專利名稱：2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法。
背景技術(shù)：
2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺(SMIA)是頭孢呋辛7位側(cè)鏈，是合成頭孢菌 素藥——頭孢呋辛酯的重要中間體。其主要合成路線有以2-呋喃甲酸為原料， 經(jīng)氯代生成2-呋喃甲酰氯，或以2-乙酰呋喃為原料，經(jīng)氯化生成2-呋喃甲酰氯， 然后再經(jīng)氰代、水解、肟化制得。如《2-甲氧亞胺2-呋喃乙酸銨的合成》(江西 醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2003年第43巻第3期)，上述路線收率不高，在合成過(guò)程中使用強(qiáng) 腐蝕性的氯化亞砜和劇毒的氰化物，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
《(S)-2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸的合成》(中國(guó)抗生素雜志2005年5月第30 巻第5期)公開(kāi)了將乙酰呋喃進(jìn)行肟化、重排合成呋喃乙醛酸，再與甲氧銨鹽酸 鹽縮合生成2-亞氨基2-呋喃乙酸的路線，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下
Ovch3 +關(guān)o^ /f\ a 重排 g 水解
肟化、重排的溫度控制在65 70。C，調(diào)節(jié)pH至1.5 2，提取采用二氯甲垸; 2-亞氨基2-呋喃乙酸合成調(diào)節(jié)pH至4 5，提取采用乙酸乙酯。采用該路線，原 料供應(yīng)有保證，工藝條件不高，總收率達(dá)34%,比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是在生 產(chǎn)的過(guò)程中溶媒種類多，溶媒消耗大。同時(shí)，肟化、重排的溫度導(dǎo)致反應(yīng)制成 副產(chǎn)物糠酸量多，約5~15%。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述的存在的技術(shù)缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種溶媒消耗量少
的2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法。進(jìn)一步，本發(fā)明解決了副產(chǎn)物糠 酸量多的技術(shù)缺陷。
為了實(shí)現(xiàn)上述的的技術(shù)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案 2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，該方法包括以下的步驟①、 由亞硝酸鈉和乙酸呋喃反應(yīng)，經(jīng)肟化、重排、水解生成呋喃酮酸；②、提取及 萃取呋喃酮酸；③、呋喃酮酸再與甲氧銨鹽酸鹽縮合生成2-亞氨基2-呋喃乙酸； ④提取2-亞氨基2-呋喃乙酸； 然后通氨氣成鹽，生成2-甲氧基亞氨基2-呋喃 乙酸胺；其中步驟②提取呋喃酮酸采用的溶媒為乙酸丁酯。
上述制備方法的化學(xué)反應(yīng)式如下:
O—CH3 0-CH3
作為優(yōu)選，上述的肟化的反應(yīng)溫度為53。C 65。C。
作為再優(yōu)選，上述的肟化的反應(yīng)溫度為58。C 60。C。采用上述的58。C 60 'C的反應(yīng)溫度，糠酸生成量要少于1%，大大提高了產(chǎn)品的收率。 作為優(yōu)選，上述的步驟②提取呋喃酮酸控制PH值為0.2。 作為優(yōu)選，上述的步驟@提取2-亞氨基2-呋喃乙酸采用的溶媒為乙酸丁酯。 作為優(yōu)選，上述的步驟④提取2-亞氨基2-呋喃乙酸控制PH值為0.5。 作為優(yōu)選，上述的步驟⑤通氨氣成鹽采用的溶媒為乙酸丁酯和甲醇混合液或者乙酸丁酯和DMF混合液。
作為再優(yōu)選，上述的步驟⑤通氨氣成鹽采用的溶媒為乙酸丁酯和甲醇混合
液，其中甲醇按體積百分比計(jì)占5 10%。采用上述的溶媒是產(chǎn)品的晶型結(jié)構(gòu)好，
提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。
本發(fā)明由于采用了上述的技術(shù)方案，在相同的條件下乙酸乙酯在水中的溶
