B-細(xì)胞cll/淋巴瘤11a(bcl11a)的寡核苷酸調(diào)節(jié)劑及其用圖
【專(zhuān)利說(shuō)明】B-細(xì)胞CLL/淋巴瘤11A(BCL11A)的寡核苷酸調(diào)節(jié)劑及其 用途
[0001] 背景
[0002] 血紅蛋白病是與血紅蛋白機(jī)能障礙相關(guān)的疾病。通常，這些疾病涉及血紅蛋白的 缺失或出現(xiàn)功能障礙的血紅蛋白，其源自球蛋白基因（例如，α，β，等；圖1)的遺傳突變。 血紅蛋白病是一組廣譜的紅血細(xì)胞相關(guān)病癥，特征為在多數(shù)情況下為常染色體顯性遺傳的 單基因遺傳病癥。據(jù)估計(jì)，約7%的世界人口是攜帶者。遺傳的血紅蛋白病以三種形式之一 顯現(xiàn)：地中海貧血（α，β，δ)、鐮狀細(xì)胞病和遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)存在癥（HbF)。鐮 狀細(xì)胞病（SCD)和β-地中海貧血是血紅蛋白病的最常見(jiàn)形式并且是世界范圍內(nèi)發(fā)病和死 亡的主要原因。SCD，如名稱(chēng)暗示的，涉及由突變形成的球蛋白結(jié)構(gòu)的改變并且導(dǎo)致出現(xiàn)功 能障礙的血紅蛋白，而地中海貧血與導(dǎo)致正常球蛋白生產(chǎn)不足的球蛋白基因突變相關(guān)。這 可以經(jīng)由調(diào)節(jié)蛋白的突變發(fā)生。貧血，在一些情況下是血紅蛋白機(jī)能障礙的常見(jiàn)結(jié)果。
[0003] 隨時(shí)間，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了血紅蛋白病的各種治療。主要焦點(diǎn)通常是在恢復(fù)血紅蛋白功 能，例如，通過(guò)增加胎兒血紅蛋白（HbF)的水平。然而，尚未成功開(kāi)發(fā)出很多有效的治療。近 來(lái)，關(guān)于調(diào)節(jié)HbF的機(jī)制的理解已經(jīng)成為很多研究的領(lǐng)域。據(jù)報(bào)道，BCL11A在骨髓中成人 紅細(xì)胞前體細(xì)胞中表達(dá)并行使功能，以抑制y-球蛋白產(chǎn)生（Sankaran等人2008Science 第 322 卷，第 1839-1842 頁(yè)）。
[0004]W0 2010/030963描述了使用針對(duì)4條靶序列的siRNA樣品池（pool)調(diào)節(jié)BCL11A。 關(guān)于個(gè)體靶序列是否能夠下調(diào)BCL11A，沒(méi)有表明。
[0005]W0 2012/079046描述了靶向BCL11A基因的雙鏈核糖核酸（dsRNA)組合物。
[0006] 概述
[0007] 本發(fā)明提供BCL11A的反義寡核苷酸調(diào)節(jié)劑（例如，抑制劑）和基于這樣的調(diào)節(jié)劑 治療BCL11A-相關(guān)疾病、病癥或病況的方法和組合物，以及其它事項(xiàng)。考慮到的是，本發(fā)明 提供的反義寡核苷酸對(duì)于治療血紅蛋白病、如鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血特別有用。
[0008] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種能夠下調(diào)或減少人BCL11A表達(dá)的反義寡核苷酸，其 具有與選自SEQIDNO1的人BCL11A基因或BCL11A的信使RNA(mRNA)同種型的核苷酸410 至450的區(qū)域內(nèi)的連續(xù)序列的反向互補(bǔ)物至少80% (例如至少約85%，90%，95%，96%， 97%，98%，或99% )相同的序列，其中所述反義寡核苷酸是gapmer。在一些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的反義寡核苷酸長(zhǎng)度小于19個(gè)核苷酸。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸 長(zhǎng)度小于18個(gè)核苷酸。
[0009] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種能夠下調(diào)或減少人BCL11A的表達(dá)的反義寡核苷酸， 其具有小于18個(gè)核苷酸（例如，小于17,16,15,14,13,或12)的長(zhǎng)度并且具有與選自SEQ IDNO1的人BCL11A基因或BCL11A的信使RNA(mRNA)同種型的核苷酸410至450的區(qū)域 內(nèi)的連續(xù)序列的反向互補(bǔ)物至少約80% (例如，至少約85%，90%，95%，96%，97%，98%， 或99% )相同的序列。
