專利名稱：6,6,6-三鹵-3,5-二氧代己酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由通式II的吡喃酮制備通式I的6，6，6-三鹵-3，5-二氧代己酸 酯及其烯醇和其E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體或制備通式Ib的化合物的烯醇醚及其烯醇和其E異 構(gòu)體和Z異構(gòu)體的方法，通式I和Ib為
式中，取代基X各自獨(dú)立地為氟、氯或溴，W在各情況下為烷基、環(huán)烷基、芳基或芳
烷基，R2是烷基、環(huán)烷基、烯丙基或芐基，通式II為
XgC,O 、0 式中，x如上所定義。
背景技術(shù)：
通式I的6，6，6-三鹵-3，5-二氧代己酸乙酯例如用來(lái)制備除草劑和農(nóng)用化學(xué)品 (JP-A-06049039)。 用于合成具有3，5_ 二氧代己酸酯基本結(jié)構(gòu)的取代三羰基化合物的已知方法例如 是以乙酰乙酸乙酯為原料的，乙酰乙酸乙酯與苯甲酸乙酯在KH/BuLi存在下于THF中進(jìn)行 縮合反應(yīng)(W0-A-94/11361)或乙酰乙酸乙酯與高取代的3-氧代戊酰胺在NaH/BuLi存在下 于THF中進(jìn)行縮合反應(yīng)(W0-A-02/055519)。 W0-A-02/02547揭示了一種由三氟乙酸2， 2， 2_三氟乙酯和乙酰乙酸叔丁酯制備 6，6，6-三氟-3，5- 二氧代己酸叔丁酯的方法。 用于制備取代的三羰基化合物的另一種可選的變化方法(variant)通過(guò)吡喃酮
3如脫氫乙酸的開(kāi)環(huán)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行，該脫氫乙酸通過(guò)Mg(0Me)2在甲醇中轉(zhuǎn)化為3，5-二氧代己
酸甲酉旨(Batelaan， J. G. ， Synthetic Co匪n. 1976， 6， 81-83)。 這些已知的方法存在缺點(diǎn)，即需使用價(jià)格昂貴的反應(yīng)試劑如BuLi。 Solladi6等在Tetrahedron :Asymmetry 1996， 7， 2371—2379中揭示了通式如下的
脫氫乙酸可開(kāi)環(huán)形成三羰基化合物，
O 但是，會(huì)導(dǎo)致以前引入的乙酰取代基在合成的過(guò)程中發(fā)生消去反應(yīng)。但是，有-質(zhì)量損失會(huì)對(duì)該方法在工業(yè)操作處理上的效益帶來(lái)不利的影響。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備6， 6， 6-三鹵-3， 5- 二氧代己酸烷基酯及其烯
醇和烯醇醚的簡(jiǎn)便方法，該方法可使用易得的吡喃酮作為原料化合物。 本發(fā)明的此目的可通過(guò)權(quán)利要求1所述的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式11的化合物(式中，取代基X各自獨(dú)立地為氟、氯或溴)在羥基轉(zhuǎn)化為醚基，隨后吡喃環(huán)在金屬 醇化物作用下開(kāi)環(huán)后，取決于進(jìn)一步反應(yīng)的條件，可以良好的產(chǎn)率生成通式I的化合物或 通式Ib的該化合物的烯醇醚。 本發(fā)明的特點(diǎn)在于在開(kāi)環(huán)的過(guò)程中沒(méi)有質(zhì)量損失，并且保持基本結(jié)構(gòu)中的碳原子 數(shù)。 本發(fā)明方法是出乎意料的，因?yàn)橐阎?-羥基吡喃-2-酮不能通過(guò)與甲醇鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)
化為開(kāi)鏈三羰基化合物，而是相反地，如以下的反應(yīng)方程式所示，
<formula>formula see original document page 4</formula>
4-羥基吡喃-2-酮首先在羥基上進(jìn)行甲基化，然后吡喃酮醚轉(zhuǎn)化為間苯三酚衍生 物(Effenberger, F.等，Chem. Ber. 1984， 117， 3270-3279)。因此，不可能預(yù)計(jì)到導(dǎo)致本明方法的開(kāi)環(huán)反應(yīng)。Tetsuro S等揭示了在產(chǎn)率只有5%的4-甲氧基-6-甲基吡喃-2-酮 與N-溴-琥珀酰亞胺(NBS)的溴化反應(yīng)中生成不需要的副產(chǎn)物6-三溴-4-甲氧基吡 喃_2-酮。 通式II的本發(fā)明方法的原料化合物是很容易得到的。因此，例如，4-羥基-6-三 氟甲基吡喃_2-酮可通過(guò)三氟乙酸與烯酮反應(yīng)來(lái)制備。
