語(yǔ)與卡那霉素A基本相同，在測(cè)試的16個(gè)菌林中，對(duì)其中7個(gè)菌抹的抗菌活性有所提高。對(duì)卡那霉素A6"-糖醛酸以及其酯類(lèi)和酰胺衍生物進(jìn)行的抗菌活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)(Kobayash.T."a/.J.Antibiot.，1970，23,225-230.)，相比母體卡那霉素A其活性基本喪失。，2，2"2HO'HO&H7NoHO&H2NNH2^nKanamycinA6"-uronicacidKanamycinA6"-uronamideNH2MethylKanamycinA6"-uronate10類(lèi)似的，還有對(duì)卡那霉素B的6"-羥基改造成曱胺基的報(bào)道[VanSchepdael,A."a/，J.Med.Chem.，1991,34,1468-75]。相比母體化合物卡那霉素B，曱胺基修飾的化合物對(duì)所有選測(cè)的革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的活性都沒(méi)有提高。盡管對(duì)卡那霉素A的修飾已有報(bào)道，但是現(xiàn)有技術(shù)中仍然存在新型卡那霉素A衍生物的需要。氨基糖苷類(lèi)抗生素家族中，新霉胺是活性比較高的一種,但是由于它的毒性、不穩(wěn)定性、不易口服性和病毒抗性等原因,直接把新霉胺作為藥物來(lái)使用是不可行的，但是只是比新霉胺結(jié)構(gòu)多一個(gè)環(huán)ni結(jié)構(gòu)的卡那霉素卻是臨床上可以應(yīng)用的藥物，說(shuō)明卡那霉素的環(huán)m結(jié)構(gòu)在降低藥物毒性、提高藥物穩(wěn)定性等方面具有不可或缺的作用，因此對(duì)卡那霉素環(huán)in的結(jié)構(gòu)改造具有重要的意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明釆用卡那霉素A的6"-羥基選擇性轉(zhuǎn)化為醛基和羧基從而制備一系列具有抗菌活性的卡那霉素A新的衍生物。本發(fā)明的目的是提供新的卡那霉素衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述衍生物的制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述衍生物的用途。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有上述衍生物的藥物組合物。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案而實(shí)施一方面，本發(fā)明提供了新的卡那霉素A衍生物，即式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸鹽或溶劑化物oMR2(I)這里，R!為氫或鞋基保護(hù)基，所述的羥基保護(hù)基選自，但不限于，C1-C4烷基或烯基或者Cl-C4烷氧基取代的Cl-C4烷基或烯基，優(yōu)選地甲基或者甲M或乙M取代的甲基保護(hù)基，乙基、甲基或乙tt取代的乙基保護(hù)基，烯丙基；節(jié)基或者苯環(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、Cl-C4烷氧基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)或硝基取代的節(jié)基，優(yōu)選地，對(duì)甲氧節(jié)基，3，4-二甲氧基千基；C1-C4烷?；蛘逤1-C4烷基、烷氧基、烷酰基或鹵素取代的Cl-C4烷?；瑑?yōu)選地，乙?；⑷阴；?；苯甲?；虮江h(huán)上任意位置^^皮一個(gè)以上Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、卣素(例如氟、氯、溴或碘)或硝基取代的苯曱酰基，優(yōu)選地對(duì)甲氧苯甲?；?，對(duì)硝基苯曱酰基；M為-NH-，R2為氫或氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自，但不限于，叔丁氧羰?；?BOC)、芐氧羰酖基(Cbz)、芴氧羰酰基(Fmoc);芐基或者苯環(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、Cl-C4烷氧基、卣素(例如氟、氯、澳或碘)或硝基取代的千基，優(yōu)選地，4-甲氡基千基，3，4-二甲氣基千基；或者M(jìn)R2—起組成疊氮基；Y為二卣代亞甲基，即-CXr，這里，X選自氟、氯、溴或碘，特別優(yōu)選地為氟，而Z為H;或Y為-CH2-NH-,而Z為Cl-C4的烷基，或者羥基取代的C1-C4烷基，特別優(yōu)選地為甲基、乙基、丙基、丁基或2-羥基乙基；或Y為羰基，而Z為-NH2、或-NHR，這里-NHR為天然氬基酸的a氨基，所述天然氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的Cl-C4烷基酯。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(II)其中，取代基RpX、M和R2的定義如式(I)中的定義。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>則其中，取代基Ri、M和R2的定義如式(I)中的定義，Z為C1-C4的烷基、或羥基取代的C1-C4烷基，特別優(yōu)選地為甲基、乙基、丙基、丁基或羥基取代的乙基、丙基。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，取代基R卜M和R2的定義如式(I)中的定義，這里-NHR為天然氨基酸的a氨基，所述天然氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的Cl-C4烷基酯。