專利名稱：一種r-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備光學純R-(+)-l-(l-萘)乙胺的方法。
背景技術：
光學純R-(+)-l-(l-萘)乙胺是一種藥物中間體，可用于制備II型鈣敏感激動 劑西那卡塞。其制備方法一般有以下幾種(l)酶拆分(Synthesis. 2008， 14， 2283-2287 ; IndianJ.Chem. Sect. B 2005， 44，1312-1316 ;J. Org. Chem. 1997， 62， 3488-3495) ; (2) 化學拆分，文獻報道的拆分劑有手性天冬氨酸(CN101407465A)、手性a-羥基萘乙 酸(US6342636 ;Tetrahedron :asy騰try， 1998， 9， 2219-2212)、保護的手性甘油醇衍生 物 (Tetrahedron :asymmetry，1996， 7，1117-1122 ;Tetrahedron :asymmetry， 2002，13， 2277-2282)、手性酒石酸(W02004110976) ;(3)不對稱合成由l-(l-萘)乙酮經不對稱合 成得到(W02004110976 ;J. Org. Chem. 1992,57， 1237-1241)。 在已有報道中，酶拆分、不對稱合成法成本較高，而天冬氨酸、手性a-羥基萘乙 酸等拆分劑價格較貴。W02004110976中提及了用L- (+)-酒石酸拆分得到S- (-) -1- (1-萘) 乙胺，但未涉及具體的工藝過程。本發(fā)明在此基礎上，用D- (_)-酒石酸對消旋體1- (1-萘) 乙胺進行拆分。

發(fā)明內容
本發(fā)明克服了上述不足之處，提供了一種成本較低的R- (+) -1- (1-萘)乙胺的拆
分方法。 本發(fā)明的技術方案以D-(-)-酒石酸作手性拆分劑，以醇與水的溶液作溶劑，在 室溫或加熱情況下1- (1-萘)乙胺消旋體與D- (_) _酒石酸作用，形成對映異構體鹽。然后， 根據(jù)其對映異構體鹽溶解度的不同分離得到R- (+) -1- (1-萘)乙胺 D- (_) _酒石酸鹽，經 過堿化游離得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺。拆分后的母液經過消旋可轉化為消旋體1-(1-萘)
乙胺，用于再拆分。工藝流程如下
消靴 在本發(fā)明的拆分工藝過程中，以外消旋l-(l-萘)乙胺作為原料，以D-(-)-酒
3石酸作手性拆分劑，以醇與水的溶液作溶劑，根據(jù)其對映異構體鹽溶解度的不同對消旋體 l-(l-萘)乙胺進行拆分。拆分時，先將D-(-)-酒石酸和外消旋l-(l-萘)乙胺在加熱情 況下溶解于醇與水的混合液，經過冷卻，析晶，過濾，得到R-(+)-l-(l-萘)乙胺.D-(-)-酒 石酸鹽。接著，經堿化，提取，干燥，濃縮制得R-(+)-l-(l-萘)乙胺。前面過濾所得的拆分 母液經堿化、提取、濃縮后得到富含S型的l-(l-萘)乙胺，然后將該游離胺溶于一定的溶 劑中，加入酸或堿加熱消旋，得外消旋的l-(l-萘)乙胺，用于再拆分。
其中，D-(-)-酒石酸與消旋體l-(l-萘)乙胺的摩爾比為1 : 1.0 1.2;所用拆 分溶劑為Q C3的低級醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)與水的混合溶劑，混合溶劑中的
醇與水的體積比為i : 3 io : i ;在拆分過程中，溫度為室溫至反應溶劑的沸點溫度，優(yōu)
選為40 90°C ;反應時間為0. 5 12小時，優(yōu)選為3 5小時。 在堿化游離過程中，堿化游離所用的堿為堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧 化鉀)，堿金屬的碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)，堿金屬的碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀)，其用量為R-(+)-l_(l-萘)乙胺 D-(-)-酒石酸鹽的1. 0-5摩爾當量；
