R-1-四氫萘胺的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種R-1-四氫萘胺的制備方法。以1-四氫萘酮(Ⅰ)為原料，雷尼鎳為催化劑，在高壓條件下，還原胺化得1-四氫萘胺(Ⅱ)；得到Ⅱ后，以Novozym435為拆分催化劑， R-1-苯乙醇乙酸酯為?；w，雷尼鎳為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣對(duì)Ⅱ進(jìn)行拆分，Ⅱ完全轉(zhuǎn)化得化合物Ⅲ（ee值99%）；Ⅲ純化后進(jìn)行酸解得化合物Ⅳ，Ⅳ再通過(guò)堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得最終產(chǎn)品R-1-四氫萘胺(Ⅴ)，整個(gè)步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，ee值大于99%。本發(fā)明具備催化劑廉價(jià)易得、原料利用完全、產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高等特點(diǎn)。在R-1-四氫萘胺的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
【專(zhuān)利說(shuō)明】R-1-四氫萘胺的制備

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性胺的制備方法，尤其涉及光學(xué)純R-1-四氫萘胺的制 備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] R-1-四氫萘胺，作為重要的藥物合成中間體，在新藥合成領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。近 年來(lái)，引起了藥物研發(fā)人員極大的興趣。是合成調(diào)亡蛋白抑制劑的重要的中間體。調(diào)亡是 細(xì)胞死亡的機(jī)制之一，利用此作用能夠有效地治療癌癥、老年癡呆癥及自身免疫性病癥等。
[0003] 目前，制備R-1-四氫萘胺一般采用先制備1-四氫萘胺外消旋體 (USP2001003136. 2001-07-07; Bio. Med. Chem. 2004. 12(15)： 4189-4196)再拆分的方法，也有采用不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)獲得光學(xué)純1-四氫萘胺的 (J. Org. Chem. 2006. 71. 6859-6862; Tetrahedron Asym. 1998. 9, 4369-4379)。但是這些已 報(bào)道的方法中都存在產(chǎn)品收率低及最終產(chǎn)品光學(xué)純度不好等問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是R-1-四氫萘胺在制備過(guò)種中的高收率以及高光學(xué)純 度。
[0005] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種光學(xué)純R-1-四氫萘胺的制備方法：1)在高 壓反應(yīng)釜中，按質(zhì)量體積比1 :5-10的比例加入1-四氫萘酮（I )和無(wú)水甲醇，再按1-四 氫萘酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%_1〇%的比例加入雷尼鎳；空氣排除后，按50%-80%的比例通入液氨，最后 高壓釜中通入氫氣至壓力2-5MPa，升溫進(jìn)行反應(yīng)；TLC檢測(cè)1-四氫萘酮完全轉(zhuǎn)化后，結(jié)束反 應(yīng)，濃縮，得1-四氫萘胺（II ) ;2)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1. 0-2. 0的 比例加入原料1-四氫萘胺和酰基供體R-1-苯乙醇乙酸酯，然后按原料1-四氫萘胺質(zhì)量分 數(shù)1%-10%的比例加入脂肪酶novozym 435和雷尼鎳，高壓釜密封進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，通入氫 氣至壓力0. 1-1. 〇MPa并升溫至40-70°C反應(yīng)24小時(shí)，即可將1-四氫萘胺完全轉(zhuǎn)化為化合 物，且產(chǎn)物ee值達(dá)99% ;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得化合物III純品；3)將步驟 2中制得的化合物III純品溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加 熱回流反應(yīng)15小時(shí)，化合物III完全水解得化合物IV ;4)將步驟3所得化合物IV進(jìn)行堿化處 理，然后通過(guò)有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的R-1-四氫萘胺，最終整個(gè)步驟產(chǎn) 品收率可達(dá)90%以上，且產(chǎn)品光學(xué)純度為99%。
[0006] 本發(fā)明在制備R-1-四氫萘胺過(guò)程中，使用雷尼鎳作為還原胺化催化劑和消旋催 化劑，具有催化劑廉價(jià)易得，催化效率好，轉(zhuǎn)化率高等優(yōu)點(diǎn)。1-四氫萘胺在拆分過(guò)程中以 R-1-苯乙醇乙酸酯為?；w可以保證在高的轉(zhuǎn)化率的條件下，產(chǎn)品光學(xué)純度也好。
