專利名稱：作為γ-分泌酶抑制劑的取代的N-芳基磺?；s環(huán)胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病和其它與淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的疾病的化合物。具體地說，本發(fā)明涉及用于這類治療或預(yù)防的N-芳基磺?；s環(huán)胺化合物。
背景技術(shù)：
2000年8月13日公布的WO 00/50391公開了具有磺酰胺部分的化合物，它們用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病和其它與淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的疾病。
鑒于目前人們對神經(jīng)變性性疾病(例如阿爾茨海默病)的治療或預(yù)防的關(guān)注，所以用于這類治療或預(yù)防的化合物是受本領(lǐng)域歡迎的貢獻(xiàn)，而本發(fā)明提供了這類化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供為γ-分泌酶抑制劑(如拮抗劑)的下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
其中 L為-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-； R1選自未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的雜芳基； R2選自烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的烷基、-C(O)-Y、-X-C(O)-Y、-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-Y、亞烷基部分被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-X-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-Y、未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的雜芳基； R3選自未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的雜芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的雜芳基、未取代的烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的烷基、未取代的環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的環(huán)烷基、亞烷基-環(huán)烷基、環(huán)烷基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的亞烷基-環(huán)烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基烷基、未取代的芳基環(huán)烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基環(huán)烷基、未取代的雜芳基烷基、雜芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基環(huán)烷基、雜芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基環(huán)烷基、未取代的芳基雜環(huán)烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基雜環(huán)烷基和未取代的烷氧基烷基； R4和R5各自獨(dú)立選自H、烷基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的烷基；或者 R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成4-8元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)； R6選自H、烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的烷基、未取代的芳基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基； R7選自鹵素、-CF3、-OH、烷基、被1-4個(gè)羥基取代的烷基、-O-烷基、-OCF3、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-N(芳基)(烷基)、-C(O)O-烷基、-亞烷基-NH(烷基)、-亞烷基-N(烷基)2、-亞烷基-NH(芳基)、-亞烷基-N(芳基)2、-亞烷基-N(芳基)(烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)C(O)-烷基、-N(芳基)C(O)-烷基、-NHC(O)-芳基、-N(烷基)C(O)-芳基、-N(芳基)C(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-N(烷基)C(O)-雜芳基、-N(芳基)C(O)-雜芳基、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-NH(烷基)、-NHC(O)-N(烷基)2、-NHC(O)-NH(芳基)、-NHC(O)-N(芳基)2、-NHC(O)-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)C(O)-NH2、-N(烷基)C(O)-NH(烷基)、-N(烷基)C(O)-N(烷基)2、-N(烷基)C(O)-NH(芳基)、-N(烷基)C(O)-N(芳基)2、-N(烷基)C(O)-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)C(O)-NH2、-N(芳基)C(O)-NH(烷基)、-N(芳基)C(O)-N(烷基)2、-N(芳基)C(O)-NH(芳基)、-N(芳基)C(O)-N(芳基)2和-N(芳基)C(O)-N(烷基)(芳基)； R8和R9各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、
和
各個(gè)R10獨(dú)立選自H、-OH、烷基、被1-4個(gè)羥基取代的烷基、-O-烷基、被1-4個(gè)羥基取代的-O-烷基、環(huán)烷基、被1-4個(gè)羥基取代的環(huán)烷基、-C(O)O-烷基、-亞烷基-C(O)-OH、未取代的雜環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基、-亞烷基-C(O)-NH2、-亞烷基-C(O)-NH(烷基)、-亞烷基-C(O)-N(烷基)2、-亞烷基-C(O)-NH(烷基)、-亞烷基-C(O)-N(烷基)2、-亞烷基-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(芳基)2、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-亞烷基-C(O)-O-環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基和被1-4個(gè)羥基取代的-O-環(huán)烷基；或者 兩個(gè)R10基團(tuán)與它們所連接的環(huán)碳原子一起構(gòu)成4-7元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；或者 兩個(gè)R10基團(tuán)與它們所連接的環(huán)碳原子一起構(gòu)成羰基； R11為H、烷基、被1-4個(gè)羥基取代的烷基、環(huán)烷基、被1-4個(gè)羥基取代的環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-烷基、烷基部分被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(芳基)2、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-亞烷基-NH2、-C(O)-亞烷基-NH(烷基)、-C(O)-亞烷基-N(烷基)2、-C(O)-亞烷基-NH(芳基)、-C(O)-亞烷基-N(芳基)2、-C(O)-亞烷基-N(烷基)(芳基)、-S(O2)-烷基、-亞烷基-C(O)-OH、亞烷基-O-亞烷基-OH、未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)R7取代基獨(dú)立取代的芳基、未取代的雜芳基、被一個(gè)或多個(gè)R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基和-亞烷基-C(O)O-烷基； X選自-O-、-N(R6)-、-O-亞烷基-和-亞烷基-O-； Y選自-NR8R9、-N(R6)-(CH2)b-NR8R9(其中b為2-6的整數(shù))、未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基、未取代的雜芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基、烷基、環(huán)烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基烷基、未取代的芳基環(huán)烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基環(huán)烷基、未取代的雜芳基烷基、雜芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基環(huán)烷基、雜芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基雜環(huán)烷基和芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基雜環(huán)烷基；或者 Y選自下列基團(tuán)
Z選自H、-OH、-O-烷基、未取代的雜環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的雜環(huán)烷基、-NR8R9、-NR8R13、未取代的苯并稠合雜環(huán)烷基和苯環(huán)或雜環(huán)烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的苯并稠合雜環(huán)烷基； 各個(gè)R12獨(dú)立地為H或烷基； R13選自H、未取代的雜環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、雜芳基部分任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的雜芳基烷基、未取代的環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的環(huán)烷基、未取代的-亞烷基-環(huán)烷基、環(huán)烷基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的-亞烷基-環(huán)烷基、未取代的-亞烷基-雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的-亞烷基-雜環(huán)烷基； R14選自鹵素、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-CN、-NR8R9、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-NR8R9、-C(O)O-烷基、-亞烷基-NR8R9、-亞烷基-C(O)O-烷基、-N(R8)C(O)-烷基、-N(R8)C(O)-芳基、-N(R8)C(O)-雜芳基、-N(R8)C(O)-NR8R9、哌啶基、吡咯烷基、芳基、雜芳基和-O-CH2-CH2-O-，其中所述-O-CH2-CH2-O-中的兩個(gè)氧原子均連接在相同的碳原子上，前提條件是芳基和雜芳基部分不被-O-CH2-CH2-O-基團(tuán)所取代； m和n可以相同或不同，并且為0-3的整數(shù)； p為1-4的整數(shù)； r為1-3的整數(shù)； t為0-2的整數(shù)。
本發(fā)明還提供藥物組合物，該組合物含有效量的一種或多種式I化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供抑制γ-分泌酶的方法，該方法包括對需要治療的患者給予有效量(即治療有效量)的一種或多種式I化合物。
本發(fā)明還提供治療一種或多種神經(jīng)變性性疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者給予有效量(即治療有效量)的一種或多種式I化合物。
本發(fā)明還提供抑制淀粉樣蛋白(例如淀粉樣蛋白β)在神經(jīng)組織(如腦)內(nèi)、神經(jīng)組織上或神經(jīng)組織周圍沉積的方法，該方法包括對需要治療的患者給予有效量(即治療有效量)的一種或多種式I化合物。
本發(fā)明還提供治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括對需要治療的患者給予有效量(即治療有效量)的一種或多種式I化合物。
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R1為被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的芳基或雜芳基； R2為-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C0-C6)亞烷基-X-C(O)-Y、-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y或亞烷基部分被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y； R3為芳基烷基或環(huán)烷基，它們可為未取代的基團(tuán)或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的基團(tuán)； L為-O-或-N(R6)-； X為-O-或-N(R6)-； m和n獨(dú)立地為0、1或2，前提條件是m+n為1或2。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，m和n均為1； 各個(gè)R4和R5為H； R1為被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的苯基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R1為被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的苯基、吡啶基或噻吩基； R2為-(C1-C6)亞烷基-X-C(O)-Y、-(C3-C6)亞環(huán)烷基-X-C(O)-Y、-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y或(C1-C6)亞烷基部分被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y； R3為苯基乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基或-CH2-環(huán)丙基，它們可為未取代的基團(tuán)或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的基團(tuán)； L為-O-或-N(R6)-； X為-O-或-N(R6)-； m和n均為1。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，L為-O-。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，L為-NH-。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，L為-N((C1-C6)烷基)。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，L為-S-。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，L為-S(O)-。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，L為-S(O)2-。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R2選自-(C1-C6)亞烷基-X-C(O)-Y、-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C0-C6)亞烷基-X-C(O)-Y和-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R2為-CH2-X-C(O)-Y。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R2為-CH2-O-C(O)-Y。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R2為-1，1-亞環(huán)丙基-O-C(O)-Y。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R2為-1，1-亞環(huán)丙基-CH2-C(O)-Y或-1，1-亞環(huán)丙基-CH(OH)-C(O)-Y。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的苯基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為環(huán)烷基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為環(huán)丙基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為烷基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為甲基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為乙基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為丙基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為異丙基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為正丙基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為3，5-二氟苯基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為環(huán)丙基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為-CH2-環(huán)丙基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3為-CH2-(2，2-二氟環(huán)丙基)。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R1為4-氯苯基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R1為對甲苯基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，Y選自-NR8R9、