[0010] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種能夠下調(diào)或減少人BCL11A表達(dá)的反義寡核苷酸，所 述反義寡核苷酸具有與選自SEQIDNO1的人BCL11A基因或BCL11A的信使RNA(mRNA) 同種型的核苷酸410至450的區(qū)域內(nèi)的連續(xù)序列的反向互補(bǔ)物至少約80% (例如，至少約 85%，90%，95%，96%，97%，98%，或99%)相同的序列并且由式乂3^,表示，其中父是 核苷酸類(lèi)似物；Y是連續(xù)的DNA序列；a是1，2,3,4或5 ;a'是1，2,3,4或5 ;并且b是5和 15之間的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，所述核苷酸類(lèi)似物是鎖定核酸（LNA)。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，a和V不同。在一些實(shí)施方案中，a和V相同。在一些實(shí) 施方案中，a和/或V是1。在一些實(shí)施方案中，a和/或V是2。在一些實(shí)施方案中，a 和/或V是3。在一些實(shí)施方案中，a和/或V是4。在一些實(shí)施方案中，a和/或V 是5。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，b是包括5和15之間的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，b是包括5 至10的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，b是包括7至11的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，b是選自 由以下各項(xiàng)組成的組的整數(shù)：5,6, 7,8,9,10,11，12,13,14和15。
[0013]在一些實(shí)施方案中，BCL11A的同種型選自由以下各項(xiàng)組成的組：XL，L，M，S和XS或其同源物或直向同源物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸能夠下調(diào)或減少小 鼠BCL11A基因的表達(dá)。
[0014]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸包含或含有至少一個(gè)，至少兩個(gè)，至少 三個(gè)，至少四個(gè)，至少五個(gè)，至少六個(gè)，至少七個(gè)，至少八個(gè)或更多個(gè)核苷類(lèi)似物。在一些實(shí) 施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸包含3-8個(gè)核苷酸類(lèi)似物，例如6或7個(gè)核苷酸類(lèi)似物。 在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述核苷酸類(lèi)似物是鎖定核酸（LNA);例如至少3或至少4,或 至少5,或至少6,或至少7,或8個(gè)核苷酸類(lèi)似物可以是LNA。在一些實(shí)施方案中，所有的核 苷酸類(lèi)似物可以是LNA。
[0015]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的寡核苷酸包含或含有至少一個(gè)，至少兩個(gè)，至少三 個(gè)，至少四個(gè)，至少五個(gè)，至少六個(gè)，至少七個(gè)，至少八個(gè)或更多個(gè)LNA單元。在一些實(shí)施方 案中，所述一個(gè)或多個(gè)LNA單元位于反義寡核苷酸的5'和/或'3末端。在一些實(shí)施方案 中，本發(fā)明的反義寡核苷酸在5'和/或'3末端包含至少一個(gè)，至少兩個(gè)或至少三個(gè)LNA單 元。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸在內(nèi)部包含至少一個(gè)，至少兩個(gè)或至少三個(gè) LNA單元。