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了新的卡那霉素A衍生物，即式(I-I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸鹽或溶劑化物NH(I-I)其中，Y為二卣代亞曱基，即-CX2-，這里，X選自氟、氯、溴或碘，特別優(yōu)選地為氟，而Z為H;或Y為-CH2-NH-，而Z為Cl-C4的烷基，或者羥基取代的Cl-C4烷基，特別優(yōu)選地為曱基、乙基、丙基、丁基或2-羥基乙基；或Y為羰基，而Z為-NH2、或-NHR,這里-NHR為天然氛基酸的a氨基，所述天然氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、酪氨酸、曱硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氬基酸的Cl-C4烷基酯。特別優(yōu)選地，本發(fā)明提供了下列化合物6"-脫氧-6"，6"-二氟-卡那霉素A(化合物7);6"-脫氧-6"-甲胺基-卡那霉素A(化合物9a);6"-脫氧-6"-羥乙胺基-卡那審素A(化合物9b);6"-脫氧-6"-乙胺基-卡那霉素A(化合物9c);6"-脫氧-6，，-丙胺基-卡那霉素A(化合物9d);6"-脫氧-6"-羥丙胺基-卡那霉素A(化合物9e);N-[l-(l-甲氧羰基-2-甲基)丙基-卡那霉素A6，，-糖醛酸酰胺(化合物1412a);N-[l-(l-曱氧羰基-2-苯基)乙基-卡那霉素A6"-糖醛酸酰胺(化合物12b)。此外，本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，包括下列步驟(i).以式(V)化合物(關(guān)于式(V)化合物可參照下列文獻(xiàn)制備1.Umezawa,S.aa/.Bull.Chem.Soc.Jpn"1967，40,1972-1974;2.Albert,a/.J.Carbohydr.Chem.,1984,3，267-78;3.Yan,R.aTetrahedronLett"2005,46，8993-8995;4.Scriven,E.aChem.Rev.,1988，88，297-368;5.Alper,P.Wa/TetrahedronLe比，1996,37,6029-6032.)為原料與Q-Rg反應(yīng)，從而選擇性地保護(hù)6"-羥基，得到式(VI)化合物；在式(V)和(VI)中，M為-NH-，R2為氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自，但不限于，叔丁氣羰酰基(BOC)、千氧羰?；?Cbz)、藥氧羰?；?Fmoc);千基或者苯環(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、Cl-C4烷氡基、卣素(例如氟、氯、溴或碘)或硝基取代的千基，優(yōu)選地，4-甲氧基千基，3，4-二曱M芐基；或者M(jìn)R2—起組成疊氮基；R3為空間位阻大的羥基保護(hù)基，非限定性地選自三苯曱基、叔丁基二甲基硅、叔丁基二苯基硅、三異丙基硅；Q為鹵素(如氯、溴或碘)或羥基；(ii).將式(VI)化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)，即與Q-R,反應(yīng)，從而得到式(VII)化合物；在式(VI)和(VII)中，M、R2、R3和Q的定義如步驟(i),而&為羥基保護(hù)基，所述的羥基保護(hù)基選自，但不限于，Cl-C4烷基或烯基或者Cl-C4烷lt^取代的Cl-C4烷基或烯基，優(yōu)選地曱基或者甲lL&或乙lL^取代的甲基保護(hù)基，乙基、曱基或乙tt取代的乙基保護(hù)基，烯丙基；節(jié)基或者苯環(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、Cl-C4烷氧基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)或硝基取代的千基，優(yōu)選地，對(duì)甲氧15芐基，3,4-二甲氣基千基；C1-C4烷?；蛘逤1-C4烷基、烷氧基、烷酰基或鹵素取代的Cl-C4烷?；瑑?yōu)選地，乙?；?、三氟乙?；?；苯甲?；虮江h(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、Cl-C4烷氧基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)或硝基取代的苯甲?；?，優(yōu)選地對(duì)甲氧苯曱酰基，對(duì)硝基苯甲酰基；MR2MR2(VI)(VII)(iii).將式(VII)化合物的R3保護(hù)基脫除，(酸性條件下脫除醚類(lèi)保護(hù)基，堿性條件下脫除酯類(lèi)保護(hù)基，詳見(jiàn)文獻(xiàn)WahlstronU.L.etal,J.Org.Chem.，1998,63,6021-6022;Bessodes,M.etal,TetrahedronLett"1986，27,579-580)從而得到式(VIII)化合物；在式(VII)和(Vin)中，M、R。R2和R3的定義如步驟(ii);MR2MR2MR2MR2(VII)(vin)(iv).在氧化劑(例如Swern試劑，即二曱基亞砜和草酸酰氯；Jones試劑，即三氧化二鉻的稀硫酸溶液)作用下，將式(VIII)化合物的6〃-羥基氧化為式(ix)化合物或式(x)化合物；在式(vn)和(vm)中，M、R!和R2的定義如步驟(ii)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發(fā)明所提供的卡那霉素A衍生物的制備方法，進(jìn)一步地包括(V)將步驟(iv)所得的式(IX)化合物在面化試劑(如DAST，即三氟化二乙氨基硫)作用下，從而得到式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在式(II)化合物中，取代基R"M和R2的定義如上述步驟(ii)中的定義；X為鹵素(氟、氯、溴或石典)；或者，(V')將步驟(iv)所得的式(IX)化合物在還原試劑(如氰基硼氫化鈉)存在的條件下，和Z-NH2反應(yīng)，從而得到式(III)化合物在式(m)化合物中，取代基R卜M和R2的定義如上述步驟(ii)，Z為C1-C4的烷基、或羥基取代的Cl-C4烷基，特別優(yōu)選地為甲基、乙基、丙基、丁基或羥基取代的乙基、丙基；或者(V")將步驟(iv)所得的式(X)化合物與R-NH2反應(yīng)，從而得到式(IV)化合物其中，取代基Ri、M和R2的定義如上述步驟(ii)，這里-NHR為天然^J^酸的a氨基，所述天然氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的C1-C4烷基酯。