專利名稱：：可用于治療香草素受體1相關(guān)病癥的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新化合物，涉及含有所述化合物的藥物組合物，以及涉及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備所述化合物的方法，以及涉及在所述化合物制備中所用的新中間體。
背景技術(shù)：
：哺乳動(dòng)物痛覺是由于活化特化類別的感覺神經(jīng)元的外周末梢(稱為傷害性感受器)而引起的。辣椒辣素(capsaicin)，尖辣椒中的活性成分，引起傷害性感受器的持久活化，并還在人類中引起劑量依賴性的痛覺。對(duì)香草素受體l(vanilloidrec印tor1)(VRl或TRPV1)的克隆表明，VRl是辣椒辣素及其類似物的分子靶標(biāo)。(Caterina，M.J.，Schumacher,M.A.，et.al.Nature(1997)v.389p816-824)。使用VRl進(jìn)行的功能研究表明，VRl還被有害的熱、組織酸化作用和其它炎癥介質(zhì)活化(Tominaga，M.，Caterina，M.J.et.al.Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VRl的表達(dá)還在類型為導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛的外周神經(jīng)損傷后被調(diào)節(jié)。VRl的這些性質(zhì)使它對(duì)于疼痛和對(duì)于涉及炎癥的疾病而言是高度相關(guān)的靶標(biāo)。盡管VRl受體的激動(dòng)劑可通過破壞傷害性感受器而充當(dāng)鎮(zhèn)痛藥，但激動(dòng)劑如辣椒辣素及其類似物的使用由于它們的剌激性、神經(jīng)毒性和誘導(dǎo)低體溫作用(inductionofhypothermia)而受到限制。但是，可證明阻斷VRl活性的藥物是更有用的。拮抗劑可保持止痛特性，但避免剌激性和神經(jīng)毒性副作用。具有VRl抑制劑活性的化合物被認(rèn)為在治療和/或預(yù)防下述病癥中具有潛在用途，所述病癥例如疼痛，特別是炎癥起源或創(chuàng)傷起源的疼痛如關(guān)節(jié)炎、缺血(ischaemia)、癌癥、纖維肌痛(fibromyalgia)、腰背痛和術(shù)后痛(WalkeretalJPharmacolExpTher.(2003)Jan;304(1):56-62)。除此之外，內(nèi)臟痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)，胰腺炎等，以及神經(jīng)性疼痛如坐骨神經(jīng)痛(sciatia)，糖尿病性神經(jīng)病，HIV神經(jīng)病，多發(fā)性硬化等(Walkeretal同上，RashidetalJPharmacolExpTher.(2003)Mar;304(3):940-8)是可利用VRl抑制作用來治療的可能疼痛狀態(tài)。這些化合物也被認(rèn)為可潛在可用于炎性疾病如哮喘、咳嗽和炎性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)(HwangandOh*CurrOpinPharmacol(2002)Jim;2(3):235-42)。具有VRl阻斷劑活性的化合物也可用于瘙癢和皮膚病如牛皮癬以及用于胃食管返流病(gastro-esophagealrefluxdisease，GERD)、嘔吐、癌癥、尿失禁和膀胱活動(dòng)過度(YiangouetalBJUInt(2001)Jun;87(9):774-9，SzallasiAmJClinPathol(2002)118:110-21)。VRl抑制劑還可潛在用于治療和/或預(yù)防由于暴露于VRl活化劑如辣椒辣素或催淚氣、酸或熱而引起的作用(Szallasi同上)。進(jìn)一步的潛在用途涉及治療對(duì)VR1活化劑的耐受。VRl抑制劑還可用于治療間質(zhì)性膀胱炎(interstitialcystitis)及與間質(zhì)性膀胱炎相關(guān)的疼痛。W02004/100865公開了對(duì)香草素受體1(VR1)表現(xiàn)出抑制活性的化合物。定義如果在本發(fā)明中使用，下列術(shù)語具有下述含義術(shù)語"(+，-)"是指所述化合物的外消旋混合物。術(shù)語"烷基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用，是指含有1個(gè)至約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"亞烷基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用，是指含有1個(gè)至約12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基，所述亞烷基用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。術(shù)語"烯基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用，是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且含有至少2個(gè)至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"炔基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用，是指具有至少一個(gè)碳-碳叁鍵并且含有至少2個(gè)至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。術(shù)語"胺"或"氨基"是指通式-NRR'基團(tuán)，其中R和R'獨(dú)立地選自氫或烴基。術(shù)語"芳族的(aromatic)"是指具有一個(gè)或多個(gè)帶有芳族特征(如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含6個(gè)至多約14個(gè)碳原子的烴基。術(shù)語"芳基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用，是指具有一個(gè)或多個(gè)帶有芳族特征(如4n+2個(gè)離域電子)的多不飽和碳環(huán)并且包含5個(gè)至多約14個(gè)碳原子的烴基，其中自由基(radical)位于芳族環(huán)的碳上。術(shù)語"環(huán)烷基"，單獨(dú)使用或作為后綴或前綴使用，是指單價(jià)的含有環(huán)的包含至少3個(gè)至多約12個(gè)碳原子的烴基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指飽和或不飽和的環(huán)烷基，其中至少一個(gè)環(huán)碳(和任何相關(guān)氫原子)獨(dú)立地被至少一個(gè)選自O(shè)和N的雜原子代替。這樣的環(huán)烷基包括但不限于嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。術(shù)語"鹵代(halo)"或"鹵素(halogen)"是指氟基團(tuán)、氯基團(tuán)、溴基團(tuán)或碘基團(tuán)。術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)部分"是指具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、0、P和S的雜原子作為部分環(huán)結(jié)構(gòu)并且在環(huán)(優(yōu)選為5和6元環(huán))中含有至少3個(gè)至多約20個(gè)原子的含有環(huán)的單價(jià)和二價(jià)基團(tuán)。雜環(huán)部分可以是飽和的或不飽和的(含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵)，并且雜環(huán)部分可含有不止一個(gè)環(huán)。術(shù)語"雜芳基"是指具有芳族特性的雜環(huán)的單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)。雜環(huán)部分包括例如單環(huán)部分如氮丙啶(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧雜環(huán)戊烷、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、妣喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶(homopyridine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜蕈、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(1，3-diox印ane)、4，7-二氫_1，3_二氧雜蕈(4，7-dihydro-l，3-diox印in)禾口氧雜環(huán)庚烷(hex謙thyleneoxide)。此10外，雜環(huán)部分包括雜芳基環(huán)例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、妣唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、l，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，雜環(huán)部分包括多環(huán)部分例如噴哚、二氫噴哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、l，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxan)、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、l，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、妣咯里西啶(pyrolizidine)禾口喹諾里西啶(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)，雜環(huán)部分包括以下多環(huán)雜環(huán)部分，其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的環(huán)稠合包括不止一個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的鍵和不止兩個(gè)被兩個(gè)環(huán)公用的原子。