[0016]在一些實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)LNA單元是β-D-氧基-LNA核苷酸。在一些 實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸包含一種以上另外的化學(xué)修飾。在一些實(shí)施方案中，本 發(fā)明的反義寡核苷酸包含一種以上另外的化學(xué)修飾，所述化學(xué)修飾包括2'0_甲基修飾和/ 或硫代磷酸酯鍵。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸包含至少一個(gè)LNA單元，所述 LNA單元是LNA5-甲基胞嘧啶核苷酸。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸具有10-17,10-16,10-15,10-14， 10-13,10-12,11-17,11-16,11-15,11-14,11-13,12-17,12-16,12-15,或 12-14 個(gè)核苷酸 的長(zhǎng)度。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸具有12-16個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度。
[0018]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸具有與選自SEQIDNO1的人BCL11A基因或人BCL11A的信使RNA(mRNA)同種型的核苷酸410至450的區(qū)域內(nèi)的連續(xù)序列的反 向互補(bǔ)相同的序列。
[0019]本發(fā)明的一個(gè)備選方面是一種能夠減少人BCL11A表達(dá)的反義寡核苷酸，所述反 義寡核苷酸包含與選自人BCL11A基因的核苷酸1-283 (外顯子1)，核苷酸284-613 (外顯 子2)，或核苷酸614-715 (外顯子3)的區(qū)域內(nèi)的連續(xù)序列的反向互補(bǔ)物至少80%相同的序 列。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的連續(xù)序列在人BCL11AmRNA同種型XL的核苷酸 410-450 內(nèi)。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的連續(xù)序列在人BCL11AmRNA同種型XL的核苷酸 415-436 內(nèi)。
[0022] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的連續(xù)序列在人BCL11AmRNA同種型XL的核苷酸 420-450 內(nèi)。
[0023] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的寡核苷酸包含選自由以下各項(xiàng)組成的組的序列基 序或由選自由以下各項(xiàng)組成的組的序列基序組成：5'-ATTGCATTGTTTCCG-3'（SEQIDN0: 63)，5'-GTTTGTGCTCGAT-3'（SEQIDN0:64)，5'-CATTGCATTGTTTCCG-3'（SEQIDN0: 65)，5'-CGTTTGTGCTCGAT-3'（SEQIDN0:66)，5'-CGTTTGTGCTCGATAA-3'（SEQIDNO: 67)，5 ' -CCGTTTGTGCTCGA-3'（SEQIDN0:68)，5'-CGTTTGTGCTCGA-3'（SEQIDNO: 69)，5'-TTTGTGCTCGATAA-3'（SEQIDN0:70)，5'-TTGTGCTCCATAA-3'（SEQIDN0:71) 和 5'-TTTCCGTTTGTGCTCG(SEQIDN0:72)，5'-ATTGCATTGTTTCCGT-3'（SEQIDN0:73)， 5'-CGTTTGTGCTCGAIA-3'（SEQIDN0:74)。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸具有選自表2的序列s
[0025] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸具有選自以下各項(xiàng)的序列：SEQID NO：11,SEQIDNO ：15,SEQIDNO ：32,SEQIDNO ：21,SEQIDNO ：34,SEQIDNO：10,SEQ IDNO: 12,SEQIDNO: 13,SEQIDNO: 14,SEQIDNO: 16,SEQIDNO: 17,SEQIDNO: 18， SEQIDNO：19,SEQIDNO：20,SEQIDNO：22,SEQIDNO：23,SEQIDNO：24,SEQIDNO： 25,SEQIDNO：26,SEQIDNO：27,SEQIDNO：28,SEQIDNO：29,SEQIDNO：30,SEQID NO：31,SEQIDNO ：33,SEQIDNO ：35,SEQIDNO ：36,SEQIDNO ：37,SEQIDNO：38,SEQ IDNO：39,SEQIDNO-A0,SEQIDNO：41,SEQIDNO：42,SEQIDNO：43,SEQIDNO：44, SEQIDNO：45,SEQIDNO：46,SEQIDNO：47,SEQIDNO：48,SEQIDNO：49,SEQIDNO： 50,SEQIDNO：51,SEQIDNO：52,SEQIDNO：53,SEQIDNO：54,SEQIDNO：55,SEQID NO：56,SEQIDNO：57,SEQIDNO：58,SEQIDNO：59,SEQIDNO：60,SEQIDNO：60,SEQ IDNO:61 或SEQIDNO:62，
