專利名稱：一種二乙酰大黃酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二乙酰大黃酸的制備方法。 (二)
背景技術(shù)：
二乙酰大黃酸(Diacerhein)，又名雙醋瑞因，是一種新的白介 素1 P(1L-1 (3)抑制劑，臨床上主要用來(lái)治療骨關(guān)節(jié)炎以及遲引性關(guān) 節(jié)炎。近年研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏*>癥、成人急性 呼吸綜合癥及肺氣腫都有較好的療效。
二乙酰大黃酸的結(jié)構(gòu)式
二乙酰大黃酸的制備研究已有近二十年的歷史，經(jīng)典的制備方法 主要有全化學(xué)合成法和半化學(xué)合成法。
二乙酰大黃酸的全化學(xué)合成法主要是以3-硝基鄰苯二曱酸酐為 起始原料，與間曱酚進(jìn)行傅克反應(yīng)，再經(jīng)還原、環(huán)合和重氮化合成中 間體大黃酚，再將大黃酚乙?；脱趸玫蕉阴４簏S酸(參見(jiàn) CN200410103346.0, CN200610106762.5, CN200410103346.0, FR2907118, WO2008090078A1 )。這類方法存在原料價(jià)格昂貴、生 產(chǎn)工序繁瑣、生產(chǎn)周期長(zhǎng)及所用試劑毒性較大等問(wèn)題，不太適合于工 業(yè)化生產(chǎn)。二乙酰大黃酸的半化學(xué)合成法是以從某些天然植物中提取出來(lái) 的蒽醌類化合物為起始原料，再經(jīng)過(guò)一系列的化學(xué)反應(yīng)得到二乙酰大 黃酸。例如，先用乙酸酐將,薈苷酰化得七乙?；?，薈苷，再用鉻試
劑將七乙?；?薈苦氧化成二乙酰大黃酸(EP0636602A1 )。或者， 釆用鉻試劑將蘆薈大黃素氧化得到大黃醛，然后用乙酸酐將其?；癁?二乙酰大黃醛，再將二乙酰大黃醛氧化為二乙酰大黃酸
(CN200610028926.7 )。這兩種方法中，都使用了毒性較大的鉻試劑， 易造成環(huán)境污染和產(chǎn)品中的鉻殘留。另一種制備方法是，以大黃酸為 原料，在乙酸鈉的作用下，用乙酸酐為酰化劑，將其乙?；玫蕉?酰大黃酸(CN92115357.0、 CN200580038713.6 )。該方法雖然工藝 筒單，步驟少，但需要用到大量的乙酸鈉，生產(chǎn)成本高。因此，開(kāi)發(fā) 新型的二乙酰大黃酸制備方法顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的二乙酰大黃酸制備工藝中存在的 一些不足，提供一種工藝簡(jiǎn)單、收率高、環(huán)境友好的二乙酰大黃酸制 備方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的二乙酰大黃酸的制備方法，所述方法 包括將結(jié)構(gòu)如式(I )所示的大黃酸、催化劑、乙酸酐投入反應(yīng)容 器中，在攪拌狀態(tài)下升溫至50。C 140。C反應(yīng)0.5~8小時(shí)，通常以TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，4企測(cè)二乙酰大黃酸的量以測(cè)知反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后， 將反應(yīng)液溫度降至室溫，析出固體，過(guò)濾，得濾餅和濾液，濾餅用乙酸重結(jié)晶，得二乙酰大黃酸；所述催化劑選自三氟曱磺酸鹽。 本發(fā)明所述的反應(yīng)方程式如下
(i ) ui)
本發(fā)明所述催化劑為三氟曱磺酸鹽，進(jìn)一步，所述催化劑選自下 列之一或一種以上任意比例的組合三氟曱磺酸鐿、三氟曱磺酸鉍、 三氟曱磺酸鎵、三氟曱磺酸鋅、三氟曱磺酸銅，優(yōu)選為三氟甲磺S吏鋅。
所述催化劑物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的0.1% 10%,優(yōu)選為 0.1%~1%。
所述乙酸酐物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的2~20倍，優(yōu)選為4~8倍。
所述反應(yīng)溫度為5(TC 14(TC，優(yōu)選為130。C。
所述反應(yīng)時(shí)間為0.5 8小時(shí)，優(yōu)選為0.5 2小時(shí)。
所述濾液蒸餾除去溶劑，回收得到三氟曱磺酸鹽，可以重復(fù)利用。
較為具體的，推薦所述方法按照如下步驟進(jìn)行將大黃酸、物質(zhì) 的量為大黃酸物質(zhì)的量0.1% 1%的三氟曱磺@交鋅、物質(zhì)的量為大黃 酸物質(zhì)的量4 8倍的乙酸酐投入反應(yīng)容器中，在攪拌狀態(tài)下升溫至 130。C反應(yīng)0.5 2小時(shí)，通常以TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，檢測(cè)二乙酰大黃 酸的量以測(cè)知反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析出 固體，過(guò)濾，得濾餅和濾液，濾餅用乙酸重結(jié)晶，得二乙酰大黃酸； 濾液蒸餾除去溶劑，回收得到三氟曱磺酸鋅。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果體現(xiàn)在本發(fā)明方法采用三氟曱磺酸鹽作為?；磻?yīng)中的催化劑，替代了傳統(tǒng)工藝中采用有機(jī)堿或 無(wú)機(jī)堿作為試劑，這是本發(fā)明的關(guān)鍵所在。與傳統(tǒng)工藝中使用1 10 倍量的堿相比，本發(fā)明方法只需催化量的三氟曱磺酸鹽即可完成?；?反應(yīng)，而且催化劑還可回收利用，大大降低了生產(chǎn)成本。另外，該方 法不僅產(chǎn)品收率和純度均較高，產(chǎn)品中無(wú)鉻殘留，而且操作簡(jiǎn)便，后 處理簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短。綜上，本發(fā)明具有原料易得，工藝簡(jiǎn)單，生 產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低，所得產(chǎn)品收率和純度均較高，產(chǎn)品中無(wú)鉻殘 留等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的二乙酰大黃酸的制備方 法。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)
