專利名稱：氮雜環(huán)丁烷衍生物的制作方法
氮雜環(huán)丁烷衍生物本發(fā)明涉及一類氮雜環(huán)丁烷衍生物，所述氮雜環(huán)丁烷衍生物是脂肪酸酰胺水解 酶(FAAH)的抑制劑，能夠用于治療可以通過抑制FAAH活性而獲益的疾病或醫(yī)學(xué)狀 況，例如治療焦慮，抑郁，疼痛，炎癥，以及進(jìn)食失調(diào)、睡眠失調(diào)、神經(jīng)變性失調(diào)和運(yùn) 動(dòng)失調(diào)。
背景技術(shù)：
大麻素受體CB1和CB2的內(nèi)源性顯效劑包括脂肪酸酰胺花生四烯酸乙醇胺 (anandamide) (AEA)。通過薄膜結(jié)合的蛋白質(zhì)脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)使得AEA水 解形成花生四烯酸。Cravatt及其合作者于1996年對(duì)FAAH進(jìn)行了表征(Cravatt，Nature 1996，384，83)。結(jié)果證明了 FAAH另外還對(duì)很多種重要的脂質(zhì)信號(hào)脂肪酸酰胺的分 解代謝有影響，所述多種重要的脂質(zhì)信號(hào)脂肪酸酰胺包括另一種主要的內(nèi)大麻素， 2_ 花生四烯?；视?arachidonoylglycerol) (2_AG) (Science I"2，258, 1946-1949)； 誘發(fā)睡眠的物質(zhì)，油酰胺(Science 1995，268，1506)；食欲抑制劑，N_油?；掖及?(OEA) (Rodriguez de Fonesca, Nature 2001，414，209)；以及消炎劑，棕櫚酰基乙醇酰 胺(PEA) (Lambert，Curr.Med.Chem.2002, 9(6)，663)。人們一直在尋求FAAH的抑制劑，因?yàn)檫@些抑制劑能夠提高這些內(nèi)源性信號(hào) 脂質(zhì)的濃度，由此產(chǎn)生相關(guān)的有益的藥理學(xué)效果。已經(jīng)有一些報(bào)道提到了各種FAAH 抑制劑在預(yù)臨床模型中的效果。這些效果包括止疼性質(zhì)(見WO 02/087569，WO 04/033652)；焦慮(Kathuria，Nat.Med.2003，9(1)，76)；痙攣(Baker，F(xiàn)ASEB J.2001, 15(2), 300)。對(duì)某些外源性大麻素的效果的研究結(jié)果也提出了 FAAH抑制劑可以有效地治療 各種病征、疾病、紊亂或癥狀。包括疼痛，惡心/嘔吐，厭食，痙攣，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，癲癇 和青光眼。迄今為止，已經(jīng)得到證實(shí)的大麻素的治療應(yīng)用包括緩解癌癥患者由于化療 造成的惡心和嘔吐，提高由于消耗綜合征造成的食欲減退的患有HIV/AIDS的患者的食 欲。除了已經(jīng)獲得證實(shí)的跡象以外，治療領(lǐng)域?qū)τ诖舐樗卦陉囃?即治療疼痛)方面 獲得了很多的關(guān)注。五個(gè)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，四氫大麻醇THC優(yōu)于安慰劑，產(chǎn)生與 劑量相關(guān)的鎮(zhèn)痛效果(Robson，Br.J.Psychiatry2001, 178，107-115)。許多患有多發(fā)性硬化癥的個(gè)人聲稱通過使用大麻可以減輕與疾病相關(guān)的疼痛和 痙攣，小型對(duì)照試驗(yàn)支持了這一點(diǎn)(Svendsen，Br.Med.J.2004, 329，253)。類似地，各 種脊髓受傷的人員(例如截癱病人)報(bào)告說通過吸食大麻可以緩解其痛苦的痙攣。一篇 報(bào)道顯示，大麻素似乎能夠控制多發(fā)性硬化癥的CREAE模型中的痙攣和震顫，表明這些 效果是由CB1和CB2受體介導(dǎo)的(Baker，Nature 2000, 404，84-87)。人們已經(jīng)用四氫 大麻醇/大麻二酚(THC/CBD)的窄比例混合物對(duì)多發(fā)性硬化癥和脊髓受傷的病人進(jìn)行了 三期臨床實(shí)驗(yàn)。大麻素產(chǎn)生眼內(nèi)壓(IOP)的與劑量相關(guān)的減小，因此能夠緩解青光眼癥狀。眼 科醫(yī)師(Ophthalmologist)已經(jīng)為那些患有青光眼、而其它的藥物又無法充分控制眼內(nèi)壓的病人開出了大麻處方(Robson，2001 supra) ο除了 FAAH抑制劑對(duì)AEA和其它內(nèi)大麻素的效果以外，其它脂質(zhì)媒介劑的 FAAH分解代謝的抑制劑可以用來治療其它的醫(yī)療病征。例如，已經(jīng)證明PEA對(duì)動(dòng)物 模型的發(fā)炎、免疫抑制、痛感喪失和神經(jīng)保護(hù)具有生物效果(Ueda，J.Biol.Chem.2001, 276(38)，35552)。油酰胺是另一種 FAAH 底物，它會(huì)誘發(fā)睡眠(Boger，Proc.Natl.Acad. Sci.USA 2000, 97(10)，5044 ； Mendelson, Neuropsychopharmacology 2001, 25，S36)。認(rèn)為FAAH抑制劑可能能夠用來治療阿耳茨海默氏病，精神分裂癥，抑郁癥， 酒精中毒，成癮性，自殺，帕金森癥，杭廷頓氏舞蹈病，中風(fēng)，嘔吐，早產(chǎn)，胚胎植 入，內(nèi)毒素性休克，肝硬化，動(dòng)脈粥樣硬化，癌癥，外傷性頭痛，青光眼，以及骨接合 劑植入綜合征。