上述橋連雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)(qui皿clidine)、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷和7_氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。術(shù)語"烴基"是指僅含有碳原子和氫原子并且至多14個(gè)碳原子的任何結(jié)構(gòu)。術(shù)語"哺乳動(dòng)物"包括哺乳動(dòng)物綱中各種溫血脊椎動(dòng)物中的任何一種，包括但不限于人類，所述哺乳動(dòng)物通常以毛發(fā)覆蓋皮膚為特征。術(shù)語"患者"是指接受醫(yī)學(xué)觀察、護(hù)理或治療的個(gè)體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽其中R1選自CN、卣素和C(=0)CH3;R2選自甲基或H;R3選自H或鹵素；R4和R5各自獨(dú)立地選自甲基或乙基，或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基；R6和R7各自獨(dú)立地選自H、鹵素、甲基或乙基；其中式I化合物不是^[4-(1-氰基-1_甲基乙基)芐基]-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-乙酰胺；2-(7-氯_111-苯并咪唑-1-基)-^[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟芐基]乙酰胺；(+)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}乙酰胺；(+)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-2-(6-氯-7-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2_甲基苯基]乙基}乙酰胺；2_(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)苯乙酰胺；-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4-(l-氰基-1-甲基乙(+:基]乙基(+:乙酰胺；(+:基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(+:并咪唑-1(+:乙酰胺；(R:咪唑-l-基(R:基]乙基(+:苯基]乙基(+:苯基]乙基(R:N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯基)乙酰胺；N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)(+)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并)乙酰胺；(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯乙酰胺；-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)-3-氟[乙酰胺；-2-(7-乙?；?111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟[乙酰胺；或(+)-N-(l-[4-(l-氰基-l-乙基丙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1獨(dú)立地選自氯或氟。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W選自氯或氟。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1獨(dú)立地選自氯或氟，以及W選自氯或氟。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W和Rs獨(dú)立地選自甲基或乙基。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1獨(dú)立地選自氯或氟，以及R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W選自氯或氟，以及W和Rs獨(dú)立地選自甲基或乙基。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W獨(dú)立地選自氯或氟，R3選自氯或氟，以及R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1獨(dú)立地選自氯或氟，以及R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W選自氯或氟，以及W和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W獨(dú)立地選自氯或氟，R3選自氯或氟，以及R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地選自氟或氯。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R1獨(dú)立地選自氯或氟，以及Re和f各自獨(dú)立地為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W選自氯或氟，以及Re和^各自獨(dú)立地為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W獨(dú)立地選自氯或氟，R3選自氯或氟，以及R6和R7各自獨(dú)立地為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W和Rs獨(dú)立地選自甲基或乙基，以及R6和R7各自獨(dú)立地為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W獨(dú)立地選自氯或氟，R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基，以及R6和R7各自獨(dú)立地為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R3選自氯或氟，R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基，以及R6和R7各自為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W獨(dú)立地選自氯或氟，R3選自氯或氟，R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基，以及R6和R7各自為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基，以及R6和R7各自為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W獨(dú)立地選自氯或氟，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基，以及R6和R7各自為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中R3選自氯或氟，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基，以及R6和R7各自為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其中W獨(dú)立地選自氯或氟，R3選自氯或氟，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基，以及RS和!^各自為H。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為選自下列的化合物或其可藥用鹽(S)(-)_2-(7-氰基-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(S)(-)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪13唑-1-基)乙酰胺；(S唑-1-基)(S基咪唑-l乙酰胺乙酰胺乙酰胺乙酰胺基]乙基}(S乙基}乙酰胺；(并咪唑-l-(-基]乙基}(-基]乙酰胺基)-3-基)-3-基)-3-氟-lH-并咪唑并咪唑咪唑-l-基(--1--1-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氯-lH-苯并咪(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并氰基環(huán)丁基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)氰基環(huán)己基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)1H-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}1H-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基}乙?；?111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯(7-乙?