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，各個(gè)R4獨(dú)立地為H或甲基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，各個(gè)R5獨(dú)立地為H或甲基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，各個(gè)R4為甲基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，各個(gè)R4和各個(gè)R5為H。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，各個(gè)R4和各個(gè)R5獨(dú)立選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成4-8元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R6選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基和雙(三氟甲基)苯基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R7選自氯、溴、氟、-CF3、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、甲氧基、丙氧基、丁氧基、-OCF3、-CN、-NH(甲基)、-N(甲基)2、-NH(乙基)、-N(乙基)2、-C(O)O-甲基、-C(O)O-乙基、-CH2-N(甲基)2、-CH2-N(乙基)2、-CH2-NH2、-N(甲基)C(O)-甲基、-NHC(O)-甲基、-N(甲基)C(O)-苯基、-NHC(O)-苯基、-N(甲基)C(O)-吡啶基、-NHC(O)-吡啶基、-N(甲基)C(O)-N(甲基)2、-N(甲基)C(O)-NH2、-NHC(O)-N(甲基)2和-NHC(O)-NH2。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R8和R9獨(dú)立選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，各個(gè)R10獨(dú)立選自H、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-OH、甲氧基、乙氧基、HO-CH2-CH2-O-、環(huán)戊基、環(huán)己基、羥基環(huán)戊基、羥基環(huán)己基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、羥基環(huán)戊基氧基、羥基環(huán)己基氧基、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2CH2-C(O)-OH、未取代的哌啶基、被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的哌啶基、哌嗪基、被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基、被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的二氮雜環(huán)庚烷基、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-C(O)-NH(CH3)、-CH2-C(O)-NH(CH2CH3)、-CH2-C(O)-NH(CH(CH3)2)、-CH2-C(O)-NH(苯基)、-CH2-C(O)-N(CH3)(苯基)、-CH2-C(O)-N(CH2CH3)(苯基)、-CH2-C(O)-N(苯基)2、-CH2-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-NH(CH2CH3)、-C(O)-NH(CH(CH3)2)、-C(O)-NH(苯基)、-C(O)-N(CH3)(苯基)、-C(O)-N(CH2CH3)(苯基)、-C(O)-N(苯基)2和-C(O)-N(CH3)2。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，兩個(gè)R10與它們所連接的環(huán)碳原子一起構(gòu)成4-7元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，兩個(gè)R10與它們所連接的環(huán)碳原子一起構(gòu)成螺環(huán)稠合的內(nèi)酰胺環(huán)。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，兩個(gè)R10與它們所連接的環(huán)碳原子一起構(gòu)成螺環(huán)稠合的4元內(nèi)酰胺環(huán)。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R11選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-OH、環(huán)戊基、環(huán)己基、羥基環(huán)戊基、羥基環(huán)己基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、羥基環(huán)戊基氧基、羥基環(huán)己基氧基、芐基、
-C(O)O-甲基、-C(O)O-乙基、-C(O)-O-叔丁基、-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、-C(O)-CH2CH2-OH、-C(O)-環(huán)丙基、-C(O)-環(huán)丁基、-C(O)-環(huán)戊基、-C(O)-環(huán)己基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-NH(CH2CH3)、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(CH2CH3)2、-C(O)-NH(苯基)、-C(O)-N(苯基)2、-C(O)-N(CH3)(苯基)、-C(O)-CH2-NH2、-C(O)-CH2-NH(CH3)、-C(O)-CH2-NH(CH2CH3)、-C(O)-CH2-N(CH3)2、-C(O)-CH2-N(CH2CH3)2、-C(O)-CH2-NH(苯基)、-C(O)-CH2-N(苯基)2、-C(O)-CH2-N(CH3)(苯基)、-S(O2)-甲基、-S(O2)-乙基、-CH2-C(O)-OH、-CH2CH2-C(O)-OH、-CH2-O-CH2-OH、-CH2CH2-O-CH2CH2-OH、苯基、氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、雙(三氟甲基)苯基、吡啶基、三氟甲基吡啶基、-CH2-C(O)O-CH3、-CH2CH2-C(O)O-CH3、-CH2-C(O)O-CH2CH3、和-CH2CH2-C(O)O-CH2CH3。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，各個(gè)R12獨(dú)立選自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R13選自H、哌嗪基、哌啶基、四氫噻吩基、芐基、
環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-CH2-環(huán)己基、-CH2CH2-環(huán)己基、-CH2-環(huán)戊基、-CH2CH2-環(huán)戊基和-CH2-哌啶基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R14選自氯、氟、溴、-CF3、-OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-CN、-NH(甲基)、-N(甲基)2、-NH(乙基)、-N(乙基)2、-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、-C(O)-苯基、-C(O)-N(甲基)2、-C(O)O-甲基、-C(O)O-乙基、-CH2-N(甲基)2、-CH2CH2-N(甲基)2、-CH2-C(O)O-甲基、-N(甲基)C(O)-甲基、-NHC(O)-甲基、-N(甲基)C(O)-苯基、-NHC(O)-苯基、-N(甲基)C(O)-吡啶基、-NHC(O)-吡啶基、-N(甲基)C(O)-N(甲基)2、-N(甲基)C(O)-NH2、-NHC(O)-N(甲基)2、-NHC(O)-NH2、哌啶基、吡咯烷基、苯基和哌啶基； 在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R15選自氯、氟、溴、-CF3、-OH、甲氧基、乙氧基、-OCF3、-CN、甲基、乙基、丙基和丁基。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，X選自-O-、-NH-、-N(甲基)-、-N(乙基)-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-CH2-O-和-CH2CH2-O-。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，X為-O-。
在式I化合物的另一實(shí)施方案中，Y選自-NH(甲基)、-NH(乙基)、-N(甲基)2、-N(乙基)2、
在另一實(shí)施方案中，式I化合物具有下式(II)的結(jié)構(gòu)，其中L、Q、Y和R3如表1所示
表1
在另一實(shí)施方案中，式I化合物選自下列化合物
(均為非對映異構(gòu)體)，
(均為非對映異構(gòu)體)，
如上述和本文所公開內(nèi)容中所用的下述術(shù)語，除非另有說明，否則應(yīng)當(dāng)理解為具有以下含義 “患者”包括人和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”是指人和其它哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指鏈中含有約1至約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的烷基鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接至直鏈烷基?！暗图?jí)烷基”是指含有約1至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“取代的烷基”是指烷基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基(除非有其它明確的定義)。合適的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“亞烷基”是指由以上定義的烷基衍生的二價(jià)脂族烴基。兩個(gè)“開放”價(jià)鍵可以連接在相同或不同碳原子上。亞烷基的非限制性實(shí)例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-等。
“炔基”是指含有至少一個(gè)碳碳三鍵并且含有約2至約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。優(yōu)選的炔基鏈中含有約2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈中含有約2至約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于直鏈炔基?！暗图?jí)炔基”是指含有約2至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。合適的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“取代的炔基”是指炔基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”是指含有約6至約14個(gè)碳原子(優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子)的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的“環(huán)系取代基”取代。合適的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指含有約5至約14個(gè)環(huán)原子(優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子)的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，并且一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為非碳元素，例如單獨(dú)的氮、氧或硫或者它們的組合。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子?！半s芳基”任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的“環(huán)系取代基”取代。雜芳基詞根的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少存在一個(gè)氮、氧或硫的環(huán)原子。雜芳基的氮原子任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”也是指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上文中定義。優(yōu)選的芳基烷基中包含低級(jí)烷基。合適的芳基烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。經(jīng)由烷基連接至母體部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上文中定義。優(yōu)選的烷基芳基中包含低級(jí)烷基。合適的烷基芳基的非限制性實(shí)例為甲苯基。經(jīng)由芳基連接至母體部分。
“環(huán)烷基”是指含有約3至約10個(gè)碳原子(優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子)的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的“環(huán)系取代基”取代。合適的飽和單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；合適的非芳族不飽和單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片烷基、金剛烷基等，以及部分飽和的基團(tuán)，例如茚滿基、四氫萘基等。
“亞環(huán)烷基”是指由以上定義的環(huán)烷基衍生的二價(jià)環(huán)烷基。兩個(gè)開放價(jià)鍵可以連接在相同或不同的環(huán)碳原子上。亞環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括
等等。
“芳基環(huán)烷基”是指芳基-環(huán)烷基-，其中芳基和環(huán)烷基如上文中定義。合適的芳基環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括苯基環(huán)戊基和茚滿基。
“雜芳基烷基”指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基如上文中定義。優(yōu)選的雜芳基烷基含有低級(jí)烷基。經(jīng)由烷基連接至母體部分。
“雜芳基環(huán)烷基”是指雜芳基-環(huán)烷基-，其中雜芳基和環(huán)烷基如上文中定義。合適的雜芳基環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括
經(jīng)由環(huán)烷基連接至母體部分。
“芳基雜環(huán)烷基”是指芳基-雜環(huán)烷基-，其中芳基和雜環(huán)烷基如上文中定義。合適的芳基雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括
經(jīng)由雜環(huán)烷基連接至母體部分。
“苯并稠合雜環(huán)烷基”是指芳基的苯環(huán)與雜環(huán)烷基稠合(即共用兩個(gè)環(huán)碳原子)的如上文中定義的芳基雜環(huán)烷基。合適的苯并稠合雜環(huán)烷基包括
等等。
“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“環(huán)系取代基”是指連接于芳族或非芳族環(huán)系的取代基，例如它置換環(huán)系上的有效氫。環(huán)系取代基可以是相同或不同的，各自獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基烷硫基、雜芳基烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，并且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基(除非有其它明確的定義)。術(shù)語“環(huán)系取代基”也是指同時(shí)置換環(huán)系上兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)有效氫(例如每個(gè)碳上一個(gè)H)的單一部分。這種單一部分的實(shí)例有亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，構(gòu)成例如下列基團(tuán)
