專利名稱：作為抗細(xì)菌劑的[4-(1-氨基-乙基)-環(huán)己基]-甲基-胺及[6-(1-氨基-乙基)-四氫-吡喃-3 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及W- (1-氨基-乙基)-環(huán)己基]-甲基-胺及W- (1-氨基-乙基)-四 氫-吡喃-3-基]-甲基-胺衍生物、含有其的醫(yī)藥抗細(xì)菌組合物及該種化合物在制造供治 療感染(例如，細(xì)菌感染)的藥劑中的用途。該種化合物為有效抵抗各種人類及獸類病原 體(尤其包括革蘭氏陽(yáng)性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧及厭氧細(xì) 菌及分枝桿菌)的有用抗微生物劑。
背景技術(shù)：
抗生素的廣泛使用已對(duì)微生物施加選擇性進(jìn)化壓力以產(chǎn)生基于遺傳的抗性機(jī)制。 現(xiàn)代醫(yī)藥及社會(huì)-經(jīng)濟(jì)行為通過(guò)對(duì)病原體微生物產(chǎn)生緩慢生長(zhǎng)情形(例如在人工關(guān)節(jié)中) 及通過(guò)支持長(zhǎng)期宿主儲(chǔ)存器(例如，在免疫力低下患者中)加劇抗性出現(xiàn)的問(wèn)題。在醫(yī)院中，更多的金黃色葡萄球菌(Maphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、及綠胺桿菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正變得抗多種藥物且因此很難(并非不可能)處理-金黃色葡萄球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺、喹諾酮具有抗性且現(xiàn)在甚至對(duì)萬(wàn)古霉素 (vancomycin)亦具有抗性；-肺炎鏈球正變得對(duì)青霉素或喹諾酮抗生素具有抗性且現(xiàn)在甚至對(duì)新穎大環(huán)內(nèi)酯 類亦具有抗性；-腸球菌(Enteroccocci)對(duì)喹諾酮及萬(wàn)古霉素具有抗性且β-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)抵 抗該種菌株無(wú)效；-腸細(xì)菌對(duì)頭孢菌素及喹諾酮具有抗性；-綠膿桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺及喹諾酮具有抗性。此外，抗多種藥物的革蘭氏陰性菌株(例如腸細(xì)菌及綠膿桿菌)的發(fā)生率正逐 漸增加且最近出現(xiàn)的生物(例如不動(dòng)桿菌屬(AcinetcAacter spp)，其已在用目前所用抗 生素治療期間經(jīng)選擇)正變?yōu)獒t(yī)院中的真正問(wèn)題。因此，對(duì)能克服抗多種藥物革蘭氏陰 性桿菌(例如，鮑氏不動(dòng)桿菌(A.baumarmii)、ESBL產(chǎn)生的大腸埃希桿菌(E. coli)及雷 白氏桿菌(Klebsiella)物種及綠膿桿菌)的新穎抗細(xì)菌劑具有高醫(yī)藥需要(Clinical Infectious Diseases (2006)，42657-68)。另外，正引起持續(xù)性感染的微生物越來(lái)越多地被視為嚴(yán)重慢性疾病(例如消化性 潰瘍)或心臟病的致病因子或輔因子。WO 2006/134378闡述式(Al)及(A2)的顯著抗細(xì)菌化合物
權(quán)利要求
1. 一種式I的化合物
2.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中U代表CH，G為CH = CH-E，其中E代表經(jīng)鹵素單 取代或二取代的苯基，或G為下式的基團(tuán)
3.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中U、V及W各自代表CH，或U及W各自代表CH且V代表N，或U及V各自代表CH且W代 表N，或者亦可U代表N且V及W各自代表CH ；且 R1為甲氧基或乙氧基； 或該化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1的式I化合物，其亦為式Ice的化合物
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式I化合物，其中R1代表甲氧基； 或該化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式I化合物，其中A代表CH2； 或該化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式I化合物，其中A代表O； 或該化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的式I化合物，其中G為下式的基團(tuán)
9.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的式I化合物，其中G代表3-氧代-3，4-二氫-2Η-苯 并[1,4]嚼嗪-6-基、3-氧代-3，4，4a，8a-四氫-2Η-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基、 3-氧代 _3，4，4a，8a-四氫-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪-6-基、2，3-二氫-[1，4] 二嚼嗪并[2，3-c]吡啶-7-基或2-O，5-二氟-苯基)-乙烯基； 或該化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1的式I化合物，其選自如下6-(反式-{4- [ (IR)-1-氨基-2- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉基)-乙基]-環(huán)己 基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；6-(反式-{4- [ (IR)-1-氨基-2- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉基)-乙基]-環(huán)己 基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；6- ({(3R，6S) -6- [(IS)-1-氨基-2- (7~ 甲氧基-2-氧代-2H-喹啉 基)-乙基]-四 氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；1- ((2S) -2-氨基-2- {(2S, 5R) -5- [ (E) -3- (2，5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-IH-喹啉-2-酮；6- ({(3R，6S) -6- [(IS)-1-氨基-2- (7~ 甲氧基-2-氧代-2H-喹啉 基)-乙基]-四 