專利名稱：一種肼基甲酸叔丁酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于胼基甲酸叔丁酯的工業(yè)化制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種胼基甲酸叔丁酯 的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，胼基甲酸叔丁酯在有機合成、藥物合成、精細合成中，作為重要中間體，用 量越來越大。其主要用途用作制取疊氮甲酸叔丁酯的關(guān)鍵中間體、氨基酸保護基、醛基保護 基、抗HIV藥物阿扎那韋合成等。其在合成中優(yōu)點保護產(chǎn)物易結(jié)晶，穩(wěn)定性好；保護基團在 堿性條件下穩(wěn)定；酸性條件下易脫除；容易合成。隨著用量的迅速增大，目前采用老工藝兩步合成胼基甲酸叔丁酯，通過蒸餾法提 純最終產(chǎn)品。方法主要有方法一、通過氯甲酸苯酯與叔丁醇反應(yīng)生成苯氧基甲酸叔丁酯，蒸餾獲得純品，收 率71-76% ；苯氧基甲酸叔丁酯與水合胼加熱條件下發(fā)生取代反應(yīng)生成胼基甲酸叔丁酯， 采用蒸餾法獲得產(chǎn)品，收率 89-97%。(Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p. 166 (1973)； Vol. 44，p. 20(1964))。方法二、采用低溫條件下，叔丁醇鈉與三光氣反應(yīng)制得氯甲酸叔丁酯；隨后氯甲酸 叔丁酯與水合胼反應(yīng)制取胼基甲酸叔丁酯，收率70%。(W00140163A1)。方法三、吡啶/氯仿體系中，叔丁醇與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成乙氧基甲酸叔丁酯；乙 氧基甲酸叔丁酯與水合胼回流條件下制取胼基甲酸叔丁酯，收率50%。(N1580040)。以上方法存在的缺點有在合成中用到氯甲酸酯，安全系數(shù)低；成本較高；蒸餾法 所得產(chǎn)品固化后是一整塊，投料時需事先熔化，且該產(chǎn)品對皮膚有刺激，不利于工業(yè)化使 用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于提供一種胼基甲酸叔丁酯的制備方法，適應(yīng)于工業(yè) 化生產(chǎn)路徑，反應(yīng)時間短、收率高、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量好，不存在安全隱患，減少環(huán)境污染。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為一種胼基甲酸叔丁酯的制備方法，包括如下 步驟第一步，先將水合胼和異丙醇加入反應(yīng)釜中，開啟攪拌，并且降溫；第二步，將BOC酸酐和異丙醇輸送至高位攪拌滴加罐，并進行攪拌，將攪拌均勻的 Boc酸酐異丙醇混合液緩慢滴加至第一步中反應(yīng)釜內(nèi)的水合胼異丙醇溶液中；第三步，滴加完后停止低溫冷卻液循環(huán)，室溫下攪拌反應(yīng)；第四步，蒸餾出異丙醇，加入二氯甲烷和無水硫酸鈉，室溫攪拌干燥，過濾出硫酸 鈉，釜內(nèi)物料過濾完成后，再用二氯甲烷洗滌無水硫酸鈉，將硫酸鈉抽干，收集所得濾液；第五步，蒸出二氯甲烷，加入正己烷作為重結(jié)晶溶劑，攪拌溶解，輸送至結(jié)晶釜，攪 拌結(jié)晶，離心出產(chǎn)品，得白色固體，真空干燥得到胼基甲酸叔丁酯。
本發(fā)明的反應(yīng)方程式為
<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(1)選材科學(xué)，配比適當，方法簡單，適用于 工業(yè)化生產(chǎn)；(2)反應(yīng)時間短、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好；(3)減少環(huán)境污染；(4)成本低，使胼基 甲酸叔丁酯方便低廉制得。
具體實施例方式本發(fā)明胼基甲酸叔丁酯的制備方法，包括如下步驟第一步，先將水合胼和異丙醇加入反應(yīng)釜中，開啟攪拌，并且降溫；水合胼占此次 投料總重量的百分比為20 30%，異丙醇占此次投料總重量的百分比為70 80% ；攪拌 時釜內(nèi)物料溫度降至_5°C，水合胼的純度大于98% (質(zhì)量)，異丙醇的純度大于99% (質(zhì)