“雜環(huán)烷基”是指含有約3至約10個(gè)環(huán)原子(優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子)的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，并且環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子為非碳元素，例如單獨(dú)的氮、氧或硫或者它們的組合。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烷基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基詞根前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少存在一個(gè)氮、氧或硫的環(huán)原子。雜環(huán)烷基環(huán)中的任何-NH可以為保護(hù)形式，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；這類被保護(hù)形式也被認(rèn)為是本發(fā)明的組成部分。雜環(huán)烷基任選被本文所定義的一個(gè)或多個(gè)相同或不同的“環(huán)系取代基”取代。雜環(huán)烷基的氮或硫原子任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。非芳族不飽和單環(huán)雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括噻唑啉基、2，3-二氫呋喃基、2，3-二氫噻吩基等。
應(yīng)當(dāng)注意的是，在本發(fā)明的含雜原子環(huán)系中，與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，并且與另一雜原子相鄰的碳原子上沒有N或S基團(tuán)。因此，例如在以下環(huán)中
沒有-OH直接連接在編號(hào)為2和5的碳上。
還應(yīng)當(dāng)注意的是，互變異構(gòu)體在本發(fā)明中被認(rèn)為是等同的，例如以下兩部分
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基如上文中定義。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。經(jīng)由烷基連接至母體部分。
“羥烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上文中定義。優(yōu)選的羥烷基包含低級(jí)烷基。合適的羥烷基的非限制性實(shí)例包括羥甲基和2-羥基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中的各種基團(tuán)如上文中定義。經(jīng)由羰基連接至母體部分。優(yōu)選的酰基包含低級(jí)烷基。合適的酰基的非限制性實(shí)例包括甲?；?、乙?；捅；?。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基如上文中定義。經(jīng)由羰基連接至母體部分。合適的基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中定義。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。經(jīng)由醚氧連接至母體部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上文中定義。合適的芳氧基的非限制性實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。經(jīng)由醚氧連接至母體部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上文中定義。合適的烷硫基的非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。經(jīng)由硫連接至母體部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上文中定義。合適的芳硫基的非限制性實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。經(jīng)由硫連接至母體部分。
“芳基烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上文中定義。合適的芳基烷硫基的非限制性實(shí)例為苯甲硫基。經(jīng)由硫連接至母體部分。
“烷氧羰基”是指烷基-O-C(O)-。合適的烷氧羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧羰基和乙氧羰基。經(jīng)由羰基連接至母體部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合適的芳氧基羰基的非限制性實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。經(jīng)由羰基連接至母體部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例為苯甲氧基羰基。經(jīng)由羰基連接至母體部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-。優(yōu)選的烷基磺酰基中的烷基為低級(jí)烷基。經(jīng)由磺?；B接至母體部分。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O2)-。經(jīng)由磺酰基連接至母體部分。
術(shù)語“取代的”是指在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定范圍內(nèi)的基團(tuán)置換，前提條件是不超過指定原子既有狀況下的正?；蟽r(jià)，并且這種置換得到穩(wěn)定的化合物。只有在取代基和/或取值的組合得到穩(wěn)定的化合物時(shí)，這種組合才是被允許的?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指足夠穩(wěn)固的化合物，能夠從反應(yīng)混合物分離至適用純度形式，并且可配制到有效治療藥物中。
當(dāng)某個(gè)基團(tuán)被“一個(gè)或多個(gè)”取代基取代時(shí)，所述基團(tuán)可被例如一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，前提條件是所得的取代基團(tuán)構(gòu)成上述的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“任選取代的”是指可以任選被指定的基團(tuán)或部分取代。例如，任選被指定范圍內(nèi)的取代基取代的芳基包括未取代的芳基和被任何指定范圍內(nèi)取代基取代的芳基。
用于某個(gè)化合物的術(shù)語“分離的”或“分離形式”是指所述化合物從合成過程、天然來源或者這兩種途徑分離后的物理狀態(tài)。用于某個(gè)化合物的術(shù)語“純化的”或“純化形式”是指所述化合物在經(jīng)過本文所述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一種或多種純化過程后的物理狀態(tài)，它具有足夠通過本文所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征的純度。
還應(yīng)當(dāng)注意的是，在本說明書的文本、流程、實(shí)施例和表格中，任何不滿足化合價(jià)的碳原子和雜原子應(yīng)被認(rèn)為是具有足夠數(shù)量的氫原子來滿足化合價(jià)。
當(dāng)某個(gè)化合物中一個(gè)官能團(tuán)稱為“被保護(hù)的”官能團(tuán)時(shí)，是指該基團(tuán)為修飾形式，從而在所述化合物在進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，避免被保護(hù)位置發(fā)生不需要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠找到合適的保護(hù)基，也可參考標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如T.W.Greene等，Protective Groups inOrganic Synthesis(1991)，Wiley，New York，全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)烷基、R2等)在任何成分或式I中出現(xiàn)不止一次時(shí)，每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于在所有其它位置出現(xiàn)時(shí)的定義(除非有其它明確的說明)。
本文所用術(shù)語“組合物”包括含有規(guī)定量規(guī)定成分的產(chǎn)品以及由規(guī)定量規(guī)定成分組合而直接或間接獲得的的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文所用術(shù)語“前藥”是指為藥物前體的化合物，在給予患者后，經(jīng)過代謝過程或化學(xué)過程發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化，得到式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。前藥的闡述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.Symposium Series 14；Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche編輯，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，兩篇文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文中。
“溶劑合物”是指與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子物理締合的本發(fā)明化合物。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵結(jié)合和共價(jià)鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子結(jié)合到結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。合適溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是溶劑分子為H2O的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”是指本發(fā)明的化合物或組合物可有效防止淀粉樣蛋白形成和/或沉積并因此產(chǎn)生所需的治療、改善、抑制或預(yù)防效果的用量。
式I化合物可形成也屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。除非另有說明，否則提及本發(fā)明式I化合物時(shí)應(yīng)當(dāng)理解為包括其鹽。本文所用術(shù)語“鹽”是指與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，兩性離子也包括在本文所用術(shù)語“鹽”內(nèi)。盡管其它鹽也是有用的，但是優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒、生理上可接受的)鹽。式I化合物的鹽可以通過例如以下方式生成使式I化合物與一定量的酸或堿(例如1當(dāng)量)反應(yīng)，介質(zhì)使用例如所述鹽在其中沉淀的介質(zhì)，或者使用水溶液介質(zhì)并在隨后冷凍干燥。
示例性的酸加成鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等。此外，通?？紤]的適合與堿性藥物化合物生成藥用鹽的酸在例如以下的文獻(xiàn)中闡述P.Stahl等，Camille G.(編輯)，Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其網(wǎng)站上)。上述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)例如二環(huán)己胺類、叔丁胺類形成的鹽；以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下試劑季銨化低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂和硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)以及其它試劑。
所有這樣的酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且對于本發(fā)明目的而言，所有酸式鹽和堿式鹽等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可能存在互變異構(gòu)體形式(例如為酰胺或亞氨醚)。所有這樣的互變異構(gòu)體形式都是本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如由于不同取代基上的不對稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體形式(甚至沒有不對稱碳也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如有位置異構(gòu)體(如4-吡啶基和3-吡啶基)。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可以是例如基本沒有其它異構(gòu)體的形式，或者可以混合為例如外消旋物，或者與所有其它立體異構(gòu)體或所選的其它立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定義的S和R構(gòu)型。在使用“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等術(shù)語時(shí)，同樣適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
本發(fā)明包括式I化合物的多晶型物以及式I化合物的鹽、溶劑合物和前藥的多晶型物。
本發(fā)明化合物具有藥理性質(zhì)；式I化合物尤其能抑制γ-分泌酶，因此，可用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性性疾病，如阿爾茨海默病。
本發(fā)明的代表性化合物包括但不限于實(shí)施例1-35的化合物。
藥物組合物可包括一種或多種式I化合物。為了用本發(fā)明化合物制備藥物組合物，惰性藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。固體制劑包括散劑、片劑、分散性顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可含有約5％至約95％的活性化合物。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適合口服的固體劑型。用于不同組合物的藥學(xué)上可接受的載體和制造方法的實(shí)例可參見A.Gennaro(編輯)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack PublishinigCo.，Easton，Pennsylvania，通過引用結(jié)合到本文中。
液體制劑包括溶液劑、混懸液和乳劑。例如，用于胃腸外注射的水或水-丙二醇的溶液劑，或者添加甜味劑和遮光劑用于口服的溶液劑、混懸劑和乳劑。液體制劑也包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適于吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，它們可結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，例如氮?dú)?。
也包括這樣的固體制劑可在臨用前轉(zhuǎn)化為液體制劑，用于口服或胃腸外給藥。所述液體劑型包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可以透皮給藥。透皮組合物可以采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，可以包含在骨架型或貯庫型透皮貼劑中，所述透皮貼劑是本領(lǐng)域用于此目的的常規(guī)劑型。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被分為適當(dāng)大小的單位劑量，其中含有適當(dāng)數(shù)量(例如實(shí)現(xiàn)所需目的的有效量)的活性化合物。
根據(jù)具體的應(yīng)用情況，單位劑量的制劑中的活性化合物含量可在約0.01mg至約1000mg、優(yōu)選約0.01mg至約750mg、更優(yōu)選約0.01mg至約500mg、最優(yōu)選約0.01mg至約250mg間變化或調(diào)整。
所用實(shí)際劑量可根據(jù)患者的需要和所治療病癥的嚴(yán)重程度而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員能確定用于特定情況的適當(dāng)劑量方案。為方便起見，可將總?cè)談┝糠譃樾┝浚鶕?jù)需要在一天內(nèi)分次給予。
在考慮例如患者的年齡、健康狀況和體型以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素后，根據(jù)主治臨床醫(yī)生的判斷來調(diào)整本發(fā)明的合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥劑量和頻率。用于口服的一般推薦日劑量方案為約0.04mg/天至約4000mg/天，分1-4次給予。
實(shí)施例 本發(fā)明通過下述制備方法和實(shí)施例來舉例說明，不得解釋為對本發(fā)明公開范圍的限制。其它機(jī)制的途徑和類似結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)時(shí)，1H光譜用Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)獲得，報(bào)告為相對Me4Si的化學(xué)位移(ppm)，在括號(hào)內(nèi)給出質(zhì)子數(shù)量、峰裂數(shù)和偶合常數(shù)。當(dāng)給出LC/MS數(shù)據(jù)時(shí)，分析操作采用的是Applied Biosystems API-100質(zhì)譜儀和ShimadzuSCL-10A LC柱Altech鉑C18，3微米，33mmx7mm ID；梯度流量0min-10％ CH3CN/H2O，5min-95％ CH3CN/H2O，7min-95％CH3CN/H2O，7.5min-10％ CH3CN/H2O，9min。給出了保留時(shí)間和觀測到的母離子。