范圍并不僅限于此 實(shí)施例l
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g, 20mmo1)、三氟曱磺 酸鋅(0.04g, O.lmmol)和乙酸酐(12.25g, 120mmo1)，在攪拌狀 態(tài)下升溫至138。C反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析 出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.05g)。 HPLC純度為99.5。/。，收率為95.2%。
實(shí)施例2
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g， 20mmo1)、三氟曱磺 酸鋅(0.04g, O.lmmol)和乙酸酐(12.25g, 120mmo1)，在攪拌狀 態(tài)下升溫至138。C反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.14g)。 HPLC純度為99.70/。，收率為96.6%。
實(shí)施例3
向50ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g, 20mmo1)、三氟曱磺 酸鋅(0.04g, O.lmmol)和乙酸酐(8.17g, 40mmo1),在攪拌狀態(tài) 下升溫至138。C反應(yīng)0.5h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析 出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.10g)。 HPLC純度為99.4%,收率為95.8%。
實(shí)施例4
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g, 20mmo1)、三氟曱 磺酸鋅(0.04g， O.lmmol)和乙酸酐(30.63g, 30Ommo1),在攪拌 狀態(tài)下升溫至138。C反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫， 析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.25g)。 HPLC純度為98.9%，收率為97.3%。
實(shí)施例5
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g， 20mmo1)、三氟曱 磺酸鋅(O.Olg， O扁mmol)和乙酸酐(40.84g, 40Ommo1),在攪 拌狀態(tài)下升溫至5(TC反應(yīng)8h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫， 析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(6.90g)。 HPLC純度為98.5%,收率為92.3%。
實(shí)施例6
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g, 20mmo1)、三氟曱
8磺酸鋅(0.73g， 2mmo1)和乙酸酐(12.25g， 120mmol),在攪拌狀 態(tài)下升溫至140。C反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析 出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.45g)。 HPLC純度為96.7%,收率為97.8%。濾液蒸餾除去溶劑，回收得到 三氟曱磺酸鋅0.70g，純度98%。 實(shí)施例7
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g, 20mmo1)、三氟甲 磺酸鐿(0.12g， 0.2mmo1)和乙酸酐(12.25g, 120mmo1),在攪拌 狀態(tài)下升溫至130。C反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫， 析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.01g)。 HPLC純度為99.6%,收率為94.8%。
實(shí)施例8
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g， 20mmo1)、三氟甲 磺酸鉍(0.13g， 0.2mmo1)和乙酸酐(12.25g, 120mmo1)，在攪拌 狀態(tài)下升溫至130。C反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫， 析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.16g)。 HPLC純度為99.2%,收率為96.4%。
實(shí)施例9
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g， 20mmo1)、三氟曱 磺酸鎵(O.lOg, 0.2mmo1)和乙酸酐(12.25g， 120mmo1),在攪拌 狀態(tài)下升溫至13(TC反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫， 析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.16g)。HPLC純度為98.4%，收率為95.7%。 實(shí)施例IO
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g, 20mmol)、三氟曱 磺酸銅(0.10g, 0.14mmol)和乙酸酐(12.25g, 120mmol)，在攪拌 狀態(tài)下升溫至130。C反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫， 析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，干燥，得二乙酰大黃酸(7.06g)。 HPLC純度為96.4%，收率為92.4%。