拆分后母液可在酸或堿作用下通過消旋回收。其中，所用的酸可以為鹽酸、氫溴
酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟醋酸等。待消旋的胺與酸的摩爾比為i : i 20。所用的堿可 以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。待消旋的胺與堿的摩爾比為i : 1 5。消
旋反應溫度為30 150°C ;反應時間為1 30小時。消旋反應所用的溶劑可以是甲醇、乙 醇、異丙醇、DMF、DMSO等。 本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種簡便、有效的循環(huán)拆分消旋體l-(l-萘) 乙胺的方法，拆分方法簡單易操作，成本低，e.e.值可達95%以上，拆分收率達30%。拆分 后的母液經過消旋可轉化為外消旋l-(l-萘)乙胺，用于再拆分。
具體實施例方式
本發(fā)明將在以下實施例中進一步解釋。然而，不應認為本發(fā)明被其所限制。本領
域普通技術人員應當了解如何改變所列舉的合成方法以得到所需的結果。
具體實施例1 : 向100ml三口燒瓶中加入D-(-)-酒石酸(3. 75g，25mmo1)和10ml水，邊攪拌邊加 熱至55。C， D-(-)-酒石酸完全溶解。在1小時內滴加l-(l-萘)乙胺(4. 28g，25mmo1)和 40ml甲醇的混合溶液。滴加結束后，繼續(xù)保溫3小時。降溫至3(TC攪拌1小時。抽濾，回 收濾液。濾餅用5ml甲醇洗滌，干燥后得白色固體R-(+)-l-(l-萘)乙胺，D-(-)-酒石酸 鹽2. 57g，收率32%。 m.p. :185. 5—185. 7°C 。
具體實施例2: 向100ml三口燒瓶中加入D-(-)-酒石酸(3. 75g，25mmo1)和10ml水，邊攪拌邊加 熱至60。C， D-(-)-酒石酸完全溶解。在1小時內滴加l-(l-萘)乙胺(4. 28g，25mmo1)和 50ml乙醇的混合溶液。滴加結束后，繼續(xù)保溫3小時。降溫至4(TC攪拌1小時。抽濾，回 收濾液。濾餅用5ml乙醇洗滌，干燥后得白色固體R-(+)-l-(l-萘)乙胺，D-(-)-酒石酸 鹽2. 81g，收率35%。 m.p. :185. 3-185. 5°C。
具體實施例3: 室溫下向100ml三口燒瓶中加入由實施例1制得的R-(+)-l_(l-萘)乙胺 D-(-)-酒石酸鹽2. 57g，加入10ml水、20ml CH2C12。在攪拌下，滴加NaOH水溶液調節(jié) pH值到ll。萃取分離出有機層，再用CH2Cl2(20mlX2)萃取水層，合并有機層。無水硫酸鎂 干燥，減壓除去CH2C12得淺黃色油狀產物R-(+)-l_(l-萘)乙胺，收率97. 0%，旋光[a ] D+62° (C = 0. 4，甲醇)，e. e.值96%。
具體實施例4: 將實施例1的母液減壓除去溶劑后溶于30ml水。加入30ml CH2C12，在攪拌下，用 NaOH溶液調節(jié)pH值到12。萃取分離出有機層，減壓除去CH2C12得油狀物2. 9g。加入30ml 的匿SO和氫氧化鉀(2. 3g，40mmo1)。反應液加熱至IO(TC反應5小時，冷卻至室溫，加水 30ml，用甲基叔丁基醚(30mlX3)萃取，分離出有機層，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓除 去甲基叔丁基醚得油狀物2. 59g，消旋回收率89%，旋光[a ]d = 0° (C = 0. 4，甲醇)。
具體實施例5: 將實施例2的母液減壓除去溶劑后溶于30ml水。加入30ml CH2C12，在攪拌下，用 NaOH溶液調節(jié)pH值到12。萃取分離出有機層，減壓除去CH2C12得油狀物2. 78g。加入3mL 乙醇、20ml濃鹽酸，加熱回流反應5小時，冷卻至室溫，用NaOH溶液調節(jié)pH值到8 9，用 甲基叔丁基醚(30mlX3)萃取，分離出有機層，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓除去甲基叔 丁基醚得油狀物2. 42g，消旋回收率87%，旋光[a ]d = 0° (C = 0. 4，甲醇)。