[0026] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸選自5' _mCs°As°Ts°tsgscsa ststsgststst smC s0mCs0G0-3,(SEQIDNO：11), 5?-n,Cs0Gs0T s0tstsgstsg scstsmcsgsa sTs0As0A0-3,(SEQIDN0：15)gSc 5，-mCs°Gs°Ts°tstsgst sgsCstsmCsgsA；Ts°A°-3,（SEQIDNO:32)，5，-T；Ts°Gs°tsgsCsts mCsgsastsAs°As0A。 -3'（SEQIDNO:14)和 5'-mCs〇Gs〇Ts〇tstsgst sgscstscsGs〇AsT-3'（SEQIDNO:35)，其中大寫(xiě)字 母表示鎖定核酸（LNA)單元，下標(biāo)"s"表示硫代磷酸酯鍵，并且小寫(xiě)字母標(biāo)示脫氧核糖核苷 酸（DNA)單元，"mC"表示Y甲基-胞嘧啶LNA單元，并且"mc"表示Y甲基-胞嘧啶DNA 單元。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的反義寡核苷酸是5' -mCs0A s0Ts0tsgsc saststsgstst stsmCs0m Cs0G0-3'（SEQIDNO:11) 〇
[0028] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供能夠下調(diào)或減少人BCL11A基因表達(dá)的反義寡核苷酸， 所述反義寡核苷酸具有與選自表2的寡核苷酸序列至少80% (例如，85%，90%，91%， 92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，99%或更多）相同的序列。
[0029] 在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的反義寡核苷酸具有與選自以下各項(xiàng)的寡核苷酸 序列至少 80% (例如，85%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，99%或更 多）相同的序列 （SEQIDN0:ll)，5'-mCs〇Gs〇Ts。 IDNO：15)gg5,-mCs0G s0Ts°tstsgst sgscstsmcsg sAs〇Ts〇A〇-3,(SEQIDN0：32),5,-mCsoG soTsotstsg stsgscstsmc sgsAs〇Ts〇A〇-3,(SEQID gstsgsCst sCsGs〇As〇r-3,（SEQIDN0:35)，5'-Ts〇Ts〇Gs〇tsgsCsts mcsgsastsAs〇As〇A〇-3,（SEQIDNO: 14)和 5'-mCs°Gs°Ts°tstsgst sgsCstscsGs°As°T°-3'（SEQIDN0:35)，其中大寫(xiě)字母表示鎖定核酸 (LNA)單元，下標(biāo)"s"表示硫代磷酸酯鍵，并且小寫(xiě)字母標(biāo)示脫氧核糖核苷酸（DNA)單元， "mC"表示Y甲基-胞嘧啶LNA單元，并且"mc"表示Y甲基-胞嘧啶DNA單元。
[0030] 在一些實(shí)施方案中，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本文所述的反義 寡核苷酸和藥用載體。
[0031] 除其它事項(xiàng)外，本發(fā)明提供抑制受試者中BCL11A的方法，所述方法包括向需要治 療的受試者施用本文所述的反義寡核苷酸或藥物組合物。
[0032] 除其它事項(xiàng)外，本發(fā)明提供一種反義寡核苷酸，所述反義寡核苷酸用于抑制 BCL11A的方法中，所述方法包括向需要治療的受試者施用本文所述的反義寡核苷酸或藥物 組合物的步驟。
[0033] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的反義寡核苷酸或藥物組合物用于制造藥 物的用途，所述藥物用于治療貧血疾病、病癥或病況，如鐮狀細(xì)胞病或地中海貧血。尤 其在制造用于抑制BCL11A的藥物方面，包括向受試者施用本文所述的反義寡核苷酸或藥 物組合物。