下面的溶劑和試劑可用引號(hào)內(nèi)的縮寫形式表示 “AcOH”是指乙酸。
“Boc”是指叔丁氧基羰基。
“BOP試劑”是指六氟磷酸1-苯并三唑氧基三(二甲氨基)-鏻。
“CBz”是指保護(hù)基芐氧羰基。
“DCM”是指二氯甲烷。
“DCE”是指1，2-二氯乙烯。
“DDQ”是指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
“DIBAH”是指二異丁基氫化鋁。
“DEAD”是指偶氮二甲酸二乙酯。
“DMF”是指二甲基甲酰胺。
“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。
“Et2O”是指乙醚。
“EtOAc”是指乙酸乙酯。
“EtOH”是指乙醇。
“HOBT”是指1-羥基苯并三唑。
“LAH”或“LiAlH4”是指氫化鋁鋰。
“LCMS”是指液相色譜和低分辨質(zhì)譜。
“mCPBA”是指間氯過苯甲酸。
“Me”是指甲基。
“MeOH”是指甲醇。
“MS”是指質(zhì)譜。
“NaOH”是指氫氧化鈉。
“NMR”是指核磁共振。
“HRMS”是指高分辨質(zhì)譜。
“OTBDMS”是指叔丁基二甲基硅氧基(或叔丁基二甲基硅基醚)。
“OTBDPS”是指叔丁基二苯基硅氧基(或叔丁基二苯基硅基醚)。
“P”是指保護(hù)基(除非另有說明，例如在PPh3中，P是指磷原子)。
“Ph”是指苯基。
“PMBCl”是指4-甲氧基芐基氯。
“PPh3”是指三苯基膦。
“RT”是指室溫。
“TBAF”是指四丁基氟化銨。
“TBDMS”是指叔丁基二甲基硅基。
“TBDMSCl”是指叔丁基二甲基氯硅烷。
“TBDMSOTf”是指三氟甲磺酸(叔丁基二甲基硅)酯。
“TBDPSCl”是指叔丁基二苯基氯硅烷。
“TBDMS”或“TBS”是指叔丁基二甲基硅基。
“TFA”是指三氟乙酸。
“THF”是指四氫呋喃。
“TMS”是指三甲基硅烷。
“TMSCl”是指三甲基氯硅烷。
“Tos”是指甲苯磺?；?。
式I化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法或下述方法進(jìn)行制備。下面是典型的方法 方法1 在方法1中，制備具有結(jié)構(gòu)A的式I化合物。
將氨基醇1在堿(例如三乙胺或碳酸鉀)存在下與磺酰鹵反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為磺酰胺2?；酋０?和重氮甲酮3在催化劑(例如三氟甲磺酸銦(III))存在下反應(yīng)。將生成的酮4用還原劑(例如硼氫化鈉)還原，然后將中間體磺酰胺醇5用膦(例如三苯基膦)和重氮酯(例如DEAD或重氮酰胺)環(huán)化，得到最終的結(jié)構(gòu)A化合物。
方法2 在方法2中，制備具有結(jié)構(gòu)B的式I化合物。
將絲氨酸酯(例如絲氨酸甲酯6)和磺酰鹵反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為磺酰胺，接著用典型保護(hù)基(例如叔丁基二苯基硅基(TBDPS)醚)保護(hù)醇。用典型還原劑(例如氫化鋁鋰)還原生成的酯7，將中間體8按照方法1中的步驟順序進(jìn)行反應(yīng)，生成環(huán)狀嗎啉磺酰胺9。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去醇保護(hù)基，例如用TBAF處理。用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將生成的醇10轉(zhuǎn)化為各種B型化合物。例如，先將10與氯甲酸4-硝基苯酯反應(yīng)，生成的碳酸酯再與伯胺或仲胺反應(yīng)，從而獲得氨基甲酸酯。
方法3 方法3舉例說明另一種制備具有結(jié)構(gòu)B的式I化合物的方法。
將氮原子被諸如Boc的保護(hù)基保護(hù)的絲氨酸醇用典型保護(hù)基(例如叔丁基二苯基硅基醚)保護(hù)其醇，將生成的酸與鹵代烷基酮(如12-a)在堿(例如氫氧化鉀)存在下反應(yīng)，或者與羥基烷基酮(如12-b)在活化劑(例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶)存在下反應(yīng)，從而生成酮酯13。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去絲氨酸的N保護(hù)基，例如就Boc-保護(hù)基而論，用TFA脫去絲氨酸的N保護(hù)基，然后任選用堿(例如碳酸鉀)中和。借助或不借助于活化劑(例如TMSCl)，用典型還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)還原中間體14，生成胺15。將胺15和磺酰鹵反應(yīng)，或者先與亞磺酰鹵反應(yīng)，再用氧化劑(例如mCPBA)氧化，從而轉(zhuǎn)化為磺酰胺16。用典型還原劑(例如硼氫化鈉)和氯化鈣在磺酰胺16的酯部分開環(huán)并還原，用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法，例如用三苯基膦和DEAD(Mitsunobu法)，或者用甲苯磺酰氯和吡啶，將生成的二醇重新環(huán)化為嗎啉17。然后按照方法2描述的方法，將嗎啉9轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)B化合物。
方法4 在方法4中，制備具有結(jié)構(gòu)C的式I化合物。
將被保護(hù)的醇中間體17用典型的脫保護(hù)劑(例如TBAF)脫去保護(hù)，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如高碘酸鈉和氯化釕)氧化為酸18。用標(biāo)準(zhǔn)酯化方法(例如亞硫酰氯和甲醇)，將酸18轉(zhuǎn)化為酯如甲酯19。按照標(biāo)準(zhǔn)方法如Kulinkovich反應(yīng)，用例如乙基溴化鎂和異丙醇鈦IV的條件，將酯19轉(zhuǎn)化為環(huán)丙醇20。最后按照方法2描述的方法，將醇20轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)C化合物。
方法5 在方法5中，制備具有結(jié)構(gòu)D的式I化合物。
半胱氨酸酯如半胱氨酸甲酯21和鹵代甲基酮如溴酮12在堿(例如氫氧化鉀)存在下反應(yīng)，用典型還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉將中間體亞胺還原，生成硫代嗎啉22。硫代嗎啉22與磺酰鹵反應(yīng)，生成磺酰胺23，將23的酯部分用Kulinkovich反應(yīng)(Kulinkovich，O.G.ChemReview 100(2000)，2789；全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)轉(zhuǎn)化為環(huán)丙醇24。最后按照方法2描述的方法，將醇24轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)D化合物。
本發(fā)明手性化合物可以用已知方法拆分，例如手性固定相色譜法。
本發(fā)明通過下述實(shí)施例進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例不得解釋為對本發(fā)明范圍的限制。其它機(jī)制的途徑和類似結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
實(shí)施例14-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-甲酸4-(4-氯-苯磺?；?-5-(3，5-二氟-苯基)-嗎啉-3-基甲酯
步驟1 在0℃下，向DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(30g，0.19mol)的水(150ml)溶液中依次加入碳酸鉀(79g，0.57mol)、4-氯苯磺酰氯(44g，0.21mol)的THF(150ml)溶液，讓反應(yīng)物升至室溫3小時(shí)。將混合物用水稀釋，用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用5％檸檬酸溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到48.5g(88％)磺酰胺。
步驟2 將步驟1的磺酰胺產(chǎn)物(10g，34.0mmol)、TBDPSCl(10.3g，37.4mmol)和咪唑(2.8g，41mmol)和DMF(50ml)的溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水和鹽水的混合物(1∶1)中，用乙醚萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/DCM 1∶1至DCM洗脫)，獲得16.0g(89％)O-被保護(hù)的磺酰胺。
步驟3 在0℃下，向步驟2的O-被保護(hù)的磺酰胺產(chǎn)物(55.8g，0.10mol)的THF(600ml)溶液中加入1N LAH的DCM溶液(100ml，0.10mol)，讓溶液升至室溫1小時(shí)?；旌衔镉眠^量乙酸乙酯和0.5N氫氧化鈉猝滅，用乙酸乙酯稀釋，用硅藻土過濾，然后用乙酸乙酯和DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用DCM/乙酸乙酯100∶0至70∶30)，得到39.5g(75％)醇。
步驟4 向步驟3的醇產(chǎn)物(28.8g，0.057mol)的DCM(200ml)溶液中加入2-重氮-1-(3，5-二氟苯基)-乙酮(9.6g，0.052mol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。再加入分為四等份的三氟甲磺酸銦(III)(5.7g，0.012mol)，每小時(shí)加入一份，經(jīng)過四小時(shí)加完，在室溫下攪拌混合物過夜。如前所述，再加入分為四等份的三氟甲磺酸銦(III)(1.4g，0.0028mol)，在室溫下攪拌混合物過夜。濃縮溶劑后，殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至1∶1洗脫)，得到4.0g酮產(chǎn)物以及23.5g回收的醇原料(由步驟3獲得)。將此醇(23.5克)按上述相同條件反應(yīng)，又得到3.30g酮產(chǎn)物以及18.5g回收的醇原料(由步驟3獲得)。最后，再將該醇(18.5g)按上述相同條件反應(yīng)，又得到2.60g酮產(chǎn)物以及14.8g回收的醇原料(由步驟3獲得)(回收率51％)。合并的酮產(chǎn)物有9.90g(26％)。
步驟5 在0℃下，步驟4的酮產(chǎn)物(12.2g，18.5mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入硼氫化鈉(700mg，18.5mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將混合物用半飽和鹽水(half-brine)稀釋，用DCM和乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用DCM/乙酸乙酯100∶0至40∶60洗脫)，得到8.0g(67％)醇。
步驟6 步驟5的醇產(chǎn)物(9.5g，14.4mmol)和三苯基膦(5.7g，21.7mmol)的THF(90ml)溶液中加入DEAD(3.4ml，21.7mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜，然后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)，得到6.0g(65％)O-被保護(hù)的嗎啉。
步驟7 步驟6的O-被保護(hù)的嗎啉產(chǎn)物(9.5g，14.4mmol)的THF(100ml)溶液中加入1N TBAF的THF溶液(9.3ml，9.3mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。然后濃縮，用DCM和50％碳酸氫鈉稀釋，用DCM和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物用硅膠快速色譜法純化(用DCM/乙酸乙酯梯度洗脫)，按照洗脫順序依次獲得1.5g(41％)順-嗎啉醇和1.5g(41％)反-嗎啉醇。
步驟8 步驟7的順-嗎啉醇產(chǎn)物(52mg，0.13mmol)的乙腈/THF(1/1ml)溶液中依次加入嘧啶(50μl)、氯甲酸4-硝基苯酯(40mg，0.2mmol)，將反應(yīng)物在65℃加熱過夜。濃縮混合物，然后用硅膠快速色譜法純化(用己烷/DCM梯度洗脫)，得到61mg硝基苯基碳酸酯。
步驟9 步驟8的硝基苯基碳酸酯產(chǎn)物(19mg，0.033mmol)的DCE(1ml)溶液中加入N-(2-羥基乙基)哌嗪(100mg)，在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。最終混合物用DCM和0.5N氫氧化鈉稀釋，用乙酸乙酯和DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，殘余物通過制備型硅膠純化(用DCM/甲醇9∶1洗脫)，接著用1N HCl/Et2O處理，得到20.2mg產(chǎn)物，即實(shí)施例1的鹽酸鹽。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(m，2H)，6.77(m，1H)，4.85(m，1H)，4.38(d，1H)，4.10(m，1H)，3.91(m，1H)，3.40-3.75(m，10H)，3.15-3.30(m，2H)，2.40-2.65(m，5H)；HRMS(MH+)＝560.1434. 按照類似于實(shí)施例1的方法，用順-嗎啉醇或反-嗎啉醇(即步驟7的產(chǎn)物)制備表2中的化合物。
表2
實(shí)施例64-羥基-哌啶-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5-丙基-嗎啉-3-基]-環(huán)丙酯
按照美國專利公開2003236296和2004014753(通過引用結(jié)合到本文中)介紹的方法，制備5-甲氧基-嗎啉-3，4-二甲酸4-叔丁酯3-甲酯(步驟1的產(chǎn)物)。
步驟1 將N-(叔丁氧基羰基)-O-烯丙基-D-絲氨酸甲酯(9.55g，36.8mmol)、DCM(100ml)和甲醇(50ml)的溶液冷卻至-78℃，用臭氧處理，直至持久呈現(xiàn)綠色。將溶液用氮?dú)鈨艋?，用二甲基?11.2ml)處理，讓其升至室溫過夜。濃縮后，將粗產(chǎn)物溶于甲醇(120ml)，用對甲苯磺酸(150mg)處理4小時(shí)，然后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用環(huán)己烷/乙酸乙酯90∶10至50∶50洗脫)，得到5.02g(50％)縮醛胺。
步驟2 在-78℃下，步驟1的縮醛胺產(chǎn)物(5.02g，18.2mmol)的DCM(80ml)溶液中連續(xù)加入烯丙基三甲基硅烷(6.00ml，37.8mmol)、三氟化硼合乙醚(560μl)，在-78℃下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。反應(yīng)物用水猝滅，用DCM萃取2次，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯90∶10至60∶40洗脫)，得到3.16g(61％)烯丙基產(chǎn)物。
步驟3 將步驟2的烯丙基產(chǎn)物(3.00g，10.5mmol)、10％鈀炭催化劑(300mg)、乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的溶液在1大氣壓下氫化6小時(shí)，經(jīng)硅藻土過濾后濃縮，得到3.02g(100％)正丙基產(chǎn)物。
步驟4 將步驟3的正丙基產(chǎn)物(1.96g，6.82mmol)、DCM(15ml)和TFA(5ml)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。將殘余物溶于DCM和0.1N冰冷的氫氧化鈉，用DCM和乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用DCM(20ml)溶解，用三乙胺(2.00ml，14.3mmol)和4-氯苯磺酰氯(2.07g，10.6mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。然后用水稀釋，用DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯95∶5至40∶60洗脫)，得到712mg磺酰胺異構(gòu)體A和434mg異構(gòu)體B(總收率49％)。
步驟5 將步驟4產(chǎn)物磺酰胺異構(gòu)體A和B(1.15g，3.33mmol)的DCM(20ml)溶液用mCPBA(1.20g，6.96mmol)處理，在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。將溶液倒入5％碳酸鈉中，用DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯90∶10至50∶50洗脫)，得到1.08g(89％)酯磺酰胺。
步驟6 在0℃下，向步驟5的酯磺酰胺產(chǎn)物(653mg，1.80mmol)的THF(22ml)溶液中緩慢加入1N Tebbe試劑(Aldrich)的甲苯溶液(14.5ml)，10分鐘后，加入吡啶(1.20ml，14.5mmol)，讓反應(yīng)混合物升至室溫4小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯猝滅，緩慢倒在冰上。然后加入硅藻土和鹽水，將所得漿狀物在室溫下攪拌30分鐘。將該漿狀物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)和鹽水沖洗，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。所得殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/DCM 75∶25至0∶100洗脫)，得到352mg烯醇醚中間體。將烯醇醚中間體(352mg)溶于THF(10ml)，在室溫下用1N HCl(10ml)處理2小時(shí)。將粗產(chǎn)物用水稀釋，用DCM和乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到335mg(54％)酮。
