專(zhuān)利名稱(chēng)：作為用于診斷成像和藥物治療的外周苯并二氮雜*受體配體的daa-吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于18F標(biāo)記或已由18F標(biāo)記的新化合物，制備此類(lèi)化合物的方法，包 含此類(lèi)化合物的組合物，包含此類(lèi)化合物或組合物的試劑盒，以及這樣的化合物、組合物或 試劑盒在治療和通過(guò)正電子成像術(shù)(PET)的診斷成像中的用途。
背景技術(shù)：
分子成像具有比腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)和心臟病學(xué)領(lǐng)域中的大多數(shù)傳統(tǒng)方法更早地檢測(cè) 疾病進(jìn)展或治療效果的潛力。在諸如光學(xué)成像、MRI、SPECT和PET的幾種已開(kāi)發(fā)的有希望 的分子成像技術(shù)中，PET由于其高靈敏性和提供定量和動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的能力而對(duì)藥物開(kāi)發(fā)特 別有用。例如，正電子發(fā)射同位素包括碳、碘、氟、氮和氧。這些同位素可以代替靶化合物中 它們的非放射性對(duì)應(yīng)部分以產(chǎn)生發(fā)揮生物學(xué)功能并且在化學(xué)上等同于原始分子的用于PET 成像的示蹤劑。在這些同位素中，18F由于其相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期(Illmin)而是最方便的標(biāo)記 同位素，其允許制備診斷示蹤劑和生化過(guò)程的后續(xù)研究。此外，18F的低β +能量(634keV) 也是有利的。親核的芳香族和脂肪族[18F]-氟-氟化反應(yīng)對(duì)于[18F]-氟標(biāo)記的放射性藥物非常 重要，所述[18F]-氟標(biāo)記的放射性藥物用作靶向諸如實(shí)體瘤或腦疾病的疾病并使該疾病可 視的體內(nèi)顯像劑。由于18F同位素的半衰期僅為約111分鐘，所以使用[18F]-氟標(biāo)記的放射 性藥物的非常重要技術(shù)目標(biāo)是放射性化合物的快速制備和給藥。已知向芳環(huán)中引入 F-18 的一些方法(Coenen, Fluorine-18 LabelingMethods Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in :SchubigerP.A., Friebe Μ. , Lehmann L. , (eds), PET-Chemistry-The Driving Force inMolecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50)。最近的發(fā)現(xiàn)之一是由[18F]氟代 替碘鐵離去基團(tuán)，比較例如 W02005061415(A1)、W02005097713 (Al)、W02007010534(A2)、 W02007073200 (Al)和 W02007141529(Al)。外周苯并二氮雜罩受體(PBR)表達(dá)于大多數(shù)器官中，并且據(jù)報(bào)道，其表達(dá)在腦中 活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中增加，所述小膠質(zhì)細(xì)胞是充當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)免疫細(xì)胞的最小類(lèi) 型的膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞與包括巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞在內(nèi)的其他吞噬細(xì)胞相關(guān)。小膠 質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是高移動(dòng)性細(xì)胞，其在保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)方面發(fā)揮許多重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞還 被認(rèn)為在諸如阿爾茨海默病、癡呆、多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化癥的神經(jīng)退行性疾病 中發(fā)揮作用。小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生針對(duì)損傷的炎癥反應(yīng)(J. Neuroinflammation, 2004, Jul 30 ；1(1) 14.)。設(shè)計(jì)充分的CNS-PET示蹤劑的重要目標(biāo)是優(yōu)化腦中的藥物動(dòng)力學(xué)。因此，PET配 體應(yīng)當(dāng)以足夠的量快速進(jìn)入腦中。隨后，這些分子的大部分應(yīng)當(dāng)與靶標(biāo)緊密結(jié)合。隨后，應(yīng) 當(dāng)從周邊區(qū)域除去這些未結(jié)合的分子(從腦部“洗去(wash-out)”)，從而獲得具有高信號(hào)背景比的圖像。PK11195(la)的C-Il同位素標(biāo)記形式已廣泛用于神經(jīng)性炎癥和PBR的體內(nèi)成像，