本發(fā)明所提供的卡那霉素A衍生物的制備方法，任選地，進(jìn)一步地包括將式(II)、式(III)或式(IV)化合物選擇性地脫除羥基保護(hù)基(例如當(dāng)R!為千基時(shí)，經(jīng)催化氬化，H2、Pd/C，Ri轉(zhuǎn)變?yōu)闅澹籑R3為疊氮時(shí)，經(jīng)催化氫化，H2、Pd/C，MR3轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?，從而得到Ri為氫，或者M(jìn)R3為氛基的4t合物。具體地說(shuō)，以卡那霉素A為起始原料，對(duì)環(huán)m的6"-羥基選擇性棵露。a.Tf20,NaN3/Py;b.TrCI/Py;c.BnBr,NaH/THF;d.BF3-Et20/DCM卡那霉素A為起始原料，首先選用三氟甲磺酸酐、疊氮化鈉/吡啶，將其四個(gè)氨基轉(zhuǎn)化為疊氮，得到化合物l;然后用吡啶溶解，三苯甲基氯與化合物l反應(yīng)，得到化合物2;用四氫呋喃溶解化合物2,在千溴、氫化鈉存在的條件下得到全千基保護(hù)的化合物3;用三氟化硼乙醚脫除化合物3的三苯甲基，得到6"-羥基選擇性棵露的化合4?；衔?在Swern氧化條件下得到6"-羥基變成醛基的化合物5。6e,DMSO,oxalylchloride;f.DAST/DCM;g1.H2S2.H2，Pd/C氨基，脫除節(jié)基保護(hù)得到化合物7。9a鄰…h(huán).NaBH3CN,RNH2;g1.H2S2.H2,Pd/C20化合物5，在氰基硼氫化鈉存在下與變換Z基團(tuán)的不同胺類(lèi)化合物反應(yīng)，得到化合物8的一系列衍生物，疊氮轉(zhuǎn)化為氨基，脫除節(jié)基保護(hù)得到化合物9?；衔?,用瓊斯試劑氧化得到環(huán)III6"-氣基，用DCC縮合，與不同的氨基酸曱酯反應(yīng)，得到化合物ll的一系列衍生物，疊氮轉(zhuǎn)化為氨基，脫除節(jié)基保護(hù)得到化合物12。另一方面，本發(fā)明提供了上述新的卡那霉素A衍生物作為抗菌劑的用途。體外抗菌活性測(cè)定實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明卡那霉素氨基糖苷新化合物具有抗菌活性，例如6",6"-二氟-卡那霉素A(化合物7)對(duì)敏感的大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌作用，對(duì)ATCC25922和ATCC29213的MIC值均為2mg/L。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸鹽或溶劑化物NH2H-Val-OMe-HCI,H陽(yáng)Phe-OMe-HCI,H-Gly-OMe^HCI,H-Ala"OMe-HCI，H-Leii"OMe-HCI,i.jone'sreagent;j.DCC,NH2R/DCM;g.1.H2S2.H2，Pd/CMR:0)其中，R,為羥基保護(hù)基，選自節(jié)基、取代的千基保護(hù)基、乙?；⒈郊柞；⒓谆?、取代的甲基保護(hù)基、乙基、取代的乙基保護(hù)基。M為-NH-，R2為氫或氬基保護(hù)基，選自叔丁氧羰酰基、千氧羰酰基、芴氧羰?；?；或者M(jìn)R2—起組成疊氮基；Y為二鹵代亞甲基，即-CXr，這里，X選自氟、溴、氯或碘，特別優(yōu)選地為氟，而Z為H;或Y為-CH2-NH-,而Z為Cl-C4的烷基，或者羥基取代的Cl-C4烷基，；或Y為羰基，而Z為-NH2、或-NHR,這里-NHR為天然氨基酸的a氨基，所述天然氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、酪氨酸、曱硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的Cl-C4烷基酯。對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，根據(jù)藥劑學(xué)的教導(dǎo)，本發(fā)明所提供的藥物組合物可制備成不同的劑型，例如口服固體制劑(片劑、膠嚢劑、顆粒劑)、外用制劑(軟膏劑、乳膏劑或凝膠劑)、或者非胃腸給藥的劑型(注射劑)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1化合物l(1，3，6，，3"-四疊t^-卡那審素A):HO-往乙腈200mL中加入疊氮化鈉(10.8g，166.2mmol)，冰浴，滴加三氟甲磺酸酐(23.2mL,B8.2mmo1),滴加完畢，繼續(xù)水浴攪拌2小時(shí)后停止攪拌，濾除固體，上清液慢慢滴加到卡那霉素A單硫酸鹽(10.8g,18.4mmoU無(wú)水石克酸銅(146mg,lmmol),三乙胺(20.4mL,147.2mmo1),水50mL混合液中，反應(yīng)48小時(shí)以上。蒸除溶劑，硅膠柱層析(氯仿、曱醇梯度洗脫)，得到黃色泡沫狀固體6.8g,收率62.8%。iHNMR(300MHz,DMSO-4)55.32(brs,4H),5.08(d,J=3.6Hz,1H),5.06(d,J=3.6Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.69(m,IH),3.56-3.06(m,14H),2.28-2.24(m,IH,H誦2eq),1.59-1.47(m,IH,H誦2ax);13CNMR(75MHz,DMSO-d6)S100.9，97.7，83.3,79.2,73.9,72.7,72,0,72.0,71.8,70.5,70.3,67.5,67.1,60.3，59.7，58.9，51.4,31.9.ESI-TOF-MS:CalcdforC18H28N12Ou[M]+588.2,Ci8H28N12OuNa[M+Na]+:611.2，found:611.2.實(shí)施例2化合物2(6"-0-三苯甲基-l，3，6'，3"-四疊氮基陽(yáng)卡那霉素A)化合物1U.13g,1.92mmol),三苯甲基氯(0.64g,2.30匪o1),DMAP24.0mg，加入吡啶20mL,50。C反應(yīng)48小時(shí)以上。