量)O第二步，將B0C酸酐和異丙醇輸送至高位攪拌滴加罐，并進行攪拌，將攪拌均勻的 B0C酸酐異丙醇混合液緩慢滴加至第一步中反應(yīng)釜內(nèi)的水合胼異丙醇溶液中；B0C酸酐占 此次投料總重量百分比為56 60%，異丙醇占此次投料總重量的百分比為40 44%;B0C 酸酐的純度與異丙醇的純度都大于99% (質(zhì)量)，水合胼和B0C酸酐重量比為(1 2) (1 6)；滴加過程中釜內(nèi)溫度不超過0°C，滴加時間為2 10小時。第三步，滴加完后停止低溫冷卻液循環(huán)，室溫下攪拌反應(yīng)；常溫攪拌時間為3 24 小時。第四步，蒸餾出異丙醇，加入二氯甲烷和無水硫酸鈉，室溫攪拌干燥，過濾出硫酸 鈉，釜內(nèi)物料過濾完成后，再用二氯甲烷洗滌無水硫酸鈉，將硫酸鈉抽干，收集所得濾液；加 入的二氯甲烷占此次投料總重量的百分比為85% 95%，無水硫酸鈉占此次投料總重量 的百分比為5% 15%，二氯甲烷和無水硫酸鈉的純度都大于99%。第五步，蒸出二氯甲烷，加入正己烷作為重結(jié)晶溶劑，攪拌溶解，輸送至結(jié)晶 釜，攪拌結(jié)晶，離心出產(chǎn)品，得白色固體，真空干燥得到胼基甲酸叔丁酯。上述結(jié)晶溫度 為-5 -20°C。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細的描述實施例1開啟冷卻系統(tǒng)，抽取50公斤水合胼加入至500升反應(yīng)釜內(nèi)，再128公斤異丙醇加 入到500升反應(yīng)釜中，低溫攪拌1小時，使釜內(nèi)溫度控制在_5°C左右。將100公斤B0C酸 酐和72公斤異丙醇輸送至高位攪拌滴加罐，將攪拌均勻的混合液緩慢滴加至500升反應(yīng)釜 內(nèi)。滴加過程中釜內(nèi)反應(yīng)液溫度不能超過0°C。滴加大約要5小時左右。滴加完后關(guān)閉鹽 水泵，停止低溫冷卻，常溫攪拌12小時。蒸餾出異丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10 公斤無水硫酸鈉，室溫攪拌2小時。過濾出硫酸鈉，二氯甲烷洗滌無水硫酸鈉，將硫酸鈉抽 干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，攪拌溶解。輸送至低溫結(jié)晶釜，冷卻至_5°C，攪拌 結(jié)晶。離心出產(chǎn)品，得白色固體。收率77%。熔點40-42°C。實施例2
開啟冷卻系統(tǒng)，抽取100公斤水合胼加入至500升反應(yīng)釜內(nèi)，再將128公斤異丙醇 加入到500升反應(yīng)釜中，低溫攪拌1小時，使釜內(nèi)溫度控制在_5°C左右。將100公斤B0C酸 酐和72公斤異丙醇輸送至高位攪拌滴加罐，將攪拌均勻的混合液緩慢滴加至500升反應(yīng)釜 內(nèi)。滴加過程中釜內(nèi)反應(yīng)液溫度不能超過0°C。滴加大約要5小時左右。滴加完后關(guān)閉鹽 水泵，停止低溫冷卻，常溫攪拌24小時。蒸餾出異丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10 公斤無水硫酸鈉，室溫攪拌2小時。過濾出硫酸鈉，二氯甲烷洗滌無水硫酸鈉，將硫酸鈉抽 干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，攪拌溶解。輸送至低溫結(jié)晶釜，冷卻至_15°C，攪 拌結(jié)晶。離心出產(chǎn)品，得白色固體。收率87%。熔點40-42°C。實施例3開啟冷卻系統(tǒng)，抽取50公斤水合胼加入至500升反應(yīng)釜內(nèi)，再將128公斤異丙醇 加入到500升反應(yīng)釜中，低溫攪拌1小時，使釜內(nèi)溫度控制在_5°C左右。將100公斤B0C酸 酐和72公斤異丙醇輸送至高位攪拌滴加罐，將攪拌均勻的混合液緩慢滴加至500升反應(yīng)釜 內(nèi)。滴加過程中釜內(nèi)反應(yīng)液溫度不能超過0°C。滴加大約要2小時左右。滴加完后關(guān)閉鹽 水泵，停止低溫冷卻，常溫攪拌12小時。蒸餾出異丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10 公斤無水硫酸鈉，室溫攪拌2小時。過濾出硫酸鈉，二氯甲烷洗滌無水硫酸鈉，將硫酸鈉抽 干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，攪拌溶解。輸送至低溫結(jié)晶釜，冷卻至-20°C，攪 拌結(jié)晶。離心出產(chǎn)品，得白色固體。收率65%。熔點40-42°C。