步驟7 在0℃下，向步驟6的酮產(chǎn)物(345mg，1.00mmol)、三乙胺(310μl，0.22mmol)和DCM(4ml)的溶液中，緩慢加入三氟甲磺酸(叔丁基二甲基硅)酯(250μl，1.10mmol)，讓反應(yīng)物升至室溫，在室溫下過夜。將最終混合物濃縮，用硅膠快速色譜法純化(用己烷/DCM 7∶3至DCM洗脫)，得到417mg(91％)烯醇硅基醚。
步驟8 在0℃下，向1N二乙基鋅/己烷(6.4ml，6.4mmol)的DCM(12ml)溶液中緩慢加入氯碘甲烷(465μl，6.4mmol)，10分鐘后，加入步驟7的烯醇硅基醚產(chǎn)物(417mg，0.91mmol)的DCM(12ml)溶液。讓溶液緩慢升至室溫，攪拌3小時(shí)。然后將其倒入20％氯化銨溶液，用DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到417mg(97％)O-被保護(hù)的環(huán)丙醇。
步驟9 將步驟8的O-被保護(hù)的環(huán)丙醇產(chǎn)物(417mg，0.88mmol)、1N TBAF(2.0ml，2.0mmol)和THF(4ml)的溶液在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。殘余物直接用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯85∶15至0∶100洗脫)，得到257mg(81％)環(huán)丙醇。
步驟10 將步驟9的環(huán)丙醇產(chǎn)物用與實(shí)施例1中步驟8和9類似的條件處理，并且在最后步驟中用4-羥基哌啶替代N-(2-羥基乙基)哌嗪，得到所需產(chǎn)物，即實(shí)施例6。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.55(m，1H)，3.65-4.10(m，3H)，3.50-3.65(m，2H)，3.38(d，1H)，3.26(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，1.40-2.20(m，9H)，1.20-1.40(m，2H)，1.05-1.15(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(MH+)＝487.1658. 按類似于實(shí)施例6的方法制備表3中的化合物 表3
實(shí)施例16(4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺?；?-5-(3，5-二氟-苯基)-嗎啉-3-基]-環(huán)丙酯
步驟1 實(shí)施例1步驟7產(chǎn)物順-嗎啉醇(520mg，1.3mmol)、乙酸乙酯(4ml)、乙腈(4ml)和水(8ml)的溶液中依次加入高碘酸鈉(770mg，3.6mmol)、氯化釕(III)水合物(50mg)，在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到580mg粗制酸。
步驟2 步驟1的粗制酸(477mg，1.15mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.25ml，3.5mmol)，將反應(yīng)物在60℃加熱2小時(shí)。然后濃縮混合物，用飽和碳酸氫鈉中和，用DCM和乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到453mg(92％)酯。
步驟3 將步驟2的酯產(chǎn)物在實(shí)施例6步驟6-10的相似條件下處理，在最后步驟用2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇替代N-(2-羥基乙基)哌嗪，得到所需產(chǎn)物，即實(shí)施例16。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，4.90(m，1H)，4.76(m，1H)，4.36(m，1H)，3.20-3.70(m，4H)，2.95-3.15(m，2H)，2.40-2.80(m，2H)，1.40-1.80(m，6H)，1.08(s，6H)，0.70-0.90(m，2H)，0.84(m，1H)，-0.10(m，1H)；HRMS(MH+)＝614.1892. 按照類似于實(shí)施例16的方法制備表4中的化合物 表4
實(shí)施例293-羥基-吡咯烷-1-甲酸4-(4-氯-苯磺?；?-5-環(huán)丙基-嗎啉-3-基甲酯
步驟1 向Boc-L-絲氨酸(12.95g，63.1mmol)的DCM(150ml)溶液中依次加入三乙胺(19.7ml，140mmol)、TBDPSCl(16.7ml，65mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2天。然后將混合物用冰冷的5％檸檬酸處理，用DCM、乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到28.0g(100％)O-被保護(hù)的絲氨酸。
步驟2 向步驟1的O-被保護(hù)的絲氨酸產(chǎn)物(18.71g，42.2mmol)、甲醇(100ml)和DCM(30ml)的溶液中緩慢加入氫氧化鉀(2.37g，42.2mmol)的甲醇(100ml)溶液，然后將反應(yīng)混合物濃縮。將所得固體和碘化鉀(700mg，4.2mmol)溶于DMF(70ml)，緩慢加入2-溴-1-環(huán)丙基-乙酮(6.88g，42.2mmol)的DMF(30ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)物2天，然后濃縮，用DCM稀釋，用水洗2次，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯85∶15至50∶50洗脫)，得到22.3g(100％)酮。
步驟3 將步驟2的酮產(chǎn)物(22.3g，42.2mmol)在TFA(30ml)和DCM(100ml)中攪拌2小時(shí)，然后濃縮。所得殘余物用DCM(250ml)溶解，加入過量的碳酸鉀，在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，濃縮，得到16.7g(97％)亞胺。
步驟4 在0℃下，向步驟3的亞胺產(chǎn)物(16.7g，41.0mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(12.2g，57.5mmol)和乙腈(200ml)的混合物中緩慢加入TMSCl(5.6ml，44.0mmol)，讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，濃縮，殘余物溶于飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯和DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到16.3g(97％)胺。
步驟5 向步驟4的胺產(chǎn)物(18.07g，44.1mmol)和嘧啶(100ml)的混合物中加入4-氯苯磺酰氯(11.60g，55mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)物6小時(shí)，然后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯90∶10至70∶30洗脫)，得到19.50g(76％)磺酰胺。
步驟6 向步驟5的磺酰胺產(chǎn)物(4.50g，7.7mmol)、氯化鈣(5.10g，46.2mmol)、THF(45ml)和乙醇(65ml)的溶液中，一次性加入硼氫化鈉(0.87g，23.1mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌20分鐘，然后加熱至60℃1小時(shí)。最終混合物用乙酸乙酯稀釋，用冰冷的5％檸檬酸水溶液處理，用乙酸乙酯和DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯98∶2至乙酸乙酯洗脫)，得到3.21g(71％)二醇。
步驟7 向步驟6的二醇產(chǎn)物(1.68g，2.86mmol)、三苯基膦(1.57g，6.00mmol)、和甲苯(20ml)的溶液中加入DEAD(1.05g，6.00mmol)，在室溫下攪拌溶液過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，用硅膠快速色譜法純化(用己烷/DCM 75∶25至0∶100洗脫)，得到1.03g(63％)嗎啉保護(hù)的醇。
步驟8 將步驟7的嗎啉保護(hù)的醇產(chǎn)物在實(shí)施例1步驟7-9的類似條件下處理，在最后步驟中用(R)-3-羥基吡咯烷替代N-(2-羥基乙基)哌嗪，得到所需產(chǎn)物，即實(shí)施例28。 1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.40-4.55(m，2H)，4.31(m，1H)，3.97(m，1H)，3.70-3.85(m，2H)，3.40-3.70(m，4H)，3.05-3.20(m，2H)，2.99(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.68(m，1H)，1.39(m，1H)，0.60-0.75(m，3H)，0.36(m，1H).LCMS(MH+)＝445.2， 純度＞99％。
按照實(shí)施例29的類似方法制備表5中的化合物 表5
實(shí)施例354-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5-環(huán)丙基-嗎啉-3-基]-環(huán)丙酯
步驟1 將實(shí)施例29步驟7的產(chǎn)物嗎啉保護(hù)的醇在實(shí)施例1步驟7的類似條件下脫去保護(hù)，再將所得醇在實(shí)施例16步驟1-2的類似條件下處理，得到酯。
步驟2 向步驟1的酯產(chǎn)物(1.90g，5.3mmol)的THF(100ml)溶液中加入異丙醇鈦(IV)(1.50g，5.3mmol)，將溶液冷卻至0℃。然后用注射泵在1小時(shí)內(nèi)加入3N乙基溴化鎂的乙醚溶液(9.0ml，26.5mmol)，在該溫度下，將反應(yīng)物再攪拌30分鐘。最終混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，用乙酸乙酯和DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯95∶5至乙酸乙酯洗脫)，得到1.16g(61％)嗎啉環(huán)丙醇。
步驟3 將步驟2的嗎啉環(huán)丙醇產(chǎn)物在實(shí)施例1步驟8-9的類似條件下處理，最后步驟中用2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇替代N-(2-羥基乙基)哌嗪，得到所需產(chǎn)物，即實(shí)施例35。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，4.56(m，1H)，3.60-3.75(m，3H)，3.30-3.50(m，4H)，2.85-3.00(m，2H)，2.45-2.85(m，5H)，1.60-1.85(m，3H)，1.38(m，1H)，0.90-1.25(m，3H)，1.05(s，6H)，0.88(m，1H)，0.55-0.70(m，2H)，0.30(m，1H)；HRMS(MH+)＝542.2079. 按照實(shí)施例35的類似方法制備表6中的化合物 表6
實(shí)施例813-羥基-吡咯烷-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺酰基)-5，6，6-三甲基-嗎啉-3-基]-環(huán)丙酯
步驟1 將實(shí)施例29步驟1的產(chǎn)物O-被保護(hù)的L-絲氨酸(37.8g，85.2mmol)、3-羥基-3-甲基-2-丁酮(9.05ml，86mmol)、DCC(17.8g，86mmol)、DMAP(10.5g，86mmol)和DCM(200ml)的溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用DCM萃取，干燥后濃縮。殘余物用燒結(jié)盤過濾，用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯95∶5至80∶20洗脫)，得到29.95g(67％)酮。
步驟2 將步驟1的酮產(chǎn)物在實(shí)施例29步驟3-7的類似條件下處理，將所得被保護(hù)的嗎啉醇在實(shí)施例35步驟1-3的類似條件下處理，并且在最后步驟中使用(R)-3-羥基吡咯烷，得到所需產(chǎn)物，即實(shí)施例81。 1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.76(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.55-4.70(m，1H)，4.20-4.50(m，1H)，3.20-3.90(m，6H)，3.05-3.20(m，1H)，1.80-2.10(m，2H)，1.54(d，J＝7.2Hz，3H)，0.80-1.65(m，5H)，1.06(br s，3H)，0.56(m，3H)；LCMS(MH+)＝473.3， 純度＞99％。
按照實(shí)施例81的類似方法制備表7中的化合物 表7
實(shí)施例893-羥基-吡咯烷-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺?；?-5-乙基-硫代嗎啉-3-基]-環(huán)丙酯和實(shí)施例903-羥基-吡咯烷-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺?；?-5-乙基-1-氧代-1，4-硫代嗎啉-3-基]-環(huán)丙酯
實(shí)施例89實(shí)施例90 5(R)-乙基-1，4-硫代嗎啉基-3(S)-甲酸甲酯按照SaKai法(KazuoSakai and Naoto Yoneda，Chem.Pharm.Bull.29(1981)，1554；全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)合成。
步驟1 將5(R)-乙基-1，4-硫代嗎啉基-3(S)-甲酸甲酯(2.6g，13.7mmol)、4-氯苯磺酰氯(3.5g，16.5mmol)和吡啶(100ml)加熱至80℃過夜。除去吡啶，加入乙酸乙酯(100ml)。有機(jī)層用飽和碳酸鈉溶液(100ml)、1N鹽酸溶液(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，所得殘余物用快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至75∶25洗脫)。產(chǎn)物用己烷/乙酸乙酯混合物重結(jié)晶，從而進(jìn)一步純化，得到1.75g(35％)磺酰胺。
步驟2 將步驟1的磺酰胺產(chǎn)物(1.0g，2.75mmol)和異丙醇鈦(IV)(234mg，0.8mmol)溶于THF(30ml)，冷卻溶液至0℃。用注射泵在30分鐘內(nèi)加入乙基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，2.8ml，8.3mmol)。再攪拌30分鐘后，加入乙酸乙酯(50ml)猝滅反應(yīng)混合物，然后將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)。將沉淀通過硅藻土墊過濾。有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，所得殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至75∶25洗脫)，得到0.60g(60％)環(huán)丙醇。
步驟3 將步驟2的環(huán)丙醇產(chǎn)物(1.0g，2.75mmol)和鈦(IV)(450mg，1.25mmol)溶于DCM(10ml)。加入吡啶(4ml)和20％光氣的甲苯溶液(3ml)，將反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)。加入DCM(50ml)，有機(jī)層用1N鹽酸溶液(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑后，所得殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至75∶25洗脫)，得到0.20g碳酰氯產(chǎn)物和70mg未反應(yīng)的原料(步驟2的環(huán)丙醇產(chǎn)物)。
步驟4 將步驟3的碳酰氯產(chǎn)物(70mg，0.16mmol)溶于DCM(5ml)中，加入3(S)-羥基吡咯烷(28mg，0.32mmol)。在室溫下攪拌10分鐘后，加入DCM(50ml)，有機(jī)層用鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物(即實(shí)施例89)用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯100∶0至50∶50洗脫)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，4.8-4.9(m，1H)，4.3-4.5(m，1H)，3.9-4.05(m，1H)，3.2-3.8(m，4H)，1.7-2.5(m，8H)，1.0-1.2(m，7H).HRMS(MH+)＝475.1128. 步驟5 將步驟4的產(chǎn)物(34mg，0.072mmol)溶于DCM(5ml)，加入mCPBA(77％，16.1mg，0.72mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入DCM(40ml)和1N氫氧化鈉溶液(40ml)。分離出有機(jī)層和水層，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。產(chǎn)物(即實(shí)施例90)用硅膠快速色譜法純化(用乙酸乙酯洗脫)。
1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.76(dd，J＝8.8Hz and 2Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.8Hz and 2Hz，2H)，4.86(dd，J＝6.4Hz and 5.2Hz，1H)，4.3-4.5(m，2H)，3.2-3.8(m，6H)，1.75-2.1(m，6H)，1.05-1.3(m，7H).LCMS(MH+)＝491.3， 純度＝99％。
按照實(shí)施例89和90的類似方法制備表8中的化合物 表8
實(shí)施例944-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸1-[4-(4-氯-苯磺?；?-5-環(huán)丙基甲基-嗎啉-3-基]-環(huán)丙酯