蒸除吡咬，珪膠柱層析(氯仿/曱醇=15/1),得l.lg白色泡沫，收率69。/oHNMR(300MHz,CDCl3)57.43-7.20(m,15H,HAr),5.32(s,1H),5.20(s,1H),4.43誦2.81(m,23H),2.35-HO一HO2,32(m，1H,H-2eq),1.52-1.26(m,1H,H隱2ax);13CNMR(75MHz,CDC13)5148.2,143.4,128.6,128.0,127.3,124.4,100.9,95.2,87.1,83.8,78.4,73.8,72.9,72.3,71.7,70.9,70.5,70.1，65.9,63.7，59.2，58.6,51.1，32.2.ESI國(guó)TOF-MS:CalcdforCwH^N^O"[M]+830.3,C37H42N12NaOu[M+Na]+:853.3,found:853.3.實(shí)施例3化合物3(六-O-2'，3'，4'，5，2"，4"-爺基-6"-O-三苯曱基-1，3，6，，3"-四疊氮基-卡那霉素A)化合物2(1.8g，2.16mmol),四丁基碟化銨O.lg，加入四氬吹喃20mL溶解，冰浴10分鐘，少量多次加入氫化鈉(3.1g,64.9mmo1)，2小時(shí)后滴加溴千(6.16mL,51.84mmo1)，慢慢從(TC升到室溫，反應(yīng)2天后，加入甲醇中止反應(yīng)，硅膠柱層析(石油^/乙酸乙酯=10/1)，得油狀物2.9g,收率定量。&NMR(300MHz，CDC13)57.48-6.66(m,45H,HAr)，5.75-3.41(m，23H),2.58-2.38(m,1H,H誦2eq),1.78-1.62(m,1H,H國(guó)2ax);13CNMR(75MHz,CDC13)S143.8,138.3,138.0,137.6,137.5，137.1,128.7,128.5,128.4，128.2，128.0,127.7,127.3,127.2,127.0,126.8,126.5,124.9,97.0，95.2,86.0,82.4,81.6,79.0,78.1,78.0,76.2,75.4,74.9,74.2,73.8,73.7,73.0，70.5,70.0,65.2,61.8,60.3，59.2,51.2,32.0.ESI-TOF-MS:CalcdforC79H78N12Ou[M]+1370.6C79H函2NaOn[M+Na]+:1393.6,found:1393.5.化合物4(2，，3，，4，，5，2",4"-六-0-爺基-l，3，6'，3"-四疊氮基-卡那霉素A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>實(shí)施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物3(1.64g,1.2mmol),用二氯甲烷lOmL，甲醇2mL溶解，慢慢滴加47%三氟化硼/乙醚溶液(0.32mL,1.2mmol),室溫反應(yīng)5小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)，加入二氯甲烷稀釋?zhuān)腿。忠?，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮，柱層析(石油,乙酸乙酯=6/1)，得1.2g白色泡沫，收率95%，力NMR(300MHz,CDCl3)57.40-6.95(m，30H,HAr)，5.57-3.12(m，32H),2.48-2.32(m,1H，H-2eq),1.78-1.52(m,1H,H-2ax);13CNMR(75MHz,CDC13)5138.2,137.9,137.7,137.5,137.4,137.2,128.5,128.4:128.3,128.1，128.0，127.8,127.6,127.5，127.1,126.9,125.5,97.1,95.7,82.5，81.6,79.1,78.2,77.8,75.4,75.3,74.9,74.4,73.9,73.0,70.7,70.4,65.0,60.7,60.2,59.2,51.2，32.0.ESI-TOF誦MS:CalcdforCsoH^N^Ou[M]+1128.5,C60H64N12NaO+[M+Na+]:1151.5,found:1151.3.實(shí)施例5化合物5(6"國(guó)甲絲-2'，3'，4'，5，2"，4"-六畫(huà)0-芐基-l，3，6，，3"-四疊氮基誦卡那霉素A)草酰氯(1.62mL,1.86mmo1)，用二氯甲烷lOmL溶解，保持零下60。C,滴加二甲亞砜(2.61mL,3.68mmo1)，滴加完畢10分鐘后，滴加化合物4(1.8g,1.6rnrno1)溶于二氯曱烷10mL的溶液，零下60。C升溫到零下50°C,反應(yīng)2小時(shí)后，滴加三乙胺6.39mL中止反應(yīng)，濃縮得化合物5粗品。ESI-TOF翻MS:CalcdforC^H^NcOn,[M+1126.5,found:C6oH62N12NaOn[M+H]+:1149.5。一般不經(jīng)純化直接用于后續(xù)反應(yīng)。實(shí)施例6化合物6(6"-脫氧-6"，6"二氟-2'，3'，4'，5，2"，4"-六-0-卡基-l，3，6，，3"-四疊氮基-卡那霉素A)從化合物4(1.8g,1.6mmo1)Swern氧化制得的化合物5粗品溶于二氯甲烷20mL中，零下30'C攪拌0.5小時(shí)后，滴加DAST(0.63mL,4.8mmo1)，升到室溫反應(yīng)5小時(shí)后，降溫到零下30。C后，滴加甲醇中止反應(yīng)，珪膠柱層析(石油^/乙酸乙酯=6/1),得1.43g油狀物，收率78.14%.iHNMR(300MHz，CDC13)57.39-6.96(m,30H，HAr),5.66陽(yáng)4.82(m,3H)，4.78-3.38(m,27H),2.52-2.48(m,1H,H-2eq),1.78畫(huà)1.52(m,1H,H-2ax);13CNMR(75MHz,CDC13)5138.3,137.9,137.6,137.1,137.0,136.9,128.5，128.4，128.2,128.1,128.0,127.8,127.6,127.5，127.4,127.1,127.0,125.5,97.3,95.0,82.4,81.6,79.2,78.2,77.7,77.4,76.6,75.4,75.3,75.2,74.9,74.5,74.4,73.9,73.0,70.7，68.3,64.7，60.1,59.2，51.2，31.9.ESI-TOF國(guó)MS:CalcdforC6oH62F2N12Oio,[M]+1148.5，C60H62F2N12NaO10[M+H]+:1171.5,found:1171.5.