[0034] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的反義寡核苷酸，其用 作藥物，如用于治療貧血疾病、病癥或病況，如鐮狀細(xì)胞病或β-地中海貧血。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在受試者中治療貧血疾病、病癥或病況的方 法，所述方法包括向需要治療的受試者施用本文所述的反義寡核苷酸或藥物組合物。
[0036] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種反義寡核苷酸，其用于治療疾病或病癥，如本 文提及的那些，如血紅蛋白?。╤emoglobinopathie)，如貧血疾病\病癥或病況，如地中海 貧血（α，β，δ)，鐮狀細(xì)胞病和遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)存在癥（HbF)。
[0037] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種反義寡核苷酸，所述反義寡核苷酸用于在受 試者中治療貧血疾病、病癥或病況的方法，所述方法包括向需要治療的受試者施用本文所 述的反義寡核苷酸或藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療方法還包括施用向受 試者施用第二藥劑，用于治療疾病或病癥，如用于治療貧血疾病、病癥或病況。
[0038] 在一些實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明的方法治療的貧血疾病、病癥或病況是鐮狀細(xì)胞 病。
[0039] 在一些實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明的方法治療的貧血疾病、病癥或病況是地中 海貧血。
[0040] 在一些實(shí)施方案中，施用所述反義寡核苷酸或所述藥物組合物導(dǎo)致在一種以上靶 組織中減少的BCL11A表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，施用所述反義寡核苷酸或所述藥物組合 物導(dǎo)致一種以上靶組織中增加的γ-球蛋白表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，施用所述反義寡核 苷酸或所述藥物組合物導(dǎo)致一種以上靶組織中增加的胎兒血紅蛋白產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案 中，一種以上靶組織選自骨髓、肝、腎、脾、漿細(xì)胞、胸腺、扁桃體上皮、紅細(xì)胞系祖細(xì)胞、多能 干細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和/或外周血B-細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用反義寡核苷酸 或藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，皮下施用反義寡核苷酸或藥物組合物。
[0041] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含本文所述的反義寡核苷酸或藥物組合物的容 器。在一些實(shí)施方案中，以單一劑型提供本發(fā)明的反義寡核苷酸或藥物組合物。在一些實(shí) 施方案中，以多種（例如，兩種、三種、四種、五種或更多種）劑型提供本發(fā)明的反義寡核苷 酸或藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，以凍干形式提供本發(fā)明的反義寡核苷酸或藥物組合 物。在一些實(shí)施方案中，以液體形式提供本發(fā)明的反義寡核苷酸或藥物組合物。
[0042] 在一些實(shí)施方案中，所述容器選自安瓿瓶、小瓶、筒、儲(chǔ)器、二室注射器 (lyo-ject)、和預(yù)充式注射器。在一些實(shí)施方案中，所述容器是預(yù)充式注射器并且任選地選 自帶有烘過(guò)的硅酮涂層的硼硅酸鹽玻璃注射器，噴涂有硅酮的硼硅酸鹽玻璃注射器，和無(wú) 硅酮的塑料樹(shù)脂注射器。
[0043] 如本申請(qǐng)中使用的，術(shù)語(yǔ)"約（about) "和"大約（approximately) "等同使用。本 申請(qǐng)中使用的任何數(shù)字，帶有或不帶有約（about)/大約（approximately)，意為覆蓋相關(guān) 領(lǐng)域中普通技術(shù)人源理解的任何正常波動(dòng)。