實(shí)施例94 步驟1 將實(shí)施例6步驟2的產(chǎn)物(6.9g，24.2mmol)和4N鹽酸/二噁烷(50ml)在室溫下攪拌1小時(shí)。除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯(200ml)和飽和碳酸鈉溶液(200ml)之間分配。有機(jī)層用水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。除去溶劑，真空干燥殘余物2小時(shí)。加入4-氯苯磺酰氯(7.6g，36.3mmol)和吡啶(100ml)，將反應(yīng)物加熱至80℃過夜。除去溶劑，使殘余物在乙酸乙酯(100ml)和1N鹽酸水溶液(100ml)之間分配。有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化(用乙酸乙酯/己烷0∶100至25∶75梯度洗脫)，得到5.3g(61％)磺酰胺。
步驟2 在0℃下，將1N二乙基鋅的己烷溶液(44.2ml，44.2mmol)加入到DCM(200ml)中。在1分鐘內(nèi)緩慢加入TFA(5.0g，44.2mmol)的DCM(20ml)溶液。攪拌反應(yīng)物5分鐘。然后加入二碘甲烷(11.8g，44.2mmol)的DCM(20ml)溶液，將反應(yīng)物再攪拌5分鐘。然后加入步驟1的磺酰胺產(chǎn)物(5.3g，14.8mmol)的DCM(50ml)溶液，讓反應(yīng)物緩慢升至室溫過夜。加入飽和氯化銨溶液(100ml)猝滅反應(yīng)物，有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用乙酸乙酯/己烷0∶100至25∶75洗脫)，得到5.2g(94％)環(huán)丙基甲基產(chǎn)物。
步驟3 將步驟2的環(huán)丙基甲基產(chǎn)物(4.5g，12mmol)在實(shí)施例35步驟2的類似條件下處理，得到2.7g(60％)環(huán)丙醇。
步驟4 將步驟3的環(huán)丙醇產(chǎn)物(2.7g，7.3mmol)溶于DCM(30ml)中，加入吡啶(2ml)和光氣(20％甲苯溶液)，在室溫下攪拌反應(yīng)物10分鐘。加入DCM(20ml)，緩慢加入水(10ml)猝滅反應(yīng)物。反應(yīng)物用DCM(50ml)進(jìn)一步稀釋，有機(jī)層用1N鹽酸水溶液(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用硅膠快速色譜法純化(用乙酸乙酯/己烷0∶100至25∶75梯度洗脫)，得到2.4g(76％)碳酰氯。
步驟5 將步驟4的碳酰氯產(chǎn)物(40mg，0.092mmol)溶于DCM(5ml)，加入4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-哌嗪二鹽酸(23mg，0.1mmol)和幾滴二異丙基乙胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用DCM(40ml)和飽和碳酸鈉溶液(40ml)稀釋。分離出有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(用乙酸乙酯/己烷50∶50至100∶0梯度洗脫)，得到所需產(chǎn)物，例如實(shí)施例94。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.06Hz，2H)，7.47(d，J＝8.06Hz，2H)，4.55(d，J＝4.39Hz，1H)，3.76(d，J＝11.7Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.50(m，2H)，3.41(d，J＝12.4Hz，1H)，3.40(m，2H)，3.30(s，2H)，2.99(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，2.63(m，2H)，2.42(m，2H)，1.88(m，2H)，1.23(m，2H)，1.10(m，2H)，1.00(s，6H)，0.99(m，2H)，0.72(m，1H)，0.50(m，2H)，0.15(m，2H).HRMS(MH+)＝556.2250. 按照實(shí)施例94的類似方法制備表9中的化合物 表9
實(shí)施例138[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-甲酸1-(4-氯-苯磺?；?-6-(3，5-二氟-苯基)-4-乙基-哌嗪-2-基甲酯
實(shí)施例138 步驟1 將1，3-二氟-5-(2-硝基-乙烯基)-苯(11.3g，61mmol)的THF(100ml)溶液用烯丙胺(18.3ml，240mmol)在室溫下處理2小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋，用過量濃鹽酸處理，然后濃縮，得到16.02g(100％)粗制硝胺鹽酸鹽。
步驟2 在0℃下，向步驟1的硝胺鹽酸鹽產(chǎn)物(16.02g，61mmol)、乙醇(120ml)和濃鹽酸(120ml)的懸浮液中緩慢加入鋅(20.0g)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混和物經(jīng)硅藻土過濾，濃縮。殘余物用水稀釋，用過量濃氫氧化銨處理，用DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到11.08g(86％)二胺。
步驟3 向步驟2的二胺產(chǎn)物(10.31g，48.6mmol)的DCM(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(11.2g，51mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)物90分鐘，然后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯85∶15至60∶40洗脫)，得到9.12g(60％)烯丙基單保護(hù)的二胺。
步驟4 向氫化鈉(60％己烷溶液，1.28g，32mmol)的DMF(30ml)懸浮液中加入步驟3的烯丙基單保護(hù)的二胺產(chǎn)物(9.10g，29.1mmol)的DMF(10ml)溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)混和物30分鐘。然后加入溴乙烷(2.45ml，33mmol)，在室溫下攪拌混合物30分鐘，在70℃攪拌2小時(shí)。將最終混合物倒入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯90∶10至70∶30洗脫)，得到7.31g(74％)烯丙基乙基單保護(hù)的二胺。
步驟5 將步驟4的烯丙基乙基單保護(hù)的二胺產(chǎn)物(7.31g，21.44mmol)、DCM(20ml)和TFA(10ml)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。所得粗制殘余物用稀氫氧化鈉處理，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到5.35g(100％)烯丙基乙基二胺。
步驟6 在0℃下，向步驟5的烯丙基乙基二胺產(chǎn)物(5.35g，21.44mmol)、二異丙基乙胺(9.75ml，54mmol)和DCE(25ml)的溶液中，緩慢加入2，3-二溴丙酸乙酯(3.44ml，23.6mmol)的DCE(25ml)溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。在后處理之后，殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙醚90∶10至10∶90洗脫)，按照洗脫順序依次得到2.68g(37％)反-烯丙基哌嗪酯和1.69g(23％)順-烯丙基哌嗪酯。
步驟7 將步驟6的順-烯丙基哌嗪酯產(chǎn)物(1.80g，5.32mmol)、三(三苯基膦)氯化銠(I)(700mg)、乙醇(20ml)和水(2ml)的溶液在100℃下攪拌3天。過濾并濃縮后，殘余物用硅膠快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯85∶15至40∶60洗脫)，得到1.29g(75％)順-哌嗪酯。
步驟8 將步驟7的順-哌嗪酯產(chǎn)物(1.28g，4.29mmol)、4-氯苯磺酰氯(1.10g，5.2mmol)、吡啶(865μl，10.7mmol)和DCE(15ml)的溶液在40℃加熱6小時(shí)，然后冷卻。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液，用DCM和乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用DCM/己烷50∶50至DCM洗脫)，得到674mg(33％)順-哌嗪磺酰胺酯。
步驟9 將步驟8的順-哌嗪磺酰胺酯產(chǎn)物(307mg，0.65mmol)的THF(3ml)溶液用LAH(1N THF溶液，0.65ml，0.65mmol)在0℃處理，讓反應(yīng)混合物升至室溫30分鐘。然后用乙酸乙酯猝滅反應(yīng)物，用水稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用DCM至DCM/乙酸乙酯1∶1洗脫)，得到257.7mg(92％)順-哌嗪磺酰胺醇。
步驟10 將步驟9的順-哌嗪磺酰胺醇產(chǎn)物在實(shí)施例1步驟8和9的類似條件下處理，最后步驟中用4-(N-哌啶子基)哌啶替代N-(2-羥基乙基)哌嗪，得到所需產(chǎn)物，例如實(shí)施例138。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(m，2H)，6.72(m，1H)，4.99(br s，1H)，4.10-4.35(m，3H)，3.88(m，1H)，3.57(t，1H)，3.30(d，1H)，2.40-2.90(m，8H)，2.20-2.35(m，2H)，1.40-1.95(m，10H)1.20-1.35(m，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS(MH+)＝625.1， 純度＞99％。
實(shí)施例1394-[[1-[順-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-環(huán)丙基-3-嗎啉基]環(huán)丙基]乙?；鵠-β，β-二甲基-1-哌嗪乙醇
步驟1 向14.7g(0.368mol)60％氫化鈉(分散于礦物油中)中快速加入DMF(300ml)。在攪拌下，向所得懸浮液中滴加(1-羥甲基-環(huán)丙基)-甲醇(35.8g，0.350mol)的DMF(400ml)溶液。再攪拌混合物20分鐘，直至停止釋放氫氣，在冰浴中冷卻。滴加PMBCl的DMF(300ml)溶液。
將混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。經(jīng)硅藻土過濾，濃縮。將殘余物溶于DCM(1000ml)中，用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌2次。洗滌水溶液用DCM萃取2次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)物用硅膠快速色譜法分離，首先用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脫反應(yīng)的雙烷基化副產(chǎn)物，然后洗脫得到43.96g所需的單保護(hù)的醇。
步驟2 將23.3ml乙二酰氯的DCM(750ml)溶液冷卻至-65℃至-70℃，向溶液中滴加DMSO(23.6ml)的DCM(106ml)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后加入步驟1的單保護(hù)的醇產(chǎn)物(29.6g)的DCM(372ml)溶液，維持內(nèi)部溫度在-60℃以下。將混合物再攪拌20分鐘，然后快速加入三乙胺(186ml)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在-55℃至-60℃之間。讓反應(yīng)物在1小時(shí)內(nèi)升至0℃，再進(jìn)行后處理，用硅膠快速色譜法純化，用20％乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，得到23.65g醛。
步驟3 將步驟2的醛產(chǎn)物(18.2g，0.083mol)、氰化鉀(8.1g，0.124mol)、碳酸銨(23.9g，0.249mol)、三乙胺(50ml)和50％乙醇水溶液(100ml)的混合物置于350ml玻璃壓力容器中。超聲波處理2分鐘后，將混合物在60℃攪拌過夜，然后冷卻，用DCM/水進(jìn)行后處理。第二批反應(yīng)用步驟2新制備的醛產(chǎn)物按照類似的方法進(jìn)行。合并兩批粗產(chǎn)物，用含甲醇、DCM和己烷的溶劑重結(jié)晶，得到32.99g乙內(nèi)酰脲。
步驟4 將步驟3的乙內(nèi)酰脲產(chǎn)物(21.4g，73.7mmol)、氫氧化鋇(20.82g，147.4mmol)和275ml水的混合物回流過夜。產(chǎn)生的沉淀用玻璃濾器趁熱濾出。讓濾液冷卻至60℃，用碳酸銨處理(16.4g，171mmol)。將混合物煮沸1小時(shí)，用玻璃濾器趁熱濾出氫氧化鋇沉淀。在通風(fēng)櫥中，將濾液在敞口燒瓶內(nèi)煮沸1小時(shí)，以破壞過量的碳酸銨，同時(shí)加水以補(bǔ)足蒸發(fā)體積，使溶液體積保持在300ml。冷卻混合物至5℃，使所需產(chǎn)物沉淀，過濾收集產(chǎn)物，得到11.6g氨基酸。
步驟5 將步驟4的氨基酸(26.3g，99.2mmol)懸浮于二噁烷(80ml)和水(80ml)的混合物，加入Boc2O(38.98g，179mmol)和三乙胺(27.9ml)。攪拌過夜后，蒸去揮發(fā)物，將所得殘余物溶于DCM，用20％檸檬酸洗滌，水相用DCM反萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用己烷至20％乙酸乙酯/己烷洗脫非極性混合物，然后用5-10％甲醇/DCM洗脫所需的Boc-保護(hù)的氨基酸。
步驟6 在0℃下，向步驟5的Boc-保護(hù)的氨基酸(113.5g，0.391mol)、DCM(250ml)和甲醇(750ml)的混合物中加入氫氧化鉀(22.0g，0.39mol)的甲醇(500ml)溶液。濃縮溶劑后，將殘余物溶于DMF(250ml)，在冰冷卻下加入2-溴-1-環(huán)丙基-乙酮(63.8g，0.391mol)的DMF(150ml)的混合物。將混合物在室溫下攪拌過夜。在標(biāo)準(zhǔn)水溶液后處理(DCM/水)以后，產(chǎn)物用硅膠快速色譜法分離(用30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到114.7g酯。
步驟7 向步驟6的酯產(chǎn)物(15.2g，33.96mmol)、DCM(240ml)和水(4.8ml)的混合物中加入DDQ(8.4g，37.0mmol)。將反應(yīng)物攪拌過夜，濾出固體，濃縮溶液。再按類似方法制備2批產(chǎn)物，每批含50g步驟6酯產(chǎn)物。合并粗產(chǎn)物，用硅膠快速色譜法純化，用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，再用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，最終產(chǎn)物用DCM、乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到61.88g醇。
步驟8 向步驟7的醇產(chǎn)物(61.88g，189mmol)的THF(500ml)溶液中依次加入咪唑(25.75g，378mmol)、TBDPSCl(62.38g，227mmol)的THF(100ml)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，用硅藻土濾出固體，濃縮濾液。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到83g受保護(hù)的醇。用硅膠快速色譜從母液再分離得到12.5g受保護(hù)的醇。
步驟9 向步驟8的受保護(hù)的醇產(chǎn)物(30g，53mmol)和300ml DCM的混合物中加入TFA(90ml)。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。產(chǎn)物再溶于300ml DCM，與250ml飽和碳酸氫鈉一起振蕩，用DCM進(jìn)一步萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物與乙酸乙酯共同蒸發(fā)2次，在60℃熱浴下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)20分鐘。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到17.0g亞胺。另外，用硅膠快速色譜從母液分離得到4.41g亞胺。
步驟10 在0℃下，向步驟9的亞胺產(chǎn)物(4.41g，9.86mmol)、NaHB(OAc)3(2.19g，10.35mmol)和50ml DCM的混合物中緩慢加入TMSCl(1.37ml，10.84mmol)。將混合物攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉和DCM進(jìn)行后處理，所得胺(2.90g)用硅膠快速色譜法分離(用20％乙酸乙酯/己烷洗脫)。
步驟11 在壓力容器中，將步驟10的胺產(chǎn)物(12.3g，27.4mmol)、4-氯苯磺酰氯(28.9g，137mmol)和230ml吡啶的混合物在85℃加熱過夜。濃縮溶劑，然后用硅膠快速色譜法純化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到9.01g磺酰胺。
步驟12 向步驟11的磺酰胺產(chǎn)物(8.82g，14.15mmol)、氯化鈣(9.4g，84.9mmol)、70ml THF和105ml乙醇的混合物中分批加入硼氫化鈉(2.67g，70.76mmol)。將反應(yīng)物攪拌過夜，用20％檸檬酸水溶液猝滅，用DCM萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。用硅膠快速色譜法純化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到8.2g二醇。