實(shí)施例ll
向100ml的反應(yīng)容器中投入大黃酸(5.64g, 20mmol)、實(shí)施例 6回收的三氟曱磺酸鋅(0.70g,純度98%, 1.89mmol;)和乙酸酐 (12.25g, 120mmol),在攪拌狀態(tài)下升溫至130。C反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié) 束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶， 干燥，得二乙酰大黃酸(7.02g)。 HPLC純度為96.3%，收率為91.8%。
權(quán)利要求
1、一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的二乙酰大黃酸的制備方法，所述方法包括將結(jié)構(gòu)如式(I)所示的大黃酸、催化劑、乙酸酐投入反應(yīng)容器中，在攪拌狀態(tài)下升溫至50℃～140℃反應(yīng)0.5～8小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，檢測(cè)二乙酰大黃酸的量以測(cè)知反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，得二乙酰大黃酸；所述催化劑為三氟甲磺酸鹽；
2、 如權(quán)利要求1所述的二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于所述催化 劑選自下列之一或一種以上任意比例的組合三氟甲磺酸鐿、三氟曱磺酸 鉍、三氟甲磺酸鎵、三氟甲磺酸鋅、三氟曱磺酸銅。
3、 如權(quán)利要求1所述的二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于所述催化 劑的物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的0.1% 10%。
4、 如權(quán)利要求1所述的二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于所述乙酸 酐物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的2~20倍。
5、 如權(quán)利要求1所述的二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于所述催化 劑為三氟曱磺酸鋅。
6、 如權(quán)利要求1所述的二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于所述催化 劑的物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的0.1%~1%。
7、 如權(quán)利要求1所述的二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于所述乙酸酐物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的4~8倍。
8、 如權(quán)利要求1所述的二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于所述的反 應(yīng)溫度為130°C。
9、 如權(quán)利要求1所述的，薈大黃素的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng) 時(shí)間為0.5~2小時(shí)。
10、 如權(quán)利要求1所述的二乙酰大黃酸的制備方法，其特征在于所述的方 法為將如式(I )所示的大黃酸、催化劑、乙酸酐投入反應(yīng)容器中，在 攪拌狀態(tài)下升溫至130。C反應(yīng)0.5~2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，；險(xiǎn)測(cè)二乙 酰大黃酸的量以測(cè)知反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析 出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，得二乙酰大黃酸；所述催化劑為三氟 曱磺酸鋅，催化劑的物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的0.1%~1%;所述乙酸酐 物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的4~8倍。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的二乙酰大黃酸的制備方法將結(jié)構(gòu)如式(I)所示的大黃酸、催化劑、乙酸酐投入反應(yīng)容器中，在攪拌狀態(tài)下升溫至50℃～140℃反應(yīng)0.5～8小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，檢測(cè)二乙酰大黃酸的量以測(cè)知反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用乙酸重結(jié)晶，得二乙酰大黃酸；所述催化劑為三氟甲磺酸鹽，催化劑的物質(zhì)的量為大黃酸物質(zhì)的量的0.1％～10％。本發(fā)明只需催化量的三氟甲磺酸鹽即可完成?；磻?yīng)，而且催化劑還可回收利用，大大降低了生產(chǎn)成本，收率和純度均較高，后處理簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的二乙酰大黃酸的制備方法。
文檔編號(hào)C07C67/08GK101508645SQ20091009716
公開(kāi)日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2009年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月23日
發(fā)明者張志敏, 朱興一, 蘇為科 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué);臺(tái)州海辰藥業(yè)有限公司