實(shí)施例7化合物7(6"，6"-脫氧-二氟-卡那審素A)BnO一BnO'化合物6(lg，0.87mmol)，溶于吡力三乙胺/水=3/2/1混合溶劑10mL中，通入硫化氫氣體，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失后，濃縮，硅膠柱層析，梯度洗脫，確保除掉副產(chǎn)物硫，得到的中間產(chǎn)物溶于甲醇，鹽酸調(diào)節(jié)PH到3-4，加入氫氧化鈀，催化氫化，TLC檢測(cè)，反應(yīng)2天，濾除固體，反應(yīng)液凍干，得到化合物7的鹽酸鹽，收率定量。^NMR(300MHz,D20)56.08(t,J=50Hz,1H，H6")，5.39(s,1H),5.09(s,1H),4.12-3.01(m,18H)，2.48墨2.45(m,1H:H-2eq),1.86-1.82(m,1H,H-2ax);13CNMR(75MHz,D20)5117.7,101.2,95.2:84.9,79.0,73.0，72.1,70.8,69.2,68.3,65.5,62.2,58.5,55.1,50.6,47.8,44.5,40.9，28.0.HR-ESI-TOF-MSCalcdforC18H34F2N4O10,岡+504,2,C18H35F2N4O10[M+H]+:505.2,found:505.2.實(shí)施例8化合物8(6"-烷胺基-2'，3'，4'，5，2"，4"-六-0-節(jié)基曙l，3，6'，3"-四疊氮基-卡那霉素A)從化合物4進(jìn)行Swern氧化制得的化合物5粗品(1.4g,1.22mmol)溶于甲醇20mL中，加入氰基硼氬化鈉(0.15g,2.45mmo1)，滴加醋酸(0.35mL，6.1mmo1)，滴加ZNH2(4.9mmo1)，反應(yīng)過(guò)夜，TLC檢測(cè)，硅膠柱層析，得到化合物8，根據(jù)取代基ZNH2的不同，收率有變化。BnO一BnO.27化合物8a(當(dāng)ZNH2為甲胺時(shí))，油狀物l.lg,產(chǎn)品收率78.9。/。.^NMR(300MHz,CDC13)57.63-6.92(m,30H，HAr),5.61-5.56(m,2H),4.90-1.97(m，36H);13CNMR(75MHz,CDC13)5138.3,137.9,137.6,137.1,128.5,128.4,128.2,127.8,127.6,127.3,126.4，97.1,95.1,82.7,81.7,79.4,78.3,75.4:75.2,75.0,74.6,74.0,73.0,70.8，67.8,65.2,60.2,59.5,51.2,50.0,34.7,32.0.ESI-TOF國(guó)MS:CalcdforC61H67N13O10，[M]+1141.5,C61H68N13Oi0+[M+H"]:1142,5,found:1142,5.化合物8b(當(dāng)ZNH2為乙醇胺時(shí))，油狀物1.2g，產(chǎn)品收率83.9%。&NMR(300MHz,CDC13)57.43-6.95(m,30H，HAr),5.61-5.52(m,2H),4.90-3.ll(m,27H),2.58(s,6H),2.41(m,3H),2.39-2.18(m,1H,H畫(huà)2eq),1.78-1.56(m,1H,H-2ax);13CNMR(75MHz,CDC13)5138.2,137.8,137.7,137.5，137.3,137.2,128.4,128.3,128.2,128.0，127.8,127.7，127.6,127.1,126.9，125.7,97.0,95.2,82.7,81.6,79.1,78.2,77.6,77.4，75.4,74.8,74,4,73.8,72.9,70.6,69,6,65.1,60.8,60.1，59.2,51.2,50.8,48.5,40.8,32.0.ESI-TOF-MS:CalcdforC62H69N13Ou[M]+:1171.5;C62H70N13On+[M+H"1172.5,found:1172.5.實(shí)施例9化合物9(6"-烷胺基-卡那霉素A)化合物8(lmmol)，溶于吡力三乙胺/水=3/2/1混合溶劑10mL中，通入硫化氫氣體，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失后，濃縮，珪膠柱層析，梯度洗脫，確保除掉副產(chǎn)物硫，得到的中間產(chǎn)物溶于甲醇，鹽酸調(diào)節(jié)pH到3-4，加入氫氧化鈀，催化氫化，TLC檢測(cè)，反應(yīng)2天，濾除固體，反應(yīng)液凍干，得到化合物9的鹽酸鹽，收率定量?；衔?a(當(dāng)R為甲基時(shí))，白色泡沫。&NMR(300MHz,D20)55.57-4.99(m,3H),4.12-2.70(m,21H),2.48-2.44(m,1H,H陽(yáng)2eq),1.93-1.81(m,1H,H-2ax);13CNMR(75MHz,D20)5100.8,98.5,96.5，92.7,83.9,79.4,75.9，74.6,74.4，73.3,73.1,73.0，72.5,72.1，71.9,71.6，69.4，68.7,67.9,55.4,54.8,51.0,50.6,50.1,49.0,41.2，34.5,34.4,28.4,23.1.ESI-TOF-MS:CalcdforC19H39N5O10[MJ+:497.3,C19H40N5O10+[M+lf〗498.3,found:498.3.化合物9b(當(dāng)R為羥乙基時(shí))，白色泡沫。&NMR(300MHz，D20)55.53-5.52(m，1H),5.04匿5.03(m，1H),4.09畫(huà)2.64(m,25H)，2.44-2.39(m,1H,H-2eq)，1.85-1.77(m,1H,H-2ax);13CNMR(75MHz,D20)5101.0,98.9,84.0,74.5,72.4,71.5,71.2,69.3,68.8,6&6,67.8,57.1,55.2，50.3,48.9,48.4,40.8,28.2.ESI-TOF-MS:CalcdforCsoILuNsOn[M]+527.3，C20H42N5OU+[M+fT]:528.3,found:528.3.