具體實(shí)施例方式
這里和下文中烷基是特別指具有1-8個(gè)碳原子的、任選地鹵素取代的、直鏈或任 選支鏈基，諸如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚
基、半基o 這里和下文中環(huán)烷基是特別指具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀基，諸如，環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。 這里和下文中芳基是特別指具有6-8個(gè)碳原子的、任選地烷基取代和/或鹵素取 代的芳基，諸如，苯基、對(duì)甲苯基或萘基。 這里和下文中芳烷基是特別指被芳基取代的烷基，諸如苯乙基、其中烷基包括l-4 個(gè)碳原子，芳基是具有4-8個(gè)碳原子的、任選地鹵素取代的芳基或雜芳基，諸如，苯基、萘 基、2-或3-呋喃基、2-或3-苯硫基、或2-、3-或4-妣啶基。 在本發(fā)明用于制備通式I的化合物及其烯醇和其E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體或通式Ib 的烯醇醚及其烯醇和其E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體的方法中，通式II的化合物通過(guò)羥基與通式為 (R20)2S02的化合物或與通式為y-R2的化合物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為通式III的化合物，然后反應(yīng)產(chǎn)
物的吡喃酮環(huán)通過(guò)與通式為i Vr^r+的金屬醇化物反應(yīng)而開(kāi)環(huán)，取決于進(jìn)一步的反應(yīng)條
件，得到通式I或Ib的化合物，其中
通式I和通式Ib分別為
Ib 式中，取代基X各自獨(dú)立地為氟、氯或溴，W在各情況下為烷基、環(huán)烷基、芳基或芳
烷基，R2是烷基、環(huán)烷基、烯丙基或芐基； 通式II為
5<formula>formula see original document page 6</formula>
定義；

II,
式中，X如上所定義；
通式(R20)2S02和通式Y(jié)-R2中，Y是甲苯磺?；?、氯、溴或碘，R2在各情況下如上所 通式III為
<formula>formula see original document page 6</formula>
二乙酉l
式中，f和X如上所定義；
通式WO—iM"+中R1如上所定義，M11
是堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子，n = 1或
用于依據(jù)本發(fā)明制備通式III的化合物的合適的試劑是，例如，硫酸二甲酯、硫酸 甲基碘、乙基溴、甲苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、甲苯磺酸苯酯、烯丙基氯、烯丙基 溴、芐基氯或芐基溴。 通式^C^M"+的金屬醇化物中的Mn+優(yōu)選Li+、 Na+、 K+、 Mg2+或Ca2+。
如果在加入金屬醇化物后，向通式III的化合物的反應(yīng)混合物中加入強(qiáng)酸(pH < 1)，則混合物進(jìn)一步反應(yīng)，可得到通式I的化合物及其烯醇。在此方法中，I^基被消去。如 果在加入金屬醇化物后，向通式III的化合物的反應(yīng)混合物中加入弱酸或根本不加入酸， 則混合物進(jìn)一步反應(yīng)，可得到通式lb的烯醇醚及其烯醇。在此變化了的方法中，保留1 2基。
通式lb的烯醇醚在加入強(qiáng)酸后以及在強(qiáng)酸和消去R2基的條件下也可以轉(zhuǎn)化為通 式I的化合物及其烯醇，但產(chǎn)率差。 在本發(fā)明的方法中，強(qiáng)酸是指例如HCl、HBr、HI、H2S04、三氟乙酸或固體酸，諸如，酸 性沸石如H-ZSM-5或酸性頁(yè)硅酸鹽(sheet silicate)。 在本發(fā)明的方法中，弱酸是指例如乙酸、和HCl、 H3P04或H3S04酸的稀水溶液或在 先加入水后再加入強(qiáng)酸。 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式III的化合物在消去R2基的情況下轉(zhuǎn)化為通式I 的化合物，通式I中X是氟，W是(V8烷基。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，W是(V4 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1是甲基。 在本發(fā)明方法中，通式I的化合物也指相應(yīng)的烯醇，例如，通式如下的烯醇，