[0007] 具體實(shí)施方法： 1)1-四氫萘胺的制備 在2000ML的高壓反應(yīng)釜中，加入146G四氫萘酮（I )，1000ML無(wú)水甲醇，15G雷尼 鎳；氮?dú)庵脫Q排除空氣后，通入102G液氨，最后高壓釜中通入氫氣至壓力5MPa，升溫到 80°C進(jìn)行反應(yīng)；TLC檢測(cè)1-四氫萘酮完全轉(zhuǎn)化后，結(jié)束反應(yīng)，過(guò)濾、濃縮，得1-四氫萘胺 (II ) 145G ； 2)化合物III的制備 2000mL的高壓釜中加入lOOOmL甲苯作為溶劑，依次加入117.6gl-四氫萘胺、144.3g R-1-苯乙醇乙酸酯，10g脂肪酶Novozym 435和12g雷尼鎳，加入完畢后，密封高壓釜后 用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1. 0MP，開(kāi)啟攪拌，并升溫至 70°C進(jìn)行反應(yīng)；24小時(shí)后，取樣檢測(cè)，1-四氫萘胺消失完全轉(zhuǎn)化為化合物III，且產(chǎn)物ee值達(dá) 99%;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，然后用體積比為10:1的正已燒與乙醇混合溶劑進(jìn)行柱 層析，得純化合物III 144. 2G，收率為95. 4%。
[0008] 3)化合物III酸解獲得化合物IV 將上步中制得的化合物III 94. 6g加入到1000ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的 溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)12小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(cè)化合物III完全水解得化合物IV。
[0009] 4)堿化獲得R-1-四氫萘胺（V) 往步驟3所得反應(yīng)完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并 進(jìn)行攪拌，檢測(cè)溶液PH值至13,停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二 氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得R-1-四 氫萘胺（V) 67. 7g，收率為92. 1%，HPLC檢測(cè)最終產(chǎn)品的ee值為99. 5%。
【權(quán)利要求】
1. 光學(xué)純R-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于：1)在高壓反應(yīng)釜中，按質(zhì)量體積比I : 5-10的比例加入1-四氫萘酮（I )和無(wú)水甲醇，再按1-四氫萘酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%-10%的比例 加入雷尼鎳；空氣排除后，按I質(zhì)量50%-80%的比例通入液氨，最后高壓釜中通入氫氣至壓 力2-5MPa，升溫進(jìn)行反應(yīng)；TLC檢測(cè)1-四氫萘酮完全轉(zhuǎn)化后，結(jié)束反應(yīng)，濃縮，得1-四氫萘 胺（II ) ;2)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1. 0-2. 0的比例加入原料1-四氫 萘胺和?；wR-I-苯乙醇乙酸酯，然后按原料1-四氫萘胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%_1〇%的比例加入 脂肪酶novozym 435和雷尼鎳，高壓荃密封進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力0. 1-1. OMPa 并升溫至40-70°C反應(yīng)24小時(shí)，即可將1-四氫萘胺完全轉(zhuǎn)化為化合物III，且產(chǎn)物ee值達(dá) 99% ;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得化合物III純品；3)將步驟2中制得的化合物 III純品溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加熱回流反應(yīng)15小 時(shí)，化合物III完全水解得化合物IV ;4)將步驟3所得化合物IV進(jìn)行堿化處理，然后通過(guò)有機(jī) 溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的R-I-四氫萘胺，最終整個(gè)步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以 上，且產(chǎn)品光學(xué)純度為99% ;根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純R-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟1)中還原 胺化所用的催化劑為雷尼鎳，溶劑為甲醇或乙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純R-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟2)中的酰 基供體為R-I-苯乙醇乙酸酯，消旋催化劑為雷尼鎳。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純R-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟3)中的醇 為甲醇或乙醇；酸為鹽酸或硫酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純R-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟4)中的 堿化處理所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；萃取所用的有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷， 1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文檔編號(hào)】C12P41/00GK104263797SQ201410463555
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】王際寬 申請(qǐng)人:王際寬