氫-吡喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；6-({(3R，6S)_-6-[(IS)-I-氨基-2--(7--甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶_-ι-基)-乙基]-四氫-吡喃-3--基氨基}-甲基)-4H--吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮 6-({(3R，6S)_-6-[(IS)-I-氨基-2--(7--甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶_-ι-基)-乙基]-四氫-吡喃-3--基氨基}-甲基)-4H--吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮 6-({(3R，6S)_-6-[(IS)-I-氨基-2--(7--甲氧基-2-氧代-2H-[1，5]萘啶_-1-基)-乙基]-四氧-批喃-3--基氨基}-甲基)-4H--苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及6-({(3R，6S)_-6-[(IS)-I-氨基-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹噁啉-1-基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；6-({(3R，6Q-6-[(lQ-l-氨基-2-(7-甲氧基 _2_ 氧代 _2H_[1，8]萘啶 基)_ 乙 基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；6- ({(3R，6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (7-甲氧基-2-氧代-2H- [1，8]萘啶-1-基)-乙 基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；1-((1幻-2-氨基-2-{^5，51 )-5-[(2，3-二氫-[1，4] 二噁嗪并[2,3-c]批啶 _7_基甲 基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-IH-[1，8]萘啶-2-酮；1-((1R)_2-氨基-2-{4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-環(huán)己基}-乙 基)-7-甲氧基-IH-喹啉-2-酮；或該化合物的鹽。
11.如權(quán)利要求1的式I化合物，其選自如下6-(反式-{4- [ (IR)-1-氨基-2- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉基)-乙基]-環(huán)己 基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；6-(反式-{4- [ (IR)-1-氨基-2- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉基)-乙基]-環(huán)己 基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；6- ({(3R，6S) -6- [(IS)-1-氨基-2- (7~ 甲氧基-2-氧代-2H-喹啉 基)-乙基]-四 氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；1- ((2S) -2-氨基-2- {(2S, 5R) -5- [ (E) -3- (2，5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氫-吡 喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-IH-喹啉-2-酮；6- ({(3R，6S) -6- [(IS)-1-氨基-2- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉 基)-乙基]-四氫-吡喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；6-({(3R，6Q-6-[(lQ-l-氨基-2-(7-甲氧基 _2_ 氧代 _2H_[1，5]萘啶 基)_ 乙 基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噻嗪-3-酮；6-({(3R，6Q-6-[(lQ-l-氨基-2-(7-甲氧基 _2_ 氧代 _2H_[1，5]萘啶 基)-乙 基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-3-酮；6-({(3R，6 -6-[(1 -1-氨基-2-(7-甲氧基 _2_ 氧代 _2H_[1，5]萘啶 基)_ 乙 基]-四氫-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及6- ({(3R，6S) -6- [(IS) -1-氨基_2_ (7~甲氧基-2-氧代-2H-喹噁啉基)-乙基]-四 氫-吡喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； 或該化合物的鹽。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用作 藥劑。
13.一種藥物組合物，其含有作為有效成份的如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的式 I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
14.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽在制備用 于預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥劑中的用途。
15.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于 預(yù)防或治療細(xì)菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的抗細(xì)菌化合物，其中R1代表烷氧基或鹵素；U、V及W各自代表CH，或U、V及W中的一個(gè)代表N且其它各代表CH；A代表CH2或O；G為CH＝CH-E，其中E代表經(jīng)鹵素單取代或二取代的苯基，或G為下式之一的基團(tuán)，其中Z代表CH或N，Q代表O或S且K代表O或S；及該種化合物的鹽。
文檔編號(hào)C07D513/04GK102046603SQ200980121160
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者克里斯蒂安·赫許威倫, 格奧爾格·魯埃迪, 珍-菲利普·蘇瑞維, 科妮莉亞·聰布魯恩·阿克林 申請(qǐng)人:埃科特萊茵藥品有限公司