其它可能能夠通過抑制FAAH活性而獲益的疾病或醫(yī)學(xué)病征包括例如多發(fā)性 硬化癥，視網(wǎng)膜炎，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，免疫缺陷病毒引發(fā)的腦炎，注意力缺乏障 礙[伴多動(dòng)]，疼痛，傷害性疼痛，神經(jīng)性疼痛，炎性痛，非炎性痛，疼痛的出血性膀胱 炎，肥胖癥，高脂血癥，代謝失調(diào)，攝食和禁食，起伏食欲，應(yīng)激，記憶力，老化、高 血壓，膿毒性休克，心原性休克，腸炎和腸運(yùn)動(dòng)性，腸易激綜合征，大腸炎，腹瀉，回 腸炎，局部缺血，腦缺血，肝缺血，心肌梗塞，大腦興奮性中毒，癲癇發(fā)作，熱性癲癇 發(fā)作，神經(jīng)中毒性，神經(jīng)病，昏睡，引發(fā)昏睡，睡眠延長(zhǎng)，失眠癥和炎癥?？赡芡ㄟ^抑制FAAH活性而獲益的神經(jīng)性和心理性的疾病或病征包括例如疼 痛，抑郁，焦慮，青光眼，惡心，嘔吐，喪失食欲，睡眠障礙，呼吸障礙，過敏，外傷 性腦損傷，中風(fēng)，泛化性焦慮癥(GAD)，強(qiáng)制性障礙，應(yīng)激，壓迫性尿失禁，注意缺陷 障礙[伴多動(dòng)]，精神分裂癥，精神病，帕金森癥，肌肉痙攣，癲癇，運(yùn)動(dòng)障礙，癲癇發(fā) 作，時(shí)差癥和失眠癥。其它可能能夠通過抑制FAAH活性而獲益的疾病或醫(yī)學(xué)病征包括例如各種代謝 綜合征，疾病，失調(diào)和/或病征，包括但不限于抗胰島素綜合征，糖尿病，高脂血癥， 脂肪肝，肥胖癥，動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化。FAAH抑制劑可能可以用來治療各種痛苦的綜合征、疾病、失調(diào)和/或病征，包 括但不限于具有以下特征的那些非炎性痛，炎性痛，外圍神經(jīng)性疼痛，中樞性痛，非 傳入刺激性疼痛，慢性傷害性疼痛，疼痛受體刺激，幻覺和瞬時(shí)劇痛。通過抑制FAAH活性還有可能能夠用來治療各種包括炎癥的病征。這些病征包 括但不限于關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肩部腱炎或關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及風(fēng)濕 性多肌痛)，器官特異性炎癥(例如甲狀腺炎，肝炎，炎性腸疾病)，哮喘，其它自身免 疫性疾病(例如多發(fā)性硬化癥)，慢性阻塞性肺病(COPD)，過敏性鼻炎和心血管疾病。FAAH抑制劑可能可以用來防止神經(jīng)變性或者用于神經(jīng)保護(hù)。另外，已經(jīng)證明當(dāng)FAAH活性降低或者缺失的時(shí)候，其一種底物，花生四烯酸 乙醇胺，作為COX-2的底物，將花生四烯酸乙醇胺轉(zhuǎn)化為前列酰胺(prostamide) (Weber 等人，ILipid.Res.2004; 45: 757)。在存在FAAH抑制劑的情況下，某些前列酰胺的濃 度可能會(huì)增大。某些前列酰胺與眼內(nèi)壓減低和眼壓低相關(guān)。因此，F(xiàn)AAH抑制劑可以用 來治療青光眼。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一類具有FAAH抑制活性的氮雜環(huán)丁烷衍生物，在下文中對(duì)其進(jìn)行 更充分的定義和描述。本發(fā)明的化合物可以用來治療能夠通過抑制FAAH活性而受益的 疾病或醫(yī)學(xué)病征。上文已經(jīng)描述了這些疾病或病征。具體來說，本發(fā)明的化合物可以用 來治療焦慮，抑郁，疼痛，炎癥，睡眠失調(diào)或運(yùn)動(dòng)失調(diào)。發(fā)明詳述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式⑴的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種式⑴的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar1是任選取代的苯基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Ar2是苯基，吡啶基，嘧啶基，吡 嗪基或噠嗪基，任意這些基團(tuán)被任選地取代。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Ar2是3-吡啶基，嘧啶_4_基，批 嗪-2-基或噠嗪-3-基，任意這些基團(tuán)被任選地被取代。
5.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Ar3是任選取代的二價(jià)亞苯 基或亞吡啶基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，Ar3是任選取代的二價(jià)1，4-亞苯基或 下式所示的2，5-亞吡啶基