權(quán)利要求
一種肼基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟第一步，先將水合肼和異丙醇加入反應(yīng)釜中，開啟攪拌，并且降溫；第二步，將BOC酸酐和異丙醇輸送至高位攪拌滴加罐，并進行攪拌，將攪拌均勻的BOC酸酐異丙醇混合液緩慢滴加至第一步中反應(yīng)釜內(nèi)的水合肼異丙醇溶液中；第三步，滴加完后停止低溫冷卻液循環(huán)，室溫下攪拌反應(yīng)；第四步，蒸餾出異丙醇，加入二氯甲烷和無水硫酸鈉，室溫攪拌干燥，過濾出硫酸鈉，釜內(nèi)物料過濾完成后，再用二氯甲烷洗滌無水硫酸鈉，將硫酸鈉抽干，收集所得濾液；第五步，蒸出二氯甲烷，加入正己烷作為重結(jié)晶溶劑，攪拌溶解，輸送至結(jié)晶釜，攪拌結(jié)晶，離心出產(chǎn)品，得白色固體，真空干燥得到肼基甲酸叔丁酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于在第一步中，水合 胼占此次投料總重量的百分比為20 30%，異丙醇占此次投料總重量的百分比為70 80% ；攪拌時釜內(nèi)物料溫度降至_5°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于在第二步中，BOC酸 酐占此次投料總重量百分比為56 60 %，異丙醇占此次投料總重量的百分比為40 44% ； 水合胼和BOC酸酐重量比為(1 2) (1 6)；滴加過程中釜內(nèi)溫度不超過0°C，滴加時 間為2 10小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于第三步中的常溫攪 拌時間為3 24小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，第四步中加入的 二氯甲烷占此次投料總重量的百分比為85% 95%，無水硫酸鈉占此次投料總重量的百 分比為5% 15%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胼基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于第五步中的結(jié)晶溫 度為-5°C -20°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種肼基甲酸叔丁酯的制備方法，包括如下步驟先將水合肼、異丙醇加入反應(yīng)釜，開啟攪拌并降溫；將BOC酸酐和異丙醇輸送至高位攪拌滴加罐，將攪拌均勻的混合液緩慢滴加至反應(yīng)釜內(nèi)；滴加完后關(guān)閉鹽水泵，常溫攪拌；蒸餾出異丙醇，隨后加入二氯甲烷，加入無水硫酸鈉，室溫攪拌，過濾出硫酸鈉，二氯甲烷洗滌無水硫酸鈉，將硫酸鈉抽干；蒸餾回收二氯甲烷，加入正己烷，攪拌溶解，輸送至結(jié)晶釜，冷卻、攪拌結(jié)晶，離心出產(chǎn)品，真空干燥得到肼基甲酸叔丁酯。本發(fā)明選材科學(xué)，配比適當，方法簡單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；反應(yīng)時間短、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好；減少環(huán)境污染；成本低，使肼基甲酸叔丁酯方便低廉制得。
文檔編號C07C281/02GK101823986SQ200910232169
公開日2010年9月8日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日
發(fā)明者蔣世明, 趙學(xué)飛 申請人:江蘇大康實業(yè)有限公司