x3c
(E和Z異構(gòu)體)
la'
la" (E和Z異構(gòu)體) 它們可單獨(dú)存在或作為混合物存在，這些都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通式la的化 合物轉(zhuǎn)化為其烯醇形式(作為E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體)的平衡分布會(huì)受各種因素影響，這些 因素例如溶劑、溫度或任選被質(zhì)子化加成或去質(zhì)子化加成。例如，在庫(kù)格爾若(Kugelrohr) 蒸餾后，無(wú)溶劑的化合物Ia(其中X 二氟，R1 =甲基)在室溫下主要以通式Ia'的一元烯醇 的形式存在。 通式I的化合物的烯醇由于烯醇化的羰基和所得雙鍵的位置和定位的不同而互
不相同。在(？和/或cs上的羰基可以進(jìn)行烯醇化。因此，在各情況下可以在c7cf、cVc4、
C4/C5碳原子之間形成雙鍵或在C2/C3和C4/C5之間形成共軛雙鍵，且雙鍵又可為E或Z構(gòu)型。
烯醇通常為多種形式的混合形式。 本發(fā)明還包括通式III的化合物
m
為溴、R"
式中，X在各情況下相互獨(dú)立地為F、 CI或Br， R2是烷基、環(huán)烷基、烯丙基或節(jié)基，X 為甲基的化合物除外。 本發(fā)明還包括通式lb'的烯醇醚
，和

(E和Z異構(gòu)體) 它的烯醇，諸如，
八tT r\r>z r\
(E和Z異構(gòu)體) 式中，X在各情況下相互獨(dú)立地為F、C1或Br， R1是烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，R2 是烷基、環(huán)烷基、烯丙基或芐基。通式lb的化合物可與前述的通式I的化合物一樣以E異 構(gòu)體和/或Z異構(gòu)體的形式存在。但是，根據(jù)外部的條件，只有C5上的羰基可以被烯醇化。 在C2/C3和/或cVc5上形成的雙鍵的數(shù)目和位置對(duì)應(yīng)于通式I的化合物的烯醇的E異構(gòu)體 和Z異構(gòu)體。 3，3，3-三鹵-3，5-二氧代己酸烷基酯可通過(guò)前述的方法由4_甲氧基_6_三鹵甲 基吡喃_2-酮制得。較佳地，6， 6， 6-三氟-3， 5- 二氧代己酸甲酯由4-甲氧基-6-三氟甲基 吡喃_2-酮制得。
實(shí)施例 以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明方法的步驟。
實(shí)施例1 4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(III ;R2 =甲基，乂=氟)
向4-羥基-6-三氟甲基吡喃_2-酮(3. 0克，17毫摩爾)的丙酮(50毫升)溶液 中加入碳酸鈉(1. 35克，13毫摩爾)和硫酸二甲酯(2. 17克，17毫摩爾)。將混合物在回流 下加熱3小時(shí)，然后冷卻，過(guò)濾。濃縮濾液，得到2.9克棕色油狀的粗產(chǎn)物。用環(huán)己烷結(jié)晶， 可以得到無(wú)色針狀的4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(2. 74克，14毫摩爾，83% )，其熔 點(diǎn)為61°C。 力NMR(400MHz， DMS0_d6) S :7.01(d， J = 1. 6Hz， 1H) ， 5. 98 (d， J = 1.6Hz，lH)， 3. 7(s，3H)。
實(shí)施例2 6，6，6-三氟-2_甲氧基_5-氧代-2-己酸甲酯(Ib ;R1 = R2 =甲基，X =氟)及
其烯醇和其E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體， 將4_甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(2.7克，14毫摩爾)的甲醇鎂溶液(8.5% Mg(0Me)2，8. 36克，8毫摩爾)在回流下加熱16小時(shí)。溶液濃縮，用水和乙酸乙酯處理，加入 稀鹽酸將有機(jī)相的pH調(diào)節(jié)到5。分離出有機(jī)相，進(jìn)行干燥和濃縮。得到1. 5克黃色油狀的粗 產(chǎn)物。在O. 04毫巴和約16(TC下進(jìn)行庫(kù)格爾若蒸餾，得到淺黃色油狀的6，6，6-三氟-3-甲 氧基-5-氧代-2-己酸甲酉旨(1.50克，6.6毫摩爾，48% )。