但其在腦中的信號(hào)對(duì)于穩(wěn)定的定量分析還不夠高。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，包括所述化合物的全部異構(gòu)形式，包括但不限于對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì) 映異構(gòu)體以及外消旋混合物，及其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、配合物或前藥，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自-I+(芳基)(Γ)、-I+(雜芳基)(Γ)、硝 基、-N+(Me)3(F),特別是氯、溴和碘的鹵素，甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧 基、九-氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝 基-苯基)磺酰氧基、(4-異丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-異丙基-苯基)磺酰氧 基、(2，4，6_三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和甲氧基-苯基) 磺酰氧基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Γ選自無(wú)機(jī)酸陰離子和有機(jī)酸陰離子。
4.如權(quán)利要求3之一所述的化合物，其中Χ_選自CF3S(0)20_、C4F9S(0)20\CF3C00_、 H3CC00_、碘陰離子、溴陰離子、氯陰離子、高氯酸根陰離子(ClO4-)和磷酸根陰離子。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其選自
6.下式的化合物
7.下式的化合物
8.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是[18F]氟；或者如權(quán)利要求5、6或 7所述的化合物，其中所述甲磺酰氧基和所述甲苯磺酰氧基由[18F]氟代替。
9.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中L是[19F]氟；或者如權(quán)利要求5、6或 7所述的化合物，其中所述甲磺酰氧基和所述甲苯磺酰氧基由[19F]氟代替。
10.一種合成如權(quán)利要求8或9所定義的化合物的方法，其中使如權(quán)利要求1-7所述的 化合物與F-氟化劑反應(yīng)，其中F = 18F或19F。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述F-氟化劑為由F-陰離子組成的化合物，優(yōu) 選為選自4，7，13，16，21，24_六氧雜-1，10-二氮雜二環(huán)[8. 8. 8]-二十六烷KF，即冠醚鹽 Kryptofix KF ；KF ；HF ；KHF2 ；CsF ；NaF和F的四烷基銨鹽，如N (丁基)4F(四丁基氟化銨)； 并且其中F = 18F或19F的化合物。
12.式VI的化合物，包括所述化合物的全部異構(gòu)形式，包括但不限于對(duì)映異構(gòu)體和非 對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋混合物，及其任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、配合物或前藥，
13. 一種合成如權(quán)利要求8或9所定義的化合物的方法，所述方法由以下步驟組成 -用F-氟化劑F-氟化式V的化合物，以產(chǎn)生式IV的化合物，
14.如權(quán)利要求14所述的方法，其中B選自碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟 甲基磺酰氧基和九-氟丁基磺酰氧基。
15.一種組合物，其由如權(quán)利要求1-9和12中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的 載體或稀釋劑組成。
16.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求15所述的組合物，其作為藥 物或診斷劑或顯像劑。
17.如權(quán)利要求8所述的化合物或如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物包含 如權(quán)利要求8所述的化合物；其用作特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷劑或顯像劑。
18.—種試劑盒，其由含有預(yù)定量的化合物的密封小瓶組成，所述化合物是a)權(quán)利要求5或權(quán)利要求1-4所述的化合物，條件是L不為氟，b)權(quán)利要求12所述的化合物，或b)如權(quán)利要求12-13中任一項(xiàng)所定義的式V和VI的化合物。
19.一種用于檢測(cè)患者體內(nèi)外周苯并二氮雜罩受體(易位蛋白)的存在的方法，所述 方法由以下步驟組成向患者體內(nèi)引入可檢測(cè)量的如權(quán)利要求8所述的化合物，或如權(quán)利要求15所述的組合 物，其中所述組合物包含如權(quán)利要求8所述的化合物，和通過(guò)正電子成像術(shù)(PET)檢測(cè)所述化合物或所述組合物。
20.一種化合物，其選自具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
21. 一種化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
22. 一種化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)
23.一種藥物組合物或診斷組合物，其包含如權(quán)利要求21或22所定義的化合物。
24.一種試劑盒，其包含密封小瓶，所述密封小瓶包含如權(quán)利要求21或22所定義的化 合物或如權(quán)利要求23所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于18F標(biāo)記或已由18F標(biāo)記的新化合物，制備此類(lèi)化合物的方法，包含此類(lèi)化合物的組合物，包含此類(lèi)化合物或組合物的試劑盒，以及這樣的化合物、組合物或試劑盒在治療和通過(guò)正電子成像術(shù)(PET)的診斷成像中的用途。
文檔編號(hào)C07D213/81GK102112448SQ200980130507
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月6日
發(fā)明者A·蒂勒, L·萊曼, S·福爾默, T·海因里希 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司