[0044] 本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)勢(shì)在接著的詳細(xì)描述中顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)該理解該 詳細(xì)描述，在表明本發(fā)明的實(shí)施方案的同時(shí)，僅通過(guò)說(shuō)明的方式給出，但不限制。從該詳細(xì) 描述，本發(fā)明范圍內(nèi)的各種改變和改進(jìn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見(jiàn)。
[0045] 附圖簡(jiǎn)述
[0046] 附圖僅用于說(shuō)明的目的，不用于限制。
[0047]圖1顯示對(duì)于正常個(gè)體（左）和具有β球蛋白鏈機(jī)能障礙的個(gè)體（右）中的不 同球蛋白鏈，總血紅蛋白（y-軸）相對(duì)妊娠和出生后周齡（X-軸）的百分?jǐn)?shù)的典型的說(shuō)明。 從Cecil Medicine 第 23 版，Lee W. Goldman，Dennis A. Ausiello. W. Β· Saunders Elsevier 2008.第167章·圖167-2改變和改進(jìn)的。
[0048] 圖2顯示三種主要的人BCL11A同種型（S、L和XL)的不按比例的示意圖。如在各 個(gè)同種型中發(fā)現(xiàn)的，從5'至3'標(biāo)記外顯子。
[0049] 圖3顯示由靶向BCL11A的401反義寡核苷酸以25μΜ的濃度在人REH細(xì)胞中對(duì) BCL11A-XLmRNA表達(dá)的典型的抑制。
[0050] 圖4顯示由選擇的靶向BCL11A的反義寡核苷酸以范圍從0. 0064至20μΜ的寡核 苷酸濃度在人RH1細(xì)胞中對(duì)BCL11A-XLmRNA表達(dá)的典型的抑制。
[0051] 圖5顯示由選擇的從革巴向BCL11A的oligo4(頂部）和5(底部）設(shè)計(jì)的反義寡 核苷酸，以范圍從〇. 25至60μΜ的寡核苷酸濃度在人REH細(xì)胞中對(duì)BCL11A-XLmRNA表達(dá) 的典型的抑制。
[0052] 圖6顯示由選擇的反義寡核苷酸以范圍從0. 25至60μΜ的濃度對(duì)人RH1細(xì)胞中主 要同種型（S、L和XL)的BCLllAmRNA表達(dá)的典型的抑制。對(duì)于各個(gè)治療組中的各個(gè)濃度， BCL11AXL、L和S同種型的mRNA的測(cè)量分別顯示在左、中和右欄中。
[0053] 圖7顯示由選擇的反義寡核苷酸以范圍從0. 08至20μΜ的濃度對(duì)小鼠MPC-11 細(xì)胞中小鼠BCL11AmRNA表達(dá)的典型的抑制。對(duì)于各個(gè)治療組內(nèi)的各個(gè)濃度，所有同種型 (BCL11A-A11)和同種型L(BCLllA-L)的小鼠BCL11A的測(cè)量分別顯示在左和右欄中。
[0054] 圖8顯示用15mg/kg選擇的靶向BCL11A的反義寡核苷酸劑量給藥的雌性NMRI小 鼠的組的骨髓（頂部）和脾（底部）中BCL11AmRNA表達(dá)的典型的抑制。骨髓的測(cè)量，對(duì) 于各個(gè)反義寡核苷酸治療組，包括所有同種型（左欄）和同種型L(右欄）。
[0055] 圖9顯示用25或15mg/kg的選擇的革巴向BCL11A的反義寡核苷酸施用后四周，野 生型C57BL/6小鼠骨髓中BCL11AmRNA的典型的抑制。
[0056] 圖10顯示施用以25或15mg/kg的選擇的革巴向BCL11A的反義寡核苷酸后八周，野 生型C57BL/6小鼠的骨髓中BCL11AmRNA的典型的抑制。
[0057] 圖11顯示施用以15mg/kg的選擇的革E1向BCL11A的反義寡核苷酸后八周，人 β-YAC轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓中BCLllAmRNA的典型的抑制。
[0058] 圖12顯示施用以15mg/kg的選擇的革E1向BCL11A的反義寡核苷酸后八周，人 β-YAC轉(zhuǎn)基因小鼠的Terll9+和CD19 +骨髓細(xì)胞群體中BCL11AmRNA的典型的抑制。
[0059] 圖13顯示在不同治療日，執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù)的（phleb.)和未執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù) 的治療組中的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的外周血中典型的總血紅蛋白（g/L)。表明載體對(duì)照（鹽水） 和候選寡核苷酸4(10和20mg/kg)治療組。