；?111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯基)乙酰胺；2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯乙酰胺；-2_(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)-3-氟芐-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4-(l-氰基-1-甲基乙氟苯基]乙基}乙酰胺；-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4-(l-氰基-1-甲基乙甲基苯基]乙基}乙酰胺；-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4-(l-氰基-1-甲基乙甲基苯基]乙基}乙酰胺；-N-{1-[4-(4-氰基四氫-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}_2_(6，7-二苯并咪唑-l-基)乙酰胺；N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯基)乙酰胺；N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯基)乙酰胺；-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并)乙酰胺；N-(l-[3-氯-4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(-)-^{1-[3-氯-4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(-)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑_1_基)_N_{1_[4-(1-氰基_1_甲基乙基)_3_甲基苯基]乙基}乙酰胺；(-)-2-(7-氰基-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；禾口(S)(-)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基+甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為選自下列的化合物或其可藥用鹽(+，-)-2-(7-氰基_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氯-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1_乙基丙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+，-)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1_氰基環(huán)己基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+，-)-2-(7-氰基_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)_2-(7-氰基-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基環(huán)丙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氰基_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7_乙?；鵢111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺(+，-)_2-(7-氰基-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基_1_甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)2-(7-氯-6-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氯-6-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3_甲基苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氯-6-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3_甲基苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-N-(l-[4-(4-氰基四氫-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}_2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；N-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-2-甲基芐基]-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；2-(7-氰基_111-苯并咪唑-1-基)-^[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基芐基]乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7_二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)-2_甲基苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺(+，-)-N-(l-[3-氯-4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-^{1-[3-氯-4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-2-(6，7-二氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3_甲基苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氰基_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；禾口2-(6-氯-7-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基芐基]乙酰胺。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為化合物(S)(-)_2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺和其可藥用鹽。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺和其可藥用鹽。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其用于在哺乳動(dòng)物中治療慢性傷害性疼痛病癥(chronicnociceptivepaindisorder)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療慢性腱炎(chronictendinitis)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療其用于治療骨盆痛(pelvicpain)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療外周神經(jīng)病(peripheralneuropathy)(原發(fā)性PHN)(primarilyPHN)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療胃食管返流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為式I化合物或其可藥用鹽，其用于治療膀胱過動(dòng)(overactivebladder)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)_^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4_(l-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4_(l-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4_(l-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4_(l-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療骨盆痛的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療骨盆痛的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療骨盆痛的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療外周神經(jīng)病(原發(fā)性PHN)的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療外周神經(jīng)病(原發(fā)性PHN)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療外周神經(jīng)病(原發(fā)性PHN)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療胃食管返流病(GERD)的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療胃食管返流病(GERD)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療胃食管返流病(GERD)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療腸易激綜合征(IBS)的方法，所述方法包括將有效量的式I化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療腸易激綜合征(IBS)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4_(l-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療腸易激綜合征(IBS)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療膀胱過動(dòng)的方法，所述方法包括將有效量的式I化合18物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療膀胱過動(dòng)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(_)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4_(l-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為治療膀胱過動(dòng)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為藥物組合物，其含有式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為藥物組合物，其含有化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽以及可藥用載體。