步驟13 將步驟12的二醇產(chǎn)物(8.2g，13.1mmol)、三苯基膦(10.3g，39.3mmol)、1.5g分子篩(4A)和甲苯(120ml)的混合物攪拌幾分鐘，然后向其中緩慢加入DEAD。在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。所需嗎啉產(chǎn)物(5.44g)用硅膠快速色譜法分離(用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)。
步驟14 向步驟13的嗎啉產(chǎn)物(5.44g，8.93mmol)和75ml THF的混合物中加入1N TBAF的THF溶液(17.86ml，17.86mmol)。將混合物攪拌過夜，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。所需嗎啉醇(3.4g)用硅膠快速色譜法分離(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)。
步驟15 向步驟14的嗎啉醇產(chǎn)物(478mg，1.29mmol)、4.0ml乙腈和8.0ml甲苯的混合物中加入三苯基膦(406mg，1.55mmol)、碘(393mg，1.55mmol)和咪唑(263.5，3.87mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，用20％氯化銨水溶液猝滅，用乙醚萃取2次。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用0-80％DCM/己烷梯度洗脫)，得到550mg碘化物。
步驟16 將步驟15的碘化物產(chǎn)物(550mg，1.14mmol)、四丁基氰化銨(371mg，1.38mmol)和10ml乙腈的懸浮液攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到393mg腈。
步驟17 在-78℃下，將步驟16的腈產(chǎn)物(393mg，1.03mmol)的DCM(7.0ml)溶液用1M DIBAL的DCM溶液(1.55ml)處理。將反應(yīng)物在-78℃攪拌4小時(shí)，用甲醇(2.0ml)猝滅。攪拌10分鐘后，加入1M硫酸(2.0ml)，繼續(xù)攪拌45分鐘。產(chǎn)物用DCM萃取2次，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到393mg醛。
步驟18 向步驟17的醛產(chǎn)物(325mg，0.85mmol)、叔丁醇(12.0ml)和水(3.0ml)的混合物中加入2-甲基-2-丁烯(0.361ml，3.4mmol)和亞氯酸鈉(246mg，2.72mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用飽和氯化銨猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到390mg粗制羧酸，直接用于下一步驟無需再純化。
步驟19 向步驟18的羧酸產(chǎn)物(60mg，0.15mmol)的2.0ml DCM溶液中加入乙二酰氯(0.105ml，1.2mmol)。將混合物攪拌20分鐘。真空除去溶劑。將殘余物轉(zhuǎn)移小瓶內(nèi)，小瓶內(nèi)裝有70mg(0.30mmol)2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇鹽酸鹽和三乙胺(0.126ml)的DCM(1.0ml)溶液。將混合物攪拌過夜，用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。產(chǎn)物通過制備硅膠TLC板純化(用7％甲醇/DCM作為溶劑)，得到62mg實(shí)施例139。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31(m，1H)，3.74-3.30(ser m，9H)，2.91(m，1H)，2.81-2.45(ser m，6H)，2.20(br，1H)，1.78(m，1H)，1.70(m，1H)，1.28(m，1H)，1.03(s，3H)，1.02(s，3H)，0.85-0.61(ser m，5H)，0.48(m，1H)，0.28(m，1H)；LCMS(M+H+)m/z＝540.3， 保留時(shí)間2.91分鐘。
按照實(shí)施例139的類似方法制備表9中的化合物 表10
實(shí)施例146α-[1-[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-5(r)]-環(huán)丙基-3(s)-嗎啉基]環(huán)丙基]-β-氧代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-乙醇
步驟1 向?qū)嵤├?39步驟14的嗎啉醇產(chǎn)物的DCM(12ml)溶液中加入固體戴斯·馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane)(633mg，1.49mmol)。攪拌1小時(shí)后，將混合物用15ml飽和碳酸氫鈉和600mg固體Na2S2O3猝滅。攪拌混合物，直至得到澄清液液二相混合物(1小時(shí))。分離出有機(jī)層，水相用DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到435mg粗制醛，無需純化直接用于下一步。
步驟2 將步驟1的醛產(chǎn)物(800mg，2.16mmol)、氰化鉀(843mg，12.98mmol)、TBSCl(488mg，3.24mmol)、碘化鋅(34.5mg，0.108mmol)和乙腈(15ml)的混合物在55℃加熱過夜。再加入上述量的氰化鉀、TBSCl和200mg(0.672mmol)碘化鋅，將反應(yīng)物在55℃下再加熱48小時(shí)。標(biāo)準(zhǔn)水溶液后處理(DCM/水)后，殘余物用硅膠快速色譜法純化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得到393mg受保護(hù)氰醇。
步驟3 在-78℃下，將步驟2的氰醇產(chǎn)物(393mg，0.76mmol)的DCM(10ml)溶液用1N DIBAL的己烷溶液(1.38ml，1.38mmol)處理。在該溫度下攪拌4小時(shí)后，用40ml酒石酸鹽緩沖液猝滅反應(yīng)物?；旌衔镉?0mlDCM稀釋，在室溫下攪拌1小時(shí)，從而水解亞胺中間體。用DCM萃取，并用硅膠快速色譜法純化(用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，分離出醛(140mg)。
步驟4 向步驟3的醛產(chǎn)物(140mg，0.272mmol)、叔丁醇(2.0ml)和水(0.4ml)的混合物中加入2N 2-甲基-2-丁烯的THF溶液(0.87ml，1.74mmol)、NaH2PO4·H2O(75mg，0.544mol)和NaClO2(78.7mg，0.87mmol)。將混合物攪拌過夜，在DCM和20％檸檬酸之間分配。水相用DCM反萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，得到125mg羧酸。
步驟5 向步驟4的羧酸產(chǎn)物(125mg，0.236mmol)的THF(3ml)溶液中加入1N TBAF的THF溶液(0.54ml，0.54mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用20％檸檬酸稀釋，用乙酸乙酯萃取，得到125mg粗制羥基羧酸。
步驟6 向步驟5的羥基羧酸產(chǎn)物(60mg，0.144mmol)、3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(61mg，0.29mmol)和DCM(1.0ml)的混合物中，依次加入BOP試劑(65mg，0.144mmol)、N-甲基嗎啉(47μl，0.43mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物用鹽水猝滅，用乙酸乙酯和DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化(用4％甲醇/DCM洗脫)，得到60mg羥基酰胺。
步驟7 向步驟6的羥基酰胺產(chǎn)物(60mg，0.0984mmol)和DCM(5ml)的混合物中加入0.5ml TFA。將混合物攪拌50分鐘，除去溶劑。將殘余物再溶于DCM，用2N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，通過制備型硅膠TLC純化(用10％甲醇/DCM洗脫)，得到37.9mg實(shí)施例146產(chǎn)物，產(chǎn)物為2∶3的非對映異構(gòu)體混合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.73(d，J＝8.8Hz，0.8H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1.2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，5.29(br d，7.3Hz，0.4H)，5.14(br d，7.3Hz，0.6H)，4.18(d，11.7Hz，0.6H)，4.06-3.88(ser m，1.7H)，3.77-3.45(ser m，5.8H)，3.40-3.30(ser m，2.9H)，3.15(dd，J＝6.6，11.0Hz，0.6H)，2.96(m，1H)，2.86(m，0.4H)，2.75(dd，J＝5.1，10.2Hz，0.7H)，2.06(m，0.4H)，1.87-1.51(ser m，8H)，1.14-1.03(ser m，1H)，0.84-0.65(ser m，5.4H)，0.56(m，0.4H)，0.47(m，0.6H)，0.26(m，1H)；LCMS(M+H+)m/z＝510.3， 保留時(shí)間2.65分鐘(單峰)。
實(shí)施例147外型-α-[1-[4-[(4-氯苯基)磺?；鵠-5(r)]-環(huán)丙基-3(s)-嗎啉基]環(huán)丙基]-β-氧代-3-(1-哌啶基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-乙醇
實(shí)施例147 按照實(shí)施例146的類似方法制備實(shí)施例147的化合物。LCMS(M+H+)m/z＝592.3，保留時(shí)間3.11分鐘。
測定 本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)可以通過許多藥理學(xué)測定法進(jìn)行評價(jià)。已經(jīng)用下述示例性藥理測定法對本發(fā)明化合物及其鹽進(jìn)行了測試。
按照Zhang等(Biochemistry，40(16)5049-5055，2001，通過引用結(jié)合到本文中)介紹的方法，測定γ-分泌酶活性?；钚员硎緸橐种瓢俜?jǐn)?shù)或抑制50％酶活性的化合物濃度。
試劑 抗體W02、G2-10和G2-11從Dr.Konrad Beyreuther(University ofHeidelberg，Heidelberg，Germany)處獲得。W02識(shí)別Aβ肽的殘基5-8，而G2-10和G2-11分別識(shí)別Aβ40和Aβ42的特異性C端結(jié)構(gòu)。Biotin-4G8購自Senetec(St.Louis，MO)。除非另有說明，否則本測試使用的所有組織培養(yǎng)試劑均得自Life Technologies，Inc.。胃蛋白酶抑制劑A購自Roche Molecular Biochemicals；DFK167得自EnzymeSystems Products(Livermore，CA)。
cDNA構(gòu)建體、組織培養(yǎng)物及細(xì)胞系構(gòu)建 構(gòu)建體SPC99-Ion含有APP(帶有London突變)的前18個(gè)殘基和C端99個(gè)氨基酸，Zhang，L.，Song，L.和Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.，274，8966-8972中記載了此構(gòu)建體。17個(gè)氨基酸信號(hào)肽在插入膜內(nèi)后，被加工，在Aβ的N端留下一個(gè)附加的亮氨酸。SPC99-Ion被克隆到pcDNA4/TO載體(Invitrogen)中，然后轉(zhuǎn)染到293細(xì)胞中，293細(xì)胞已用pcDNA6/TR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，并且在T-REx系統(tǒng)(Invitrogen)中。將轉(zhuǎn)染細(xì)胞在Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中進(jìn)行選擇，DMEM中補(bǔ)充有10％胎牛血清、100單位/ml青霉素、100g/ml鏈霉素、250g/ml零霉素(zeocin)和5g/ml殺稻瘟素(Invitrogen)。篩選用于Aβ產(chǎn)生的菌落，通過用0.1g/ml四環(huán)素誘導(dǎo)C99表達(dá)16-20小時(shí)來產(chǎn)生Aβ，用夾心免疫測定法(見下文)分析條件培養(yǎng)基。其中一個(gè)克隆(稱為pTRE.15)用于這些研究中。
膜制備 細(xì)胞中C99表達(dá)用0.1g/ml四環(huán)素誘導(dǎo)20小時(shí)。將細(xì)胞在37℃下用1M佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和1M布雷菲德菌素A(BFA)預(yù)處理5-6小時(shí)，然后收獲細(xì)胞。將細(xì)胞用冷磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌3次，收獲到緩沖液A中，緩沖液A中含有20mM Hepes(pH7.5)、250mM蔗糖、50mM氯化鉀、2mM EDTA、2mM EGTA和完全蛋白酶抑制劑片劑(Roche Molecular Biochemicals)。將細(xì)胞沉淀用液氮快速冷凍，在-70℃下保存待用。
為了制備膜，將細(xì)胞重新懸浮于緩沖液A中，在600psi氮高壓容器內(nèi)裂解。將細(xì)胞裂解物以1500g離心10分鐘，以除去細(xì)胞核和大細(xì)胞碎片。將上清液以100000g離心1小時(shí)。將膜沉淀重新懸浮于含0.5M氯化鈉的緩沖液A，以200000g離心1小時(shí)，收集膜。將鹽洗滌的膜沉淀用緩沖液A再次洗滌，以100000g離心1小時(shí)。用特氟龍玻璃均漿器將最終膜沉淀重新懸浮于少量緩沖液A中。測定蛋白質(zhì)濃度，將膜等分試樣用液氮快速冷凍，在-70℃下保存。
γ-分泌酶反應(yīng)和Aβ分析 為了測量γ-分泌酶活性，將膜在50μl緩沖液內(nèi)于37℃孵育1小時(shí)，所述緩沖液中含有20mM Hepes(pH 7.0)和2mM EDTA。孵育結(jié)束時(shí)，將Aβ40和Aβ42用基于電致化學(xué)發(fā)光(ECL)的免疫測定法測量。Aβ40用TAG-G2-10和biotin-W02抗體對鑒定，而Aβ42用TAG-G2-11和biotin-4G8鑒定。ECL信號(hào)用儀器ECL-M8(IGEN International，Inc.)按照制造商說明書測定。所給出的數(shù)據(jù)是各個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行兩次或三次測量的平均值。描述的γ-分泌酶活性特征用5個(gè)以上的獨(dú)立膜制備物確認(rèn)。
實(shí)施例4、34、90和91的化合物的IC50大于約1μM。其它實(shí)施例的所有化合物的IC50都為約1nM至約1μM。實(shí)施例2、15、16、30、35、36、43、47、51、59、69、75、78、88、94、98、99、110、122、135、142、146的化合物的IC50為約1nM至約25nM，分別為6.8、3.6、1.4、11.1、9.5、13.3、7.9、24.5、6.2、8.9、5.2、0.9、3.9、6.7、2.1、3.6、0.9、5.7、4.2、4.2、12.4和10.1。
盡管已結(jié)合上述的具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，許多替代、改進(jìn)和變化的實(shí)施方案是顯而易見的。所有這樣的替代、改進(jìn)和變化的實(shí)施方案均落入本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
其中
L為-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-；
R1選自未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的雜芳基；
R2選自烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的烷基、-C(O)-Y、-X-C(O)-Y、-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-Y、亞烷基部分被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-X-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-Y、未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的雜芳基；
R3選自未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的芳基、未取代的雜芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的雜芳基、未取代的烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的烷基、未取代的環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的環(huán)烷基、亞烷基-環(huán)烷基、環(huán)烷基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的亞烷基-環(huán)烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基烷基、未取代的芳基環(huán)烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基環(huán)烷基、未取代的雜芳基烷基、雜芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基環(huán)烷基、雜芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基環(huán)烷基、未取代的芳基雜環(huán)烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基雜環(huán)烷基和未取代的烷氧基烷基；
R4和R5各自獨(dú)立選自H、烷基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的烷基；或者