[0060] 圖14顯示在不同治療日，執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù)的（phleb.)和未執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù) 的治療組中的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的外周血中網(wǎng)織紅細(xì)胞的典型的百分?jǐn)?shù)。表明載體對(duì)照（鹽 水）和候選寡核苷酸4(10和20mg/kg)治療組。
[0061] 圖15顯示在研究的第七周，以20mg/kg用載體對(duì)照（鹽水）或候選寡核苷酸4劑 量給藥的執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù)的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的肱骨骨髓中相對(duì)GAPDH標(biāo)準(zhǔn)化的典型的 BCL11A表達(dá)。對(duì)于各個(gè)治療動(dòng)物，顯示對(duì)于同種型XL(左欄）和所有同種型（右欄）的測(cè) 量。
[0062] 圖16顯示在研究的第七周以20mg/kg用載體對(duì)照（鹽水）或候選寡核苷酸4劑 量給藥的執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù)的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的肱骨骨髓中相對(duì)GAPDH標(biāo)準(zhǔn)化的典型的γ-和β-球蛋白mRNA表達(dá)。對(duì)于各個(gè)治療組內(nèi)的各個(gè)動(dòng)物顯示人γ-球蛋白（γΑ+G，欄 1)，獼猴（Macacamulatta)γ-球蛋白（HBG2,欄 2)，獼猴β-球蛋白（ΗΒΒ，欄 3 欄 4)的測(cè)量。
[0063] 圖17顯示在研究的第17周對(duì)于對(duì)照（鹽水）和候選寡核苷酸4(10和20mg/kg) 治療組的執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù)的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的肱骨（頂部）和股骨（底部）骨髓中相對(duì) GAPDH標(biāo)準(zhǔn)化的BCL11AmRNA的典型的表達(dá)。對(duì)于各個(gè)治療組內(nèi)的各個(gè)動(dòng)物，顯示同種型 XL(左欄）和所有同種型（右欄）的測(cè)量。
[0064] 圖18顯示在研究的第17周對(duì)于對(duì)照（鹽水）和候選寡核苷酸4(10和20mg/kg) 治療組的執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù)的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中肱骨（頂部）和股骨（底部）骨髓中相 對(duì)GAPDH標(biāo)準(zhǔn)化的γ-球蛋白mRNA的典型的表達(dá)。對(duì)于各個(gè)治療組中的各個(gè)動(dòng)物顯示人 γ-球蛋白（γΑ+G，左欄）和獼猴γ-球蛋白（HBG2,右欄）的測(cè)量。
[0065]圖19顯示在第17周，執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù)的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的對(duì)照（鹽水）和候 選寡核苷酸4 (10和20mg/kg)治療組的肱骨骨髓中相對(duì)GAPDH標(biāo)準(zhǔn)化的γ-和β-球蛋 白mRNA的典型的表達(dá)。欄從左至右分別是對(duì)于各個(gè)治療組中的各個(gè)動(dòng)物的人γ-球蛋白 (γA+G)，獼猴γ-球蛋白（HBG2)，獼猴β-球蛋白（RhHBB)，和獼猴β-球蛋白（RhHBB_mH) 的測(cè)量。
[0066] 圖20顯示在第17周，執(zhí)行靜脈切開(kāi)手術(shù)的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的對(duì)照（鹽水）和候 選寡核苷酸4 (10和20mg/kg)治療組中的股骨骨髓中相對(duì)GAPDH標(biāo)準(zhǔn)化的γ-和β-球 蛋白mRNA的典型的表達(dá)。欄從左至右分別是對(duì)于各個(gè)治療組中的各個(gè)動(dòng)物人γ-球蛋白 (γA+G