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案為藥物組合物，其含有化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽以及可藥用載體。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀下述詳細(xì)說明可更容易地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)該理解的是，也可將本發(fā)明的某些特征(出于明了的原因所述特征描述在以上和以下分開的實(shí)施方案的上下文中)合并以形成一個(gè)實(shí)施方案。相反地，也可將本發(fā)明的各種特征(出于簡(jiǎn)潔的原因所述特征描述在一個(gè)實(shí)施方案的上下文中)合并從而形成所述特征的亞組合。本發(fā)明的一些化合物具有手性中心。上述形式可通過手性色譜分離，分離出來的為右旋的化合物與為左旋的化合物相比具有更高的拮抗劑活性。不希望受任何理論的束縛，目前認(rèn)為(+)異構(gòu)體為(R)對(duì)映異構(gòu)體，以及(_)異構(gòu)體為(S)對(duì)映異構(gòu)體。因此，盡管右旋性的、(D)或(+)或(R)化合物和左旋性的、(L)或(_)或(S)化合物都為本發(fā)明化合物，但本發(fā)明的特定化合物為左旋性的、(S)或(_)化合物。聲稱的旋光符號(hào)是在以下情況下觀測(cè)到的針對(duì)鈉波長(zhǎng)通過標(biāo)準(zhǔn)方法在不會(huì)發(fā)生分子間結(jié)合的溶劑和濃度下在22t:進(jìn)行測(cè)量。近來，通過分離相應(yīng)的外消旋混合物得到的手性(-)-2-[4-(l-氨基乙基)苯基]-2_甲基-丙腈被確認(rèn)為(S)構(gòu)型。這種(_)胺也被確認(rèn)為得到本申請(qǐng)要求保護(hù)的(_)活性最終化合物的手性原料。由于在偶聯(lián)反應(yīng)中沒有觀察到所述胺的手性立體異構(gòu)中心(chiralstereogeniecenter)發(fā)生任何反轉(zhuǎn)，所以有理由相信(_)活性最終化合物(由上述特定手性胺得到)的構(gòu)型也為(S)構(gòu)型。對(duì)于利用不同但相似的上述芐胺制備的手性(_)最終活性化合物，其手性中心非常有可能是相同的(S)構(gòu)型，然而對(duì)于上述通用的主張也可能有例外。進(jìn)行分析以證實(shí)2-[4-(l-氨基乙基)苯基]_2-甲基-丙腈的手性結(jié)構(gòu)。將振云力圓二色性(vibrationalcirculardichroism，VCD)紅夕卜線分析與分子力學(xué)(molecularmechanics)以及所預(yù)測(cè)VCD譜的密度函數(shù)理論計(jì)算值結(jié)合，所得結(jié)果與預(yù)測(cè)的構(gòu)型一致。本申請(qǐng)描述的具體化合物對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明但不限制本發(fā)明，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在對(duì)本申請(qǐng)描述的工藝、方法和化合物進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物是顯而易見的。以游離堿形式提供的本發(fā)明化合物是有用的，但也可按可藥用鹽形式和/或可藥用水合物形式提供本發(fā)明化合物。例如，式I化合物的可藥用鹽包括衍生自無機(jī)酸的那些鹽，所述無機(jī)酸例如甲磺酸、乙磺酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸和亞磷酸。可藥用鹽也可用有機(jī)酸制備，所述有機(jī)酸包括脂族一元和二元羧酸以及芳族酸。本發(fā)明化合物的其它可藥用鹽包括例如硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。式I化合物可通過化學(xué)領(lǐng)域已知的用于制備結(jié)構(gòu)類似化合物的方法制備。因此，本發(fā)明化合物可使用文獻(xiàn)中已知的方法從已知的化合物或容易制備的中間體開始進(jìn)行制備。本發(fā)明提供制備前體化合物的合成方法或在實(shí)施本發(fā)明各方面中的用途。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的某些化合物含有例如非對(duì)稱取代的碳，并因此可按光學(xué)活性形式和外消旋形式存在，并分離成光學(xué)活性形式和外消旋形式。一些化合物可存在多態(tài)(polymorphism)，因此應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋外消旋形式、光學(xué)活性形式、多態(tài)形式、立體異構(gòu)體形式或它們的混合物，這些形式具有可用于治療下述病癥的性質(zhì)。光學(xué)活性形式的制備是本領(lǐng)域公知的(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、從光學(xué)活性原料合成、手性合成或使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)。式I化合物為VR-1拮抗劑。式I化合物和其可藥用鹽也可在治療下述病癥的方法中使用，所述病癥為疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、傷害性疼痛、急性傷害性疼痛、慢性傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)、急性神經(jīng)性疼痛(acuteneuropathicpain)、'瞎性神經(jīng)性疼痛(chronicneuropathicpain)、炎性疼痛(inflammatorypain)、急性炎性疼痛(acuteinflammatorypain)、慢性炎性疼痛(chronicinflammatorypain)。對(duì)這些病癥的治療包括向需要所述治療的溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類給藥有效量的式I化合物或所述化合物的可藥用鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物在治療骨關(guān)節(jié)炎、慢性腱炎、骨盆痛和外周神經(jīng)病(原發(fā)性PHN)、胃食管返流病(GERD)、腸易激綜合征(IBS)和膀胱過動(dòng)中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I化合物在制備用于在患有如疼痛那樣的病癥的溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類中治療所述病癥的藥物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供適于治療上述病癥的藥物組合物，所述治療包括向患有所述病癥的溫血?jiǎng)游锝o藥有效量的包含式I化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。本發(fā)明還提供藥物組合物，所述組合物含有本發(fā)明定義的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。本發(fā)明描述的至少一種化合物在本發(fā)明描述的測(cè)定中表現(xiàn)出優(yōu)于約1PM的VR-1拮抗劑活性。發(fā)現(xiàn)所選擇的本發(fā)明化合物為活性拮抗劑，其活性小于約100nM。本發(fā)明描述的化合物可按適于口服使用的形式提供或遞送，所述適于口服使用的形式例如片劑、錠劑、硬膠囊劑和軟膠囊劑、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑和混懸劑。也可按以下形式提供所述化合物用于局部給藥，所述形式例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴霧劑或水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑或混懸劑。本發(fā)明描述的化合物也可按適于鼻腔給藥的形式提供，所述適于鼻腔給藥的形式例如鼻腔噴霧劑、鼻腔滴劑或干粉劑。所述組合物也可按栓劑的形式給藥至陰道或直腸。本發(fā)明描述的化合物也可通過以下方式腸胃外給藥例如靜脈內(nèi)注射或輸注、囊內(nèi)(intravesicular)注射或輸注、皮下注射或輸注或者肌內(nèi)注射或輸注。所述化合物可通過吸入(例如以微細(xì)粉末的形式)給藥。所述化合物也可透皮給藥或舌下給藥。因此，本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法利用常規(guī)的藥物賦型劑得到。因此，意在口服使用的組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。與一種或多種賦型劑組合以制備單一劑量形式的活性成分的量必然隨所治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。式I化合物用于治療或預(yù)防目的的劑量大小自然隨病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途徑而變化，這符合藥物領(lǐng)域的公知原則。已知有多種測(cè)定和體內(nèi)試驗(yàn)用于確定所述化合物在上述病癥中的用途，特別是所述化合物作為VR-1受體拮抗劑在上述病癥中的用途。將式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解的酯，或含有式I化合物的藥物組合物或制劑與選自下述的另一種化合物或多種化合物并行(concurrently)、同時(shí)(simultaneously)、順序(sequentially)或分開(separately)給藥(i)神經(jīng)性疼痛治療劑，包括例如加巴噴丁(gab即entin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和它們的等同物(包括但不限于其可藥用鹽和藥物活性異構(gòu)體及代謝物)。(ii)傷害性疼痛治療齊U，包括例如塞來考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、lumiracoxib、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(卿roxen)、對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)和它們的等同物(包括但不限于其可藥用鹽和藥物活性異構(gòu)體及代謝物)。