R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成4-8元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；
R6選自H、烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的烷基、未取代的芳基和被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基；
R7選自鹵素、-CF3、-OH、烷基、被1-4個(gè)羥基取代的烷基、-O-烷基、-OCF3、-CN、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-N(芳基)(烷基)、-C(O)O-烷基、-亞烷基-NH(烷基)、-亞烷基-N(烷基)2、-亞烷基-NH(芳基)、-亞烷基-N(芳基)2、-亞烷基-N(芳基)(烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)C(O)-烷基、-N(芳基)C(O)-烷基、-NHC(O)-芳基、-N(烷基)C(O)-芳基、-N(芳基)C(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-N(烷基)C(O)-雜芳基、-N(芳基)C(O)-雜芳基、-NHC(O)-NH2、-NHC(O)-NH(烷基)、-NHC(O)-N(烷基)2、-NHC(O)-NH(芳基)、-NHC(O)-N(芳基)2、-NHC(O)-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)C(O)-NH2、-N(烷基)C(O)-NH(烷基)、-N(烷基)C(O)-N(烷基)2、-N(烷基)C(O)-NH(芳基)、-N(烷基)C(O)-N(芳基)2、-N(烷基)C(O)-N(烷基)(芳基)、-N(芳基)C(O)-NH2、-N(芳基)C(O)-NH(烷基)、-N(芳基)C(O)-N(烷基)2、-N(芳基)C(O)-NH(芳基)、-N(芳基)C(O)-N(芳基)2和-N(芳基)C(O)-N(烷基)(芳基)；
R8和R9各自獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、
各個(gè)R10獨(dú)立選自H、-OH、烷基、被1-4個(gè)羥基取代的烷基、-O-烷基、被1-4個(gè)羥基取代的-O-烷基、環(huán)烷基、被1-4個(gè)羥基取代的環(huán)烷基、-C(O)O-烷基、-亞烷基-C(O)-OH、未取代的雜環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基、-亞烷基-C(O)-NH2、-亞烷基-C(O)-NH(烷基)、-亞烷基-C(O)-N(烷基)2、-亞烷基-C(O)-NH(芳基)、-亞烷基-C(O)-N(芳基)2、-亞烷基-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(芳基)2、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-O-環(huán)烷基和被1-4個(gè)羥基取代的-O-環(huán)烷基；或者
兩個(gè)R10基團(tuán)與它們所連接的環(huán)碳原子一起構(gòu)成4-7元環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；或者
兩個(gè)R10基團(tuán)與它們所連接的環(huán)碳原子一起構(gòu)成羰基；
R11為H、烷基、被1-4個(gè)羥基取代的烷基、環(huán)烷基、被1-4個(gè)羥基取代的環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)-烷基、烷基部分被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-N(芳基)2、-C(O)-N(烷基)(芳基)、-C(O)-亞烷基-NH2、-C(O)-亞烷基-NH(烷基)、-C(O)-亞烷基-N(烷基)2、-C(O)-亞烷基-NH(芳基)、-C(O)-亞烷基-N(芳基)2、-C(O)-亞烷基-N(烷基)(芳基)、-S(O2)-烷基、-亞烷基-C(O)-OH、亞烷基-O-亞烷基-OH、未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)R7取代基獨(dú)立取代的芳基、未取代的雜芳基、被一個(gè)或多個(gè)R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基和-亞烷基-C(O)O-烷基；
X選自-O-、-N(R6)-、-O-亞烷基-和-亞烷基-O-；
Y選自-NR8R9、其中b為2-6的整數(shù)的-N(R6)-(CH2)b-NR8R9、未取代的芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基、未取代的雜芳基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基、烷基、環(huán)烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基烷基、未取代的芳基環(huán)烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基環(huán)烷基、未取代的雜芳基烷基、雜芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基烷基、未取代的雜芳基環(huán)烷基、雜芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜芳基環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基雜環(huán)烷基和芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基獨(dú)立取代的芳基雜環(huán)烷基；或者
Y選自下列基團(tuán)
Z選自H、-OH、-O-烷基、未取代的雜環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的雜環(huán)烷基、-NR8R9、-NR8R13、未取代的苯并稠合雜環(huán)烷基和苯環(huán)或雜環(huán)烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的苯并稠合雜環(huán)烷基；
各個(gè)R12獨(dú)立地為H或烷基；
R13選自H、未取代的雜環(huán)烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基烷基、芳基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的芳基烷基、未取代的雜芳基烷基、雜芳基部分任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的雜芳基烷基、未取代的環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的環(huán)烷基、未取代的-亞烷基-環(huán)烷基、環(huán)烷基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的-亞烷基-環(huán)烷基、未取代的-亞烷基-雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基部分被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R14取代基獨(dú)立取代的-亞烷基-雜環(huán)烷基；
R14選自鹵素、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-CN、-NR8R9、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-NR8R9、-C(O)O-烷基、-亞烷基-NR8R9、-亞烷基-C(O)O-烷基、-N(R8)C(O)-烷基、-N(R8)C(O)-芳基、-N(R8)C(O)-雜芳基、-N(R8)C(O)-NR8R9、哌啶基、吡咯烷基、芳基、雜芳基和-O-CH2-CH2-O-，其中所述-O-CH2-CH2-O-的兩個(gè)氧原子均連接在相同的碳原子上，前提條件是芳基和雜芳基部分不被所述-O-CH2-CH2-O-基團(tuán)取代；
m和n可以相同或不同，并且為0-3的整數(shù)；
p為1-4的整數(shù)；
r為1-3的整數(shù)；
t為0-2的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中
R1為被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的芳基或雜芳基；
R2為-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C0-C6)亞烷基-X-C(O)-Y、-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y或亞烷基部分被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y；
R3為芳基、烷基或環(huán)烷基，它們可以是未取代的基團(tuán)或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的基團(tuán)；
L為-O-或-N(R6)-；
X為-O-或-N(R6)-；
m和n獨(dú)立地為0、1或2，前提條件是m+n為1或2。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，
其中
R1為被一個(gè)或多個(gè)R7取代基取代的苯基、吡啶基或噻吩基；
R2為-(C1-C6)亞烷基-X-C(O)-Y、-(C3-C6)亞環(huán)烷基-X-C(O)-Y、-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y或(C1-C6)亞烷基部分被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C1-C6)亞烷基-C(O)-Y；
R3為苯基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基或-CH2-環(huán)丙基，它們可以是未取代的基團(tuán)或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R7取代基取代的基團(tuán)；
m和n均為1。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中L為-O-。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中L為-N((C1-C6)烷基)。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中L為-S-。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中L為-S(O)-。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R2選自-(C1-C6)亞烷基-X-C(O)-Y、-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C0-C6)亞烷基-X-C(O)-Y和-(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)亞環(huán)烷基-(C0-C6)亞烷基-C(O)-Y。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R2為-CH2-X-C(O)-Y。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R2為-CH2-O-C(O)-Y。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R2為-1，1-亞環(huán)丙基-O-C(O)-Y。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R2為-1，1-亞環(huán)丙基-CH2-C(O)-Y或-1，1-亞環(huán)丙基-CH(OH)-C(O)-Y。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R3選自3，5-二氟苯基、環(huán)丙基、甲基、乙基、異丙基、正丙基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-(2，2-二氟環(huán)丙基)。
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R1為4-氯苯基。
15.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其中Y選自以下基團(tuán)-NR8R9、
16.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，所述化合物選自下列化合物
(均為非對映異構(gòu)體)
(均為非對映異構(gòu)體)
17.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
18.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
19.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
20.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
21.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
22.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
23.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
24.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
25.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
26.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
27.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
28.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
29.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
30.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
31.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
32.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
33.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
34.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
35.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
36.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
37.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
38.一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物
39.一種藥物組合物，該組合物包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
40.一種抑制需要這種治療的患者的γ-分泌酶的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
41.一種治療需要這種治療的患者的一種或多種神經(jīng)變性性疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
42.一種抑制需要這種治療的患者的β淀粉樣蛋白沉積的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
43.一種治療需要這種治療的患者的阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
44.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為純化形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的式I的γ分泌酶抑制劑，其中L為-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-；R1選自芳基和雜芳基；R2選自烷基、-C(O)-Y、-X-C(O)-Y、-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-X-C(O)-Y、-亞環(huán)烷基-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基-X-C(O)-Y、-亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基-C(O)-Y、芳基和雜芳基；R3選自芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基和烷氧基烷基；R4和R5各自獨(dú)立選自H和烷基；Y選自-NR8R9、-N(R6)-(CH2)b-NR8R9、芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基烷基、雜芳基環(huán)烷基和芳基雜環(huán)烷基；或者Y選自式II和式III；一種或多種式I化合物或者含有這類化合物的制劑可用于治療阿爾茨海默病等疾病。
文檔編號(hào)C07D413/12GK101602741SQ200910152119
公開日2009年12月16日 申請日期2005年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者H·B·喬西恩, J·W·克拉德, T·A·貝拉, R·徐, 李虹美, D·比薩尼斯基, 趙志強(qiáng) 申請人:先靈公司