化合物9c(當(dāng)R為乙基時(shí))，白色泡沫。！HNMR(300MHz,D20)55.57-4.99(m,3H)，4.12-2.70(m，23H),2.48-2.44(m,1H,H-2eq),1.93-1.81(m,lH,H-2ax)?；衔?d(當(dāng)R為丙基時(shí))，白色泡沫。&NMR(300MHz,D20)55.57"4.99(m,3H),4.12-2.70(m,25H),2爭(zhēng)48-2.44(m,1H,H-2eq),1.93-1.81(m,lH,H-2axX化合物9e(當(dāng)R為羥丙基時(shí))，白色泡沫。'HNMR(300MHz，D20)55.53-5.52(m,1H),5.04-5.03(m，1H),4.09-2.64(m,27H),2.44-2.39(m,1H，H-2eq)，1.85-1.77(m,lH，H國(guó)2ax)。實(shí)施例10化合物10(2，，3，，4，，5，2"，4"-六-0-節(jié)基-l，3，6'，3"-四疊氮基-卡那霉素A6"-糖^酸)N3N3BnO^"ys^BnO-BnO2N3——^Bn6yoYoN310取7g三氧化鉻，6mL濃硫酸，50mL水配制瓊斯試劑，然后，取5.5mL上述瓊斯試劑于圓底瓶中，磁力攪拌，滴加化合物4(2.4g,2.1mmol)溶于40mL丙酮的溶液，滴加完畢繼續(xù)攪拌6小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)，濃縮，水溶，乙酸乙酯萃提，無(wú)水^琉酸鈉千燥，硅膠柱層析，得到油狀物1.72g，收率71.7%。&NMR(300MHz，CDC13)S7.38-6.98(m,30H,HAr),5.63-5.54(m，2H),5.04-3.27(m,28H)，2,58-2.00(m，1H,H-2eq)，1.62-1.58(m，1H,H-2ax);13CNMR(75MHz,CDC13)S171.7,138.2,137.8，137.5,136.9,128.4,128.3,128.0,127.7,127.5,127.3,127.1,127.0,125.6,96.9,95.1,82.3,81.4,79.0，78.1,77.4,76.6,75.3,74.8，74.5，74.3,73.6,72.9,70.6，69.9,69.2,64.1,60.4,59.9,59.2,53.4,51.1,31.8,31.5,28.9.ESI畫(huà)TOF掘:CalcdforC60H62N12O12岡+:1142.5,C60H66N13O12+[M+職]+:1160.5,found:1160.5.實(shí)施例11化合物11(N-賄-2'，3，，4'，5，2"，4"-六-0-千基-l，3，6'，3"-四疊氮基國(guó)卡那霉素A6，，-糖搭酸酖胺)—R取化合物10(0.61g,0.53mmo1),溶于二氯甲烷10mL中，水浴，加入DCC(0.44g,2.13mmo1)，半小時(shí)后，加入HOBt(0.29g,2.15mmo1),另取氨基酸甲酯(2.15mmo1)，用二氯甲烷溶解，DIPEA調(diào)節(jié)PH=8-9,水浴10的溶液中，升到室溫，反應(yīng)2天，TLC檢測(cè)反應(yīng)，加入二氯曱烷稀釋?zhuān)腿?，有?i^目用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析，得到化合物ii，不同的氨基酸曱酯有不同的收率。化合物lla:N-[l-(l-曱氧^^-2-甲基)丙基-2'，3'，4'，5，2"，4"-六誦0國(guó)卡基-1，3，6'，3"-四疊氮基-卡那霉素A6"-糖醛酸StJ^(當(dāng)RNH2為H-Val*OMe'HCl時(shí))，油狀物0.61g，收率91.7%。！HNMR(300MHz,CDC13)S7.39-6.96(m,30H,HAr),5.66國(guó)5.63(m,2H),4.87-3.31(m,30H),2.56-1.18(m，5H),0.84(t,Jl=6Hz,J2=9Hz,6H);13CNMR(75MHz，CDC13)S171.5,138.3，137.9，137.7,137.4，137.0,136.8,128.6，128.5,128.3，128.1,127.8，127.6,127.4,126.6,97.0,95.2,82.3,81.7,79.2,78.3,77.7,77.4,77.0,76.8，76.6，75.5,74,9,74.5,74.1,73.0，70.8,70.4,64.7,60.0,59.3,57.2,51.9,51.2,32.0,30.9,18.8,18.2.ESI-TOF國(guó)MS:CalcdforC66H81N5013[M]+:1151.6,C66H73N13Na013+[M+Na+]:1278.5，found:1278.5.化合物lib:N誦l-(l-甲氧羰基-2-苯基)乙基]-2'，3'，4'，5，2"，4"畫(huà)六國(guó)0國(guó)節(jié)基-1，3，6，，3"-四疊氮基—卡那霉素A6"-糖搭酸酰胺(當(dāng)RNH2為H-Phe'OMe'HCl時(shí))，油狀物0.64g，收率92.6%。！HNMR(300MHz,CDC13)S7.38-6.92(m,35H,HAr)，5.79-5.60(m，2H)，4.99-2.85(m,38H),2.48-2.28(m,1H,H畫(huà)2eq),1.66誦1.26(m,1H,H-2ax);13CNMR(75MHz,CDC13)5170.9，167.7，138.1,137.8,137.6,137.4,136.9,136.8，135.8，129.2,128.4，128.2,128.0,127.9,127.6,127.5,127.1,126.9,126.2,97.0,94.9,82.2,81.6，79.1,78.2，77.8,75.3,74.8，74.3，74.0,72.8,70.8,70.1,64.4，59.9,59.1,52.8，51.9,51.1，37.1,31.9.ESI-TOF-MS:CalcdforC7。H81N5013[M]+:1199.6,C70H73N13NaO13+[M+Na]+:1326.5,found:1326.5.