(iii)尿失禁治療劑，包括例如達(dá)非那新(darifenacin)、falvoxate、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、solifenacin、tispium、托特羅定(tolterodine)和它們的等同物(包括但不限于其可藥用鹽和藥物活性異構(gòu)體及代謝物)。上述組合產(chǎn)品使用在本發(fā)明所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在獲批劑量范圍和/或參考文獻(xiàn)所述劑量?jī)?nèi)的其它藥物活性劑。制備方法本發(fā)明另一方面提供制備式I化合物或其鹽、溶劑化物或溶劑化的鹽的方法。在下面對(duì)這些方法的所有描述中，應(yīng)該理解的是，如果需要可按有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所容易理解的方式將合適的保護(hù)基加至各反應(yīng)物和中間體，并隨后由各反應(yīng)物和中間體中除去保護(hù)基。使用上述保護(hù)基的常規(guī)操作以及合適的保護(hù)基的實(shí)例參見例如"ProtectiveGroupsin0rganicSynthesis，，，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience,NewYork,(1999)。有關(guān)其它合適的反應(yīng)的參考文獻(xiàn)和描述參見有機(jī)化學(xué)教科書，例如"AdvancedOrganicChemistry",March,4thed.McGrawHill(1992)或"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill，(1994)。雜環(huán)化學(xué)的代表性實(shí)例參見例如"HeterocyclicChemistry，，，J.A.Joule，K.Mills,G.F.Smith,3rded.ChapmanandHall(1995)，p.189-224禾口"HeterocyclicChemistry",T丄Gilchrist,2nded.LongmanScientificandTechnical(1992)，p.248—282。除非另有說明，術(shù)語"室溫"和"環(huán)境溫度"表示16至25t:的溫度?？s寫DCE二氯乙焼DCM二氯甲烷DMAPN，N-二甲基氨基吡啶EDC1-(3-二甲基氨基丙基)_3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HATU0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基4豕六氟磷酸鹽HPLC高效液相色譜麗DS六甲基二娃氛基鐘(potassiumhexamethyldisilazane)IX液相色譜ret.Time保留時(shí)間TFA三氟乙酸THF四氫呋喃DMF二甲基甲酰胺TMEDA四甲基乙二胺EtOAc乙酸乙酯DEA二乙胺DMSO二甲基亞砜min.分鐘TEMPO1-氧化_2，2，6，6-四甲基-哌啶(2，2，6，6_tetramethyl_l_piperidinyloxy)MPLC中壓液相色譜MTBE甲基叔丁基醚T1X薄層色譜MeCN乙腈rbf圓底燒瓶MS低分辨率質(zhì)譜匪S高分辨率質(zhì)譜[M+H]分子離子+質(zhì)子DIPEA二異丙基乙胺腿核磁共振Pd/C鈀/碳EtOH乙醇MeOH甲醇t-BuOK叔丁醇鉀STP標(biāo)準(zhǔn)溫度壓力CCD電荷耦聯(lián)儀(charge-coupleddevice)實(shí)驗(yàn)步驟22所有原料是商購(gòu)的或在文獻(xiàn)中描述的。力NMR譜是在Variant上以400MHz記錄的。質(zhì)譜是在(LC-MS;LC:Agilent1100，WatersESI-MS;柱PhenomenexSynergiPolar(4ii)30X2mm;流速:1.75mL/min;流動(dòng)相:A=水(0.05%TFA)，B=MeCN(O.05%TFA);梯度5-95%;梯度時(shí)間2.25min.)上記錄的。最終化合物在LC-MSAgilent1100(MS:AgilentAPPI-MSD;流速3.5mL/min;柱ZorbaxSB(1.8ii)4.6X30mm;柱溫70°C;流動(dòng)相A=水(0.05%TFA)，B=MeCN(O.05%TFA);梯度5-95%;梯度時(shí)間4.5min.)上分析。各產(chǎn)物的對(duì)映異構(gòu)體可利用ChiralcelOD或AD柱(得自ChiralTechnologiesinc)分離。利用ACD實(shí)驗(yàn)室軟件將分子的外消旋圖轉(zhuǎn)化為IUPAC名稱，由此對(duì)最終產(chǎn)物進(jìn)行命名。在各名稱前加入的對(duì)映異構(gòu)體標(biāo)識(shí)[(+)、(_)、(+，_)、R、S]基于當(dāng)時(shí)對(duì)所述化合物的認(rèn)知。方案1:(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成步驟a):中間體12_[(2-氯-6-硝基苯基)氨基]乙醇的合成將2，3-二氯硝基苯(300g，1.56mol)與乙醇(600mL)和乙醇胺(282mL，4.68mol)混合。將混合物回流加熱20小時(shí)，然后冷卻并真空濃縮。為了除去乙醇胺鹽酸鹽，將粗產(chǎn)物用3.5升AcOEt和l升水溶解。棄去水相，有機(jī)相用700mL水和鹽水各洗滌兩次。用無水硫酸鎂干燥后，將溶液過濾并真空蒸發(fā)，得到所希望的產(chǎn)物(336g，99%)，其為橘黃色油狀物。步驟b):中間體22-[(2-氯-6-氨基苯基)氨基]乙醇的合成歷時(shí)20分鐘向60。C的2-[(2-氯-6-硝基苯基)氨基]乙醇(120g，0.554mo1)于甲醇(1.5升)中的溶液中加入化25204(85%，3188，1.55mol)于水(1.12升)中的溶液。將所得懸浮液在6(TC再攪拌20分鐘。使脫色的混合物冷卻并真空濃縮。在冰浴中，加入800mL1.5MNaOH溶液，將混合物用500mLAcOEt萃取三次。有機(jī)相用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物(72.4g，70%)。步驟c):中間體32-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇的合成將2-[(2-氯-6-氨基苯基)氨基]乙醇(72.4g，0.388mol)溶解在甲酸(350mL)中，回流攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，得到深色固體，然后向殘余物中加入500mL2NHC1，將混合物回流加熱30分鐘。將溶液在冰上冷卻，加入50%NaOH溶液，直到呈堿性，將所得懸浮液真空過濾，干燥所得固體得到所需產(chǎn)物(70.8g，93%)。步驟d):中間體42-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸的合成將2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(50g，0.254mol)溶解在1L乙腈和磷酸鈉緩沖液(750mL，pH6.7)中，將混合物加熱到40°C，歷時(shí)3小時(shí)先后加入TEMP0(2.9g，18.5mmol)和固體NaC102(亞氯酸鈉)(119g，85%，1.06mol)。同時(shí)加入NaOCl(次氯酸鈉)溶液(1.65M，40mL)，直到反應(yīng)混合物變?yōu)樯钭厣?。將混合物?5。C攪拌16小時(shí)。用固體Na2S03(100g)將過量的氧化劑淬滅(在冰浴中)，加入所述化2503直到反應(yīng)混合物完全脫色。在此階段有沉淀物形成。將上述固體(含有2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸和無機(jī)產(chǎn)物)過濾并溶解在500mL水中。然后將所得溶液用HC1(6N)酸化至pH2。過濾沉淀物，用水洗滌得到3.76g所需產(chǎn)物。來自反應(yīng)混合物的水相用HC1(6N)酸化至pH2，將形成的固體過濾，用水洗滌，得到41.83g所需產(chǎn)物。將來自有機(jī)相的乙腈溶液濃縮，得到粗品產(chǎn)物于水中的懸浮液，其通過用50%NaOH溶液溶解來純化。然后用AcOEt洗滌水溶液，并用HC1(6N)進(jìn)行沉淀至pH6，得到1.76g所需產(chǎn)物，共得到47.35g(88%)所需產(chǎn)物。方案2:(6，7-二氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸的合成方案2:(6，7-二氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸的合成步驟a):中間體52-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇的合成將1，2，3-三氟-4-硝基苯(5.0g，28.2,1)和乙醇胺(1.72g，28.2,1)于100mL乙醇中的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在7(TC攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，通過硅膠快速色譜(使用80/20至20/80庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到橘黃色固體。24收率(3.8g，62%)。'HNMR(400MHz，CDC13)Sppml.67(t，J=5.08Hz，1H)3.77-3.83(m，2H)3.88-3.94(m，2H)6.51(ddd，J=9.77，8.59，7.03Hz，1H)8.02(ddd，J=9.77,5.66，2.34Hz，lH)8.21(s，lH)。步驟b):中間體62-[(6-氨基-2，3-二氟苯基)氨基]乙醇的合成向2-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(3.8g，17.4,1)于70ml乙酸乙酯和30ml乙醇中的溶液中加入10%Pd/C(380mg)。將反應(yīng)混合物在50PSI(磅/平方英寸)氫氣下振搖3小時(shí)。將壓力周期性地調(diào)整到50PSI。將反應(yīng)混合物過濾經(jīng)過硅藻土，用乙醇沖洗并濃縮。所得物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。