權利要求
一種循環(huán)拆分制備R-(+)-1-(1-萘)乙胺的方法，其特征在于以D-(-)-酒石酸為拆分劑，以醇與水的溶液作溶劑，在室溫或加熱情況下消旋體1-(1-萘)乙胺與D-(-)-酒石酸作用，形成對映異構體鹽。然后，根據(jù)其對映異構體鹽溶解度的不同，分離獲得R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸鹽，經過堿化游離得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺(結構式I)。拆分后母液經消旋回收再利用。結構式IF200910201301XC00011.tif
2. 根據(jù)權利要求l所述，其特征在于D-(-)-酒石酸與消旋體l-(l-萘)乙胺的摩爾比為i : i. o i. 2。
3. 根據(jù)權利要求1所述，其特征在于拆分過程中，拆分溶劑為Q C3的低級醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)與水的混合溶劑，混合溶劑中的醇與水的體積比為i : 3 io : i。
4. 根據(jù)權利要求i所述，其特征在于拆分過程中，溫度為室溫至反應溶劑的沸點溫度，優(yōu)選為40 90°C ;反應時間為0. 5 12小時，優(yōu)選為3 5小時。
5. 根據(jù)權利要求1所述，其特征在于堿化游離過程中，堿化游離所用的堿為堿金屬的 氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)，堿金屬的碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)，堿金屬的碳酸 氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)。其用量為R-(+)-l-(l-萘)乙胺"D-(-)-酒石酸鹽的1. 0 5摩爾當量；
6. 根據(jù)權利要求1所述，其特征在于拆分后母液可通過消旋回收。
7. 根據(jù)權利要求6所述，其特征在于消旋反應在酸或堿作用下進行。
8. 根據(jù)權利要求7所述，其特征在于消旋反應中，所用的酸可以為鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸、乙酸、三氟醋酸等。其中，待消旋的胺與酸的摩爾比為1 : 1 20。所用的堿可以為 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。其中，待消旋的胺與堿的摩爾比為1 : 1 5。
9. 根據(jù)權利要求7所述，其特征在于消旋反應中，所用的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙 醇、DMF、DMS0等。
10. 根據(jù)權利要求7所述，其特征在于消旋反應中，反應溫度為30 150°C ;反應時間 為1 30小時。
全文摘要
本發(fā)明公布了一種R-(+)-1-(1-萘)乙胺的拆分方法。以D-(-)-酒石酸作手性拆分劑，以醇與水的溶液作溶劑，在室溫，或加熱情況下消旋體1-(1-萘)乙胺與D-(-)-酒石酸作用，形成對映異構體鹽。然后，根據(jù)其對映異構體鹽溶解度的不同，分離出R-(+)-1-(1-萘)乙胺·D-(-)-酒石酸鹽，然后經過堿化游離，得到R-(+)-1-(1-萘)乙胺，e.e.值可達95％以上，收率達30％。拆分后的母液經過消旋可轉化為消旋體1-(1-萘)乙胺，用于再拆分。本發(fā)明方法所用原材料價廉易得，工藝操作簡便，成本低，拆分母液經過消旋后可再拆分。
文檔編號C07C209/88GK101735070SQ20091020130
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權日2009年12月17日
發(fā)明者倪云洲, 吳范宏, 楊雪艷, 湯才飛, 肖時俊 申請人:華東理工大學