實(shí)施例12化合物12(N-)^-卡那霉素A6"-糖醛酸跣胺)31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>化合物11(lmmol)，溶于吡勿三乙胺/水=3/2/1混合溶劑10mL中，通入硫化氫氣體，TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失后，濃縮，硅膠柱層析，梯度洗脫，確保除掉副產(chǎn)物硫，得到的中間產(chǎn)物溶于甲醇，鹽酸調(diào)節(jié)PH到3-4，加入氫氧化鈀，催化氫化，TLC檢測(cè)，反應(yīng)2天，濾除固體，反應(yīng)液凍干，得到化合物12的鹽酸鹽，收率定量?；衔?2a:N-[l-(l-甲氧羰基-2-甲基)丙基卜卡那霉素A6"-糖搭酸酰胺(當(dāng)R為l-(l-曱氧羰基-2-甲基)丙基時(shí))，白色泡沫。^NMR(300MHz,D20)S5.46國(guó)5.03(m,2H),4.65畫(huà)4.24(m,2H),3.89-2.89(m,18H),2.43誦2.39(m，1H),2.09-2.07(m,1H)，1.87-1.75(m,1H),1.13-1.09(m,3H),0.79-0,77(m,6H);13CNMR(75MHz,D20)5174.2,101.2，97.1,84.3,78.9,73.2，72.6,72.4，71.3，69.2，68.3,58.7,55.3,53.4,50.6,48.4,47.2,40.9,30.7,28.1，18.8,17.9，8.8.HR-ESI-TOF-MS:CalcdforC24H45N5Oi3[M]+:611.30139,C24H45N5Na013+[M+Na+]:634.29061,found:634.29029.化合物12b:N-[l-(l-甲氧m苯基)乙基l-卡那霉素A6"-糖塔酸酰脫當(dāng)R為l-(l-甲氧羰基-2-苯基)乙基時(shí))，白色泡沫。&NMR(300MHz,D20)S7.23-7.14(m,5H,HAr),5.43(s，IH),5.04(s,IH),4.65-2.99(m,22H),2.44-2,41(m,IH,H國(guó)2eq),1.88-1.80(m,IH,H-2ax),l'52(brs，IH),1.13(brs,IH),1.03(brs，IH);13CNMR(75MHz,D20)S173.8,170.7,136.9,129.9,129.4,127.8，101.1，96.4,84.4，78.8,72.7,71.3，69.2,68.3,55.2,54.2,53.7,50.6,48.2,41.0,37.0,28.1.HR國(guó)ESI-TOF-MS:CalcdforC28H45N5013[M]+:659.30139,QjgH^NsOi/lM+H^:660.30866，found:660.30902.體外抗菌活性測(cè)定實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料與方法用M-H(OxiodCM-01)肉湯試管二倍稀釋法進(jìn)行藥品的體外抗菌活性篩選實(shí)驗(yàn)，對(duì)照藥選用效價(jià)65.5%的標(biāo)準(zhǔn)品阿米卡星，實(shí)驗(yàn)菌林選用終濃度為105cfu/ml的ATCC25922大腸桿菌、ATCC29213金黃色葡萄球菌、阿米卡星耐藥金黃色葡萄球菌Q284。將稀釋藥液與菌應(yīng)用液(105cfo/ml)各加0.5ml，混勻后置37。C將育18小時(shí)，次日觀察細(xì)菌生長(zhǎng)結(jié)果。以最低藥濃度不生長(zhǎng)菌管濃度為MIC值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果本試驗(yàn)對(duì)照藥阿米卡星對(duì)大腸桿菌ATCC25922、金葡球菌ATCC29213,阿米卡星耐藥菌Q284MIC值分別為4mg/L、2mg/L、64mg/L(NCCLS判斷標(biāo)準(zhǔn)大腸桿菌為0.5-4mg/L;金葡球菌為1-4mg/L)。測(cè)試化合物及對(duì)照藥阿米卡星的MIC結(jié)果(mg/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>33NH244>64HO"5~^HOH2NH0^^^NHCOCHOH(CH2)2NH20H。i2^^0HAmikacin'2阿米卡星權(quán)利要求1.一種式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸鹽或溶劑化物其中，R1為氫或羥基保護(hù)基，所述的羥基保護(hù)基選自，但不限于，C1-C4烷基或烯基或者C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基或烯基；芐基或者苯環(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或硝基取代的芐基；C1-C4烷?；蛘逤1-C4烷基、烷氧基、烷?；螓u素取代的C1-C4烷?；?；苯甲?；虮江h(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或硝基取代的苯甲酰基；M為-NH-，R2為氫或氨基保護(hù)基，選自叔丁氧羰酰基、芐氧羰?；?、芴氧羰酰基；芐基或者苯環(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或硝基取代的芐基；或者M(jìn)R2一起組成疊氮基；Y為二鹵代亞甲基，即-CX2-，這里，X選自氟、溴、氯或碘，而Z為H；或Y為-CH2-NH-，而Z為C1-C4的烷基，或者羥基取代的C1-C4烷基，；或Y為羰基，而Z為-NH2、或-NHR，這里-NHR為天然氨基酸的α氨基，所述天然氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的C1-C4烷基酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，為式(n)化合物MR2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，取代基R"X、M和R2如權(quán)利要求1式(I)中所定義的。