^NMR(400MHz，CDC13)S卯m3.17-3.27(m，2H)3.68—3.78(m，2H)6.38(ddd，J=8.89，4.69，2.05Hz，1H)6.61-6.70(m，1H)。步驟c):中間體72-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇的合成將2-[(6-氨基-2，3-二氟苯基)氨基]乙醇于100mL甲酸中的溶液在IO(TC加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，吸收在100mL2NNH3/乙醇中，并攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，吸收在乙酸乙酯中。過濾收集所得的沉淀物，用冷乙酸乙酯沖洗。將母液濃縮，通過硅膠快速色譜(使用乙酸乙酯/庚烷)純化。以3.8g2-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇計(jì)，兩個(gè)步驟的總收率為3.2g或93X。步驟c):中間體8(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成將2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇(2.96g，15mmo1)吸收在75mlMeCN和磷酸鈉緩沖液(56mL，0.67M，pH6.8)中，將混合物加熱到42°C。加入TEMPO(165mg，1.05mol)，然后歷時(shí)1.5小時(shí)同時(shí)滴加NaCl。2溶液(3.38g，80%純，30mmo1于15mL水中)和漂白劑溶液(6%NaOCl于7.5mL水中，350iiL)。48小時(shí)后，加入相同量的NaC102和漂白劑。再過24小時(shí)后，加入TEMPO(165mg，1.05mol)，將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。使顏色變深的反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后滴加30mL飽和Na2S03溶液(放熱)。反應(yīng)混合物變?yōu)閹缀鯚o色。利用2NNaOH使pH升高到9.2，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取4次。然后用2NHC1使pH降低到3.8，將溶液放置48小時(shí)。回收1.98g白色結(jié)晶物質(zhì)。將母液體積減為一半，然后放置。又收集到260mg白色結(jié)晶物質(zhì)。(總收率2.23g，70%)。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m5.19(s，2H)7.25(ddd，J=11.62，8.89，7.62Hz，1H)7.49(ddd，J=8.94，3.86，1.07Hz，1H)8.13-8.28(m，1H)13.38(s，1H)。方案3:(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>步驟a):中間體92-氯-3-硝基苯甲酰胺的合成在攪拌下將2-氯-3-硝基苯甲酸(lOOg，O.496mol)在純凈的亞硫酰氯中加熱至回流，保持2.5小時(shí)(有氣體放出)。冷卻后，將亞硫酰氯蒸干。將所得固體溶解在150mL二氯甲烷中，在冰浴中冷卻，并歷時(shí)1小時(shí)加入400mL28X氫氧化銨(反應(yīng)為放熱的)。然后加入lOOmL水以促進(jìn)沉淀。將形成的沉淀物過濾，用水洗滌，并在真空下用P205干燥16小時(shí)，得到所需產(chǎn)物(83.2g，83%)，其為淺黃色蓬松固體。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m7.61(t，J=7.93Hz，1H)7.72(dd，J=7.63，1.47Hz，1H)8.04(dd，J=7.94，1.47Hz，1H)。步驟b):中間體102-氯-3-硝基苯甲腈的合成將2-氯-3-硝基苯甲酰胺(83g，0.413mol，充分干燥)加到脫水劑的回流溶液中，然后將該混合物在該溫度保持4小時(shí)，然后在室溫保持16小時(shí)。用冰將混合物淬滅，加入400mL水以促進(jìn)相分離，棄去水相。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后用無水Na^(^干燥。過濾溶液，濃縮得到所需產(chǎn)物(74.4g，99%)。丄HNMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m7.76(t，J=7.93Hz，1H)8.27(dd，J=7.931.47Hz，1H)8.36(dd，J=8.221.47Hz，1H)。*多磷酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilylpolyphosphate)(脫水劑)的制備將P205(254g，1.79mol)/l升無水二氯甲烷回流攪拌，通過滴液漏斗歷時(shí)1小時(shí)加入330ml六甲基二硅醚(1.54mol)(反應(yīng)為放熱的)。然后將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1小時(shí)。步驟c):中間體112-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲腈的合成將2-氯-3-硝基苯甲腈(74g，0.408mol)與乙醇(370mL)和乙醇胺(57mL)混合。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。為了使反應(yīng)完全，將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，將混合物真空濃縮，產(chǎn)物沉淀成紅色固體。為了除去乙醇胺鹽酸鹽，將懸浮液用500mL水研磨，真空過濾。固體用乙醇和乙醚洗滌，然后干燥得到所需產(chǎn)物(75g，89%)。力NMR(300腿z，匿S0-d6)Sppm3.55-3.60(m，2H)3.69-3.74(m，2H)6.75(dd，J=7.63，8.52Hz，2H)7.90(dd，J=7.63，1.76Hz，2H)8.27(dd，J=8.52，1.76Hz，1H)3.35(m，1H)。步驟d):中間體123-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]苯甲腈的合成將甲醇(500mL)和5%Pd/活性炭(濕的，3.45g)加到2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲腈(69g，0.333mol)中。將懸浮液在帕爾(Parr)設(shè)備中在20psi氫氣壓力下振搖l小時(shí)。然后將混合物用硅藻土過濾，蒸干得所需物質(zhì)(62.7g)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。^NMR(300MHz，MeOD)S卯m3.41(t，J=5.43Hz，2H)3.70(t，J=5.43Hz，2H)6.75(t，J=7.71Hz，1H)6.87(dd，J=7.71，1.61Hz，1H)6.92(dd，J=7.71，1.61Hz，1H)。步驟e):中間體131-(2-羥基乙基)_111-苯并咪唑-7-甲腈的合成將3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]苯甲腈(38g，粗品)溶解在甲酸(150mL)中，回流攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，得到深色固體。在加熱條件下將該固體溶解在200ml甲醇中，并且在仍然熱的條件下加入60mL三乙胺，回流1小時(shí)。將混合物真空濃縮，過濾沉淀物，用水洗滌，然后干燥得到所需化合物(27g，以中間體11計(jì)收率為70%)。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m3.79(dt，J=5.14Hz，2H)4.51(t，J=5.14Hz，2H)5.04(t，J=5.14Hz，1H)7.34(dd，J=7.63，0.77Hz，1H)7.74(dd，J=7.63，0.77Hz)8.02(dd，J=7.73，0.77Hz)8.36(s，1H)。步驟f):中間體14(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成將1-(2-羥基乙基)_111-苯并咪唑-7-甲腈(61.4g，0.328mol)溶解在乙腈(1.2L)和磷酸鈉緩沖液(930mL，pH6.8)中，將混合物在4(TC加熱。歷時(shí)3小時(shí)先后加入TEMPO(3.6g，22.7mo1)和固體NaC102(148.3g，85%，1.31mol)。同時(shí)加入NaOCl溶液(1.65M，50mL)，直到反應(yīng)混合物變?yōu)樯钭厣?。將混合物?5。C攪拌16小時(shí)。用固體化2503將過量的氧化劑淬滅(在冰浴中)，加入所述固體Na^03直到反應(yīng)混合物完全脫色。在該階段有沉淀物形成。該固體含有所需產(chǎn)物和無機(jī)鹽產(chǎn)物，將所述固體過濾并溶解在500mL水中。然后用6NHCl將所得溶液酸化至pH2。過濾沉淀物，用水洗滌，得到所需產(chǎn)物(12.7g，19%)。將來自反應(yīng)混合物的水相用6NHC1酸化至pH2，將形成的固體過濾，用水洗滌，干燥得到所需產(chǎn)物(43.0g，65%)即最終產(chǎn)物。將來自有機(jī)相的乙腈蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物于水中的懸浮液，其通過用50%NaOH溶液溶解來純化，用AcOEt洗滌，用6NHC1沉淀至pH6，得到所需產(chǎn)物(4.2g，6%)。(59.9g，90X總收率)。丄HNMR(300MHz，DMS0-d6)S卯m5.31(s，2H)7.36(t，J=7.78Hz，1H)7.74(dd，J=1.03，7.78Hz，1H)8.03(dd，J=1.03，7.78Hz，1H)8.37(s，1H)。方案4:(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成27步驟a):中間體15l-[l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-基]乙酮的合成將l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-甲腈(0.29g，1.5mmo1)于無水THF(6.2mL)中的溶液冷卻到-78t:，緩慢加入MeLi(甲基鋰)(5.8mL，9.3mmo1)。