主要化合物的數(shù)據(jù) 力NMR(400MHz，DMS0-d6) S (烯醇形式Ib的共振線，沒(méi)有E/Z測(cè)試)6. 05(s， 1H)，
3. 9 (s， 3H) ， 3. 82 (s， 2H) ， 3. 62 (s， 3H)。 19F-NMR(386MHz， DMS0-d6) S :-76.8。 MS :227[M+H] + 。 實(shí)施例3
6，6，6-三氟-3，5-二氧代己酸甲酯(I ;R1 =甲基，X =氟)及其烯醇和其E異構(gòu)
體和Z異構(gòu)體 將4-甲氧基-6-三氟甲基吡喃-2-酮(10克，52毫摩爾)的甲醇鎂溶液(8. 5% Mg(0Me)2，62. 8克，61毫摩爾)在回流下加熱2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入濃HC1水溶液(25. 5 克，250毫摩爾)，將該混合物在回流下再加熱2小時(shí)，然后冷卻，在真空下濃縮到原始體積 的約20%。將剩余物與10毫升二氯甲烷和10毫升水混合。分離出有機(jī)相，并用水洗滌， 用硫酸鈉干燥并濃縮。在0.04毫巴和約16(TC下進(jìn)行庫(kù)格爾若蒸餾，得到淺黃色油狀6，6， 6-三氟-3，5-二氧代己酸甲酯(2.8克，13毫摩爾，26% )。
主要化合物的數(shù)據(jù) 力NMR(400MHz， DMS0_d6) S (烯醇形式Ia'的共振線，沒(méi)有E/Z測(cè)試):6. O(br， 2H) ，3. 8(s，2H) ，3. 65(s，3H)。 13C-NMR(100MHz，DMS0-d6) S (烯醇形式Ia'的共振線，沒(méi)有E/Z測(cè)試):181. 6 (s)， 167. 7 (s) ， 116. 9 (q，1 Jc—F286Hz) ， 95. 9 (t) ， 52. 0 (q) ， 49. 7 (t) ， C-3未檢測(cè)出。
MS:212(M+)。
9
權(quán)利要求
一種制備通式Ib的烯醇醚及其烯醇和各自E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體的方法，式中，X在各情況下相互獨(dú)立地為F、Cl或Br，R1是烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，R2是烷基、環(huán)烷基、烯丙基或芐基，所述方法的特征在于首先使通式II的化合物的羥基與通式為(R2O)2SO2的化合物或與通式為Y-R2的化合物反應(yīng)而將通式II的化合物轉(zhuǎn)化為通式III的化合物，然后通式III的化合物與通式為的金屬醇化物反應(yīng)，接著任選用弱酸進(jìn)行處理，轉(zhuǎn)化為通式Ib的烯醇醚和/或其烯醇，其中通式II為式中，X如上所定義；通式(R2O)2SO2和通式Y(jié)-R2中，Y是甲苯磺?；?、氯、溴或碘，R2在各情況下如上所定義；通式III為式中，R2和X如上所定義；通式中R1是烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，Mn+是堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子，n＝1或2。
2.通式lb的化合物及其烯醇和其E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體，<formula>formula see original document page 2</formula>式中，X在各情況下相互獨(dú)立地為氟、氯或溴，R1是烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，f是烷 基、環(huán)烷基、烯丙基或芐基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)的6，6，6-三鹵-3，5-二氧代己酸酯以及它的烯醇和其E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體的方法，式中，X各自獨(dú)立地表示氟、氯或溴，R1表示烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。本發(fā)明還涉及一種制備通式(Ib)的烯醇醚及其烯醇(E和Z)異構(gòu)體的方法，式中X和R1如上所定義。
文檔編號(hào)C07C67/03GK101693664SQ20091017501
公開(kāi)日2010年4月14日 申請(qǐng)日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日
發(fā)明者P·漢塞爾曼, W·溫吉爾 申請(qǐng)人:隆薩股份公司;