解損耗比乙酸丁酯大4倍，采用乙酸丁酯作為溶媒可以將單耗下降50%，降低 了生產(chǎn)的成本。進(jìn)一步，本發(fā)明采用了 58'C 60。C的肟化的反應(yīng)溫度，糠酸的 生成率小于1%，大大提高了產(chǎn)品的收率。
具體實(shí)施方式
下面對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
做一個(gè)詳細(xì)的說(shuō)明。
2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，該方法包括以下的步驟
① 、由亞硝酸鈉和乙酸呋喃反應(yīng)，反應(yīng)的溫度為59°c±rc，經(jīng)肟化、重排、 水解生成呋喃酮酸；
② 、加入鹽酸，調(diào)節(jié)PH為0.2，采用乙酸丁酯提取，然后再加入Na2C03 溶液反萃得到呋喃酮酸；
③ 、呋喃酮酸與甲氧銨鹽酸鹽縮合生成2-亞氨基2-呋喃乙酸；
、調(diào)節(jié)PH為0.5，采用乙酸丁酯提取2-亞氨基2-呋喃乙酸，加入活性炭 脫水、脫色；
、在反應(yīng)液中加入溶媒體積5 10%的甲醇，然后通氨氣成鹽，生成2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺。
權(quán)利要求
1.2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，該方法包括以下的步驟①、由亞硝酸鈉和乙酸呋喃反應(yīng)，經(jīng)肟化、重排、水解生成呋喃酮酸；②、提取及萃取呋喃酮酸；③、呋喃酮酸再與甲氧銨鹽酸鹽縮合生成2-亞氨基2-呋喃乙酸；④提取2-亞氨基2-呋喃乙酸；⑤然后通氨氣成鹽，生成2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺；其特征在于步驟②提取呋喃酮酸采用的溶媒為乙酸丁酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，其特征在 于肟化的反應(yīng)溫度為53" 65'C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，其特征在 于肟化的反應(yīng)溫度為58°C 60°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法， 其特征在于步驟②提取呋喃酮酸控制PH值為0.2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，其特征在 于步驟 提取2-亞氨基2-呋喃乙酸采用的溶媒為乙酸丁酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，其特 征在于步驟④提取2-亞氨基2-呋喃乙酸控制PH值為0.5 。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，其特征在 于步驟⑤通氨氣成鹽采用的溶媒為乙酸丁酯和甲醇混合液或者乙酸丁酯和 DMF混合液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，其特征在 于步驟⑤通氨氣成鹽采用的溶媒為乙酸丁酯和甲醇混合液，其中甲醇按體 積百分比計(jì)占5 10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法。2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺的制備方法，該方法包括以下的步驟①由亞硝酸鈉和乙酸呋喃反應(yīng)，經(jīng)肟化、重排、水解生成呋喃酮酸；②提取及萃取呋喃酮酸；③呋喃酮酸再與甲氧銨鹽酸鹽縮合生成2-亞氨基2-呋喃乙酸；④提取2-亞氨基2-呋喃乙酸；⑤然后通氨氣成鹽，生成2-甲氧基亞氨基2-呋喃乙酸胺；其中步驟②提取呋喃酮酸采用的溶媒為乙酸丁酯。本發(fā)明在相同的條件下乙酸乙酯在水中的溶解損耗比乙酸丁酯大4倍，采用乙酸丁酯作為溶媒可以將單耗下降50％，降低了生產(chǎn)的成本。進(jìn)一步，本發(fā)明采用了58℃～60℃的肟化的反應(yīng)溫度，糠酸的生成率小于1％，大大提高了產(chǎn)品的收率。
文檔編號(hào)C07D307/54GK101538255SQ20091009742
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月2日
發(fā)明者姚鳳鳴 申請(qǐng)人:浙江拓普藥業(yè)股份有限公司