加入完成后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并如此保持30分鐘。將溫度再次降到_78C，緩慢加入水(4mL)。溫?zé)岷?，將反?yīng)混合物酸化至pH4，并在5(TC加熱30分鐘。減壓除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和NaHC(^水溶液之間分配。用水和鹽水對(duì)有機(jī)萃取液進(jìn)一步洗滌，用化2504干燥并濃縮。在快速硅膠柱(使用乙酸乙酯-甲醇作為洗脫劑)上進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)物(0.25g，80%)。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m2.67(s，3H)3.51(q，J=5.1Hz，2H)4.41(t，J=5.3Hz，2H)4.77(t，J=5.lHz，1H)7.29(t，J=7.8Hz，1H)7.78(dd，J=7.6，1.0Hz，1H)7.88(dd，J=8.1，1.0Hz，1H)8.20(s，1H)。步驟b):中間體16(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成根據(jù)就合成(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(步驟f，中間體14)而描述的方法，將l-[l-(2-羥基乙基)-lH-苯并咪唑-7-基]乙酮(0.30g，1.47mmo1)氧化成所需酸，得到所需產(chǎn)物(0.24g，75%)。力NMR(400MHz，甲醇-D4)Sppm2.64(s，3H)5.34(s，2H)7.46(t，J=7.81Hz，1H)7.90-7.99(m，J=6.84，6.84Hz，2H)8.56(s，1H)。方案5:(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>步驟a):中間體172-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇的合成將2，3-二氟硝基苯(15g，94.3mmo1)溶解在200mL乙醇中。加入乙醇胺(11.4mL，188.7mmo1，2當(dāng)量)，將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜(TLC顯示反應(yīng)完成)。蒸發(fā)乙醇，將所得殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌(以除去過量的乙醇胺)，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸干，得到所需產(chǎn)物，其為深橘黃色油狀物(18.3g，97%)。該粗品物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。力-NMR(400MHz，CD30D)S3.61-3.68(m，2H)3.69-3.76(m，2H)4.88(s，2H)6.61-6.67(m，1H)7.27(ddd，J=14.16，7.91，1.56Hz，1H)7.91(dt，J=8.69，1.51Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為201，實(shí)測(cè)值為201。步驟b):中間體182-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇的合成將2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(18.3g，91.5,1)于90mL甲酸中的溶液加到10%Pd/C(300mg)于10mL甲酸中的懸浮液中。將混合物在帕爾設(shè)備中在大氣壓H2下振搖過夜。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，真空蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物溶解在2MNH乂乙醇中。將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)(以使甲酸加合物(formicacidadduct)裂解)。有沉淀物形成。將混合物蒸干，并通過柱色譜(硅膠，DCM/MeOH10:l至5:l)純化，得到所需產(chǎn)物，其為白色固體(10.5g，64%)。TLC:DCM/MeOH5:l，Rf=0.23。^-NMR(400MHz，CD30D)S3.86-3.95(m，2H)4.46(t，J=5.27Hz，2H)7.03(dd，J=11.72，8.OlHz，1H)7.21(td，J=8.11，4.88Hz，1H)7.47(d，J=7.81Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為181，實(shí)測(cè)值為181。步驟c):中間體19(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸的合成將2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(706mg，3.92,1)懸浮在20mL乙腈禾口15mL磷酸鈉緩沖液(1M，pH6.5)中。將混合物加熱到35。C。加入TEMPO(43mg，0.27mmo1)，然后加入NaC102(80X，887mg，7.84mmo1)于4mL水中的溶液和稀釋的漂白劑(0.4%水溶液，2mL)。加入漂白劑后，反應(yīng)混合物變?yōu)榧t色-棕色。為了使反應(yīng)完全，如果需要，加入更多的TEMPO(22mg)、NaC102(440mg于2mL水中)和稀釋的漂白劑(lmL)，將混合物在35"攪拌6小時(shí)。在室溫冷卻后，通過加入飽和Na2S03水溶液(5mL)將反應(yīng)淬滅。棕色-紅色消失。通過加入2MNaOH將pH調(diào)整至8-9，將混合物用乙酸乙酯洗滌(2X)。棄去有機(jī)層，水相用1MHC1酸化(直至pH3)。所需產(chǎn)物在水相中結(jié)晶，其為白色固體(537mg，70%)。TLC:二氯甲烷/甲醇10:1+5%三乙胺，Rf=0.33(s.m.:Rf=0.56)。力-NMR(400MHz，CD30D)S5.19(s，2H)，7.05(dd，J=11.52，8.20Hz，1H)，7.24(td，J=8.15，4.98Hz，1H)，7.49(d，J=8.20Hz，1H)，8.19(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為196，實(shí)測(cè)值為195。方案6:2-[4-(l-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈22步驟a):中間體202-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈的合成29如在J.Med.Chem.(1995)，no38，1608-1628中所描述的那樣制備2_(4_溴苯基)-2-甲基丙腈。在(TC歷時(shí)l小時(shí)將氫化鈉(60%于油中的懸浮液，6.66g，166.3mmo1)分成多份加到2-(4-溴苯基)-乙腈(10g，51.0mmo1)于無水DMF中的溶液和碘甲烷(14.838g，102.0mmol)中。該溶液變?yōu)檎吵淼某茸厣隣钗?。將其攪拌并緩慢溫?zé)嶂潦覝?18h)。將有機(jī)溶液在水和乙酸乙酯之間分配，分離，用無水硫酸鈉干燥并過濾。將溶液減壓濃縮，將所得粗品在硅膠(使用0至20%乙酸乙酯/己烷梯度)上純化，得到所需化合物(4.9g，42%)，其為透明油狀物。力NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.71(s，6H)7.35(d，J=8.79Hz，2H)7.52(d，J=8.79Hz，2H)。步驟b):中間體212-(4-乙?；交?_2-甲基丙腈的合成將2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(lg，4.46mmol)溶解在無水THF(75ml)中，將溶液用乙醚_液氮浴冷卻到-IO(TC;加入2M正丁基鋰/環(huán)己烷(4.OmL，8.Ommol)，將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.6g，15.6mmo1)，然后將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?。進(jìn)行后處理(用酸性鹽水洗滌)并濃縮后，將粗品混合物在硅膠(使用0至50%乙酸乙酯/己烷梯度)上純化，得到所需化合物(660mg，78%)，其為透明油狀物。力NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.76(s，6H)2.62(s，3H)7.59(d，J=8.79Hz，2H)7.99(d，J=8.79Hz，2H)。步驟c):中間體222-[4-(l-氨基乙基)苯基]_2-甲基丙腈的合成根據(jù)在Tetrahedron(2004)，no60，1463-1471中描述的一般方法制備2-[4-(l-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈。將苯乙酮即2-(4-乙酰基苯基)-2-甲基丙腈(600mg，3.21mmol)溶解在28%氨/乙醇溶液(20.OmL)中。加入異丙氧基鈦(titaniumisopropoxide)(1.82g，6.42mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。分兩份加入硼氫化鈉，然后攪拌3h。透明溶液緩慢變?yōu)榛疑?，然后變?yōu)榘咨?，加入水，過濾除去鈦氧化物。將有機(jī)溶液在水和乙酸乙酯之間分配，分離，用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓濃縮溶液。將所得殘余物溶解在乙醚中，過濾，加入HC1/乙醚，將所得沉淀物過濾，然后干燥，得到所需產(chǎn)物，為HC1鹽(500mg，69%)，其為黃色固體。丄HNMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.61(d，J=6.90Hz，3H)1.70(s，6H)4.46(q，J=6.90Hz，1H)7.49(dt，J=8.64，2.34，2.10Hz，2H)7.60(dt，J=8.64，2.10Hz，2H)。MS[M+H]理論值為189.l，實(shí)測(cè)值為189.3。