7.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Ar1，Ar2和Ar3中的任意任 選的取代基獨(dú)立地選自氯，氟，溴，環(huán)丙基，甲基，單甲基、二甲基或三甲基，三氟甲 基，二氟甲基，單氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，2-甲氧基乙氧 基，2-芐氧基-乙氧基，2-羥基-乙氧基，單氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，氰 基，羥基；-CO2R1和-SO2R1，其中R1是氫，甲基或乙基；四唑基；-NR2R3,-CH2NR2R3和-C ( = O) NR2R3，其中R2和R3獨(dú)立地是氫，甲基或乙基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar2是3-吡啶基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基或噠嗪-3-基；Ar3是任選取代的二價(jià)1，4-亞苯基或下式所示的2，5-亞吡啶基
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，Ar1是苯基，2-氟苯基，3-(2_甲氧 基-乙氧基)-苯基，或2-甲氧基-5- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基。
10.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其特征在于，Ar2是噠嗪-3-基。
11.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物為本發(fā)明任意 實(shí)施例的主題。
12.—種藥學(xué)組合物，其包含以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，以及一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
13.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物在藥物中的應(yīng)用。
14.如以上權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物在治療能夠通過抑制FAAH活性而獲 益的疾病或醫(yī)學(xué)病征中的應(yīng)用。
15.一種對(duì)能夠從抑制FAAH活性而獲益的疾病或醫(yī)學(xué)病征的治療方法，所述方法包 括給予患有所述疾病或病征的對(duì)象有效量的如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
16.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用或者如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述 疾病或病征選自急性痛或慢性痛，眩暈，嘔吐，惡心，進(jìn)食失調(diào)，神經(jīng)錯(cuò)亂和精神錯(cuò) 舌L急性或慢性神經(jīng)退化病，癲癇，睡眠失調(diào)，心血管病，腎臟局部缺血，癌癥，免疫 系統(tǒng)失調(diào)，變應(yīng)性病，寄生蟲病，病毒或細(xì)菌感染疾病，炎癥，骨質(zhì)疏松癥，眼病，肺 病，腸胃病，青光眼相關(guān)的高血壓和尿失禁。
17.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用或者如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述疾 病或病征是焦慮，抑郁，疼痛，炎癥，癢，睡眠失調(diào)或運(yùn)動(dòng)失調(diào)。
全文摘要
式(I)的化合物是脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制劑，該化合物可以用來治療能夠通過抑制FAAH活性而獲益的疾病或醫(yī)學(xué)病征，例如焦慮、抑郁、疼痛、炎癥、以及進(jìn)食失調(diào)、睡眠失調(diào)、神經(jīng)變性失調(diào)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)式中Ar1是任選取代的苯基或包含5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)雜芳基；Ar2是任選取代的苯基，包含5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)雜芳基，或者每個(gè)稠合的環(huán)包含5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子的任選取代的稠合雙環(huán)雜芳基；Ar3是選自以下的二價(jià)基團(tuán)任選取代的亞苯基，以及包含5個(gè)或6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)亞雜芳基。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102015635SQ200980107928
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月4日
發(fā)明者A·馬西亞斯, C·格雷厄姆, P·布拉夫, R·帕森斯, S·拉夫雷, S·沃爾斯, T·哈特 申請(qǐng)人:弗奈利斯(R&D)有限公司