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，為式(III)化合物MR,其中，取代基Ri、M和R2如權(quán)利要求1式(I)中所定義的，Z為Cl-C4的烷基，或羥基取代的Cl-C4烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，為式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，取代基&、M和R2如權(quán)利要求1式(I)中所定義的，這里-NH-R為天然氨基酸的a氨基，所述天然氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的C1-C4烷基酯。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求的化合物，選自下列化合物之一6"-脫氧-6"，6"-二氟-卡那霉素A;6"-脫氧-6"-甲胺基-卡那霉素A;6"-脫氧-6"-羥乙胺基-卡那霉素A;6"-脫氧-6"-乙胺基-卡那霉素A;6"-脫氧-6"-丙胺基-卡那霉素A;6"-脫氧-6"-羥丙胺基-卡那霉素A;N-[l-(l-甲氧羰基-2-甲基)丙基]-卡那霉素A6"-糖搭酸酖胺；N-[l-(l-甲氧羰基-2-苯基)乙基I-卡那霉素A6"-糖醛酸酰胺，6.權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述化合物的制備方法，包括包括下列步驟(i).以式(V)化合物為原料與Q-R3反應(yīng)，從而選擇性地保護(hù)6"羥基，得到式(VI)化合物；在式(V)和(VI)中，M為-NH-,R2為氨基保護(hù)基，所述的氨基保護(hù)基選自，但不限于，叔丁氧羰?；?BOC)、芐氧羰?；?Cbz)、芴氧羰酰基(Fmoc);節(jié)基或者苯環(huán)上任意位置被一個(gè)以上Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、卣素或硝基取代的千基；或者M(jìn)R2一起組成疊氮基；R3為空間位阻大的鞋基保護(hù)基，非限定性地選自三苯曱基、叔丁基二曱基硅、叔丁基二苯基硅、三異丙基硅；Q為卣素或羥基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(ii)潛式(VI)化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)，即與Q-Ri反應(yīng)，從而得到式(VII)化合物；在式(VI)和(VII)中，M、R2、Rs和Q的定義如步驟(i)，而R^為羥基保護(hù)基，所述的羥基保護(hù)基選自，但不限于，Cl-C4烷基或烯基或者Cl-C4烷氧基取代的Cl-C4烷基或烯基；千基或者苯環(huán)上任意位置被一個(gè)以上Cl-C4龍基、Cl-C4烷氧基、卣素或硝基取代的千基；Cl-C4烷酰基或者Cl-C4烷基、烷氧基、烷?；蜇账厝〈腃l-C4烷酰基；苯甲?；虮江h(huán)上任意位置被一個(gè)以上C1-C4烷基、Cl-C4烷氧基、鹵素或硝基取代的苯甲?；?；MR2MR2MR2MR2(VI)(VII)(iii).將式(VII)化合物的R3保護(hù)基脫除，從而得到式(Vin)化合物；在式(VII)和(Vm)中，M、R!、R2和R3的定義如步驟(ii);mr2iyiR2Rl04:^MR2^9H2、0IMR2MR2(VII)(VIII)(iv).在氧化劑作用下，將式(VIII)化合物的6"羥基氧化，從而得到式(IX)化合物或式(X)化合物；在式(VII)和(VIII)中，M、和R2的定義如步驟(ii)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，進(jìn)一步地包括(V)將步驟Uv)所得的式(IX)化合物在由化試劑作用下，從而得到式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(n)在式(II)化合物中，取代基R!、M和R2的定義如上述步驟(ii)中的定義；X為鹵素；或者，(V')將步驟(iv)所得的式(DO化合物在還原試劑存在的條件下,和Z-NH2反應(yīng)，從而得到式(ni)化合物在式(III)化合物中，取代基Rt、M和R2的定義如上述步驟(ii)，Z為Cl-C4的烷基、或羥基取代的Cl-C4烷基；或者(V")將步驟(iv)所得的式(X)化合物與R-NH2反應(yīng)，從而得到式(IV)化合物(IV)在式(IV)中，取代基！^、M和R2的定義如上述步驟(ii)，這里-NHR為天然氨基酸的a氨基，所述天然氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、胱氨酸，或者上述氨基酸的Cl-C4烷基酯。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，進(jìn)一步地包括將式(n)、式(m)或式(IV)化合物選擇性地脫除羥基保護(hù)基，從而得到R!為氫，或者M(jìn)R3為氨基的相應(yīng)化合物。9.一種包含權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述化合物的藥物組合物。10.權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述化合物在制備抗菌藥品中應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種新的卡那霉素A衍生物，即式(I)化合物，其具有抗菌活性，各個(gè)基團(tuán)的定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。此外，本發(fā)明還公開(kāi)了該衍生物的制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物。文檔編號(hào)C07H15/00GK101481397SQ200910077878公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2009年1月23日優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日發(fā)明者孟祥豹,張文軒,李中軍,樊玉平申請(qǐng)人:北京大學(xué)