方案7:2-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>步驟a):中間體232-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成使用以上就中間體20而描述的方法，由(4-溴-2-氟苯基)乙腈(lOg，51.Ommol)制備2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需產(chǎn)物(1lg，89%)，其為粗制淺黃色油狀物，所述油狀物不需要進(jìn)一步純化。^NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.77(d，J=0.78Hz，6H)7.24-7.40(m，3H)。步驟b):中間體242-(4-乙?；?2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成使用就中間體21而描述的方法，由2-(4-溴-2-氟苯基)-2_甲基丙腈(5.Og，21.0,1)制備2_(4-乙?；?2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需產(chǎn)物(4.15g，99%)，其為粗制黃色油狀物，該油狀物在后處理后不經(jīng)進(jìn)一步純化。力NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.79-1.81(m，6H)2.58(s，3H)7.60(t，J=7.91Hz，1H)7.65(dd，J=12.40，1.46Hz，1H)7.72(dd，J=8.11，1.86Hz，1H)。步驟c):中間體252-(4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2_甲基丙腈的合成使用就中間體22而描述的方法，由粗品2-(4_乙?；鵢2_氟苯基)_2_甲基丙腈(2.4g，11.7mmo1)制備2-(4_(1_氨基乙基)_2_氟苯基)-2_甲基丙腈，得到所需產(chǎn)物，為HC1鹽(2.lg，67%)，其為粗制淺黃色油狀物，該油狀物在后處理后不需要進(jìn)一步純化。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.19(d，J=6.4他，3H)1.67(s，6H)1.95(s，3H)3.95(q，J=6.44Hz，1H)7.19(dd，J=8.11，1.66Hz，1H)7.26(dd，J=13.48，1.56Hz，1H)7.34(t，J=8.30Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為207.13，實(shí)測(cè)值為207.15。方案8:2-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>步驟a):中間體262-(4-甲酰基-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成使用就中間體21而描述的相似方法，由2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈(5.2g，21.5mmol)和N-甲氧基-N-甲基甲酰胺(3.8g，43.Ommol)制備2_(4_甲?；?2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需產(chǎn)物，將該產(chǎn)物直接用在下一步驟中。^NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.82(s，3H)1.81(s，3H)7.59(dd，J=11.62，1.07Hz，1H)7.65—7.74(m，2H)9.97(d，J=1.95Hz，1H)。步驟b):中間體272-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈的合成使用就中間體22而描述的一般方法，由粗品2_(4-甲?；鵢2_氟苯基)_2_甲基丙腈(粗產(chǎn)物26)制備2-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基丙腈，得到所需產(chǎn)物，為HCl鹽(1.2g，步驟a和b的收率為16%)，其為粗制淺黃色油狀物，該油狀物在后處理后不需要進(jìn)一步純化。力NMR(400MHz，氯仿_D)S1.77(s，6H)4.13(s，2H)7.31(d，J=10.55Hz，2H)7.58(t，J=8.llHz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為193.l，實(shí)測(cè)值為193.3。[O343]方案9:l-[4-(l-氨基乙基)苯基]環(huán)丁基甲腈的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>步驟a):中間體284-(l-氰基環(huán)丁基)苯甲腈的合成將固體KHMDS(3.48g，17.5mmo1)溶解在THF(20.OmL)中并冷卻到0°C。加入環(huán)丁基甲腈(1.42g，17.5mmol)，將所得溶液攪拌40分鐘。加入4-氟苯甲腈(2.12g，17.5mmo1)于THF(10.OmL)中的溶液，將混合物在(TC攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入INHC1(50.OmL)，水相用乙酸乙酯(4X40.OmL)萃取。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。產(chǎn)物通過快速色譜(CombiFlash)(用庚烷和乙酸乙酯的混合物(0%乙酸乙酯至40%乙酸乙酯)洗脫)純化，得到所需產(chǎn)物(1.76g，9.67mmol，55%)。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.92-2.12(m，1H)2.19—2.37(m，1H)2.57—2.69(m，2H)2.71-2.82(m，2H)7.67(d，J=8.59Hz，2H)7.91(d，J=8.79Hz，2H)。步驟b):中間體29l-[4-(l-氨基乙基)苯基]環(huán)丁基甲腈的合成將4-(氰基環(huán)丁基)苯甲腈(335mg，1.84mmol)與THF(10.0mL)混合，并在氮?dú)?N2)氣氛下冷卻到-78"C。加入MeLi(l.15mL，1.84mmol，1.60M于乙醚中)，將混合物在-78。C攪拌15分鐘。加入Na朋4(70.0mg，1.84,1)于MeOH(lO.0mL)中的混合物，將溶液溫?zé)嶂?°C，保持1小時(shí)。加入1NHC1(40.0mL)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將溶液濃縮至干。通過HPLC純化產(chǎn)物(95.Omg，O.475mmol，26%)，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速:30mL/min;柱SynergiGemini(5ii)21.2X50mm(高pH);流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN。力NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.23(d，J=6.64Hz，3H)1.90-2.06(m，1H)2.16-2.35(m，1H)2.52—2.64(m，2H)2.64—2.78(m，2H)4.00(q，J=6.64Hz，1H)7.36(d，J=8.59Hz，2H)7.42(d，J=8.20Hz，2H)。方案10:l-[4-(l-氨基乙基)苯基]環(huán)丙基甲腈的合成步驟a):中間體304-(l-氰基環(huán)丙基)苯甲腈的合成將固體KHMDS(6.82g，34.3mmo1)溶解在THF(60.0mL)中，冷卻到-40。C。力口入環(huán)丙基甲腈(2.30g，34.3mmol)，將所得溶液攪拌30分鐘。加入4-氟苯甲腈(4.15g，34.3mmo1)于THF(20.0mL)中的溶液，將混合物在-4(TC攪拌20分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入NaHC03飽和溶液(50.0mL)，水相用乙酸乙酯(4X40.0mL)萃取。合并的有機(jī)相用MgS(^干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。通過快速色譜(CombiFlash)(用庚烷和乙酸乙酯的混合物(0%乙酸乙酯至70%乙酸乙酯)洗脫)純化產(chǎn)物(743mg，4.42mmol，13%)。力NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.60—1.67(m，2H)1.84—1.90(m，2H)7.49(d，J=8.59Hz，2H)7.85(d，J=8.79Hz，2H)。步驟b):中間體31l-[4-(l-氨基乙基)苯基]環(huán)丙基甲腈的合成將4-(氰基環(huán)丙基)苯甲腈(132mg，0.786mmo1)與THF(10.0mL)混合，并在氮?dú)?N2)氣氛下冷卻至_78°C。加入MeLi(0.639mL，1.02,1，1.60M于乙醚中)，將混合物在-78。C攪拌60分鐘。加入Na朋4(39.Omg，1.02,1)于McOH(lO.OmL)中的混合物，將溶液溫?zé)嶂?°C，保持1小時(shí)。加入1NHC1(40.OmL)，將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干。通過HPLC純化產(chǎn)物(23.Omg，O.0623,1，14%)，所述HPLC的條件如下:Gilson制備泵；流速:30mL/min;柱SynergiGemini(5ii)21.2X50mm(高pH);流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN。NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.32(d，J=6.64Hz，3H)1.42-1.51(m，2H)1.66-1.77(m，2H)4.09-4.20(m，J=6.8他，1H)7.30(d，J=8.59Hz，2H)7.42(d，J=<f》338.20Hz，1H)。方案ll:l-[4-(l-氨基乙基)苯基]環(huán)己基甲腈的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>步驟a):中間體324-(l-氰基環(huán)己基)苯甲腈的合成將固體KHMDS(4.36g，22.Ommol)溶解在THF(80.OmL)中，冷卻到0。C。加入環(huán)己基甲腈(2.38g，22.Ommol)，將所得溶液攪拌40分鐘。加入4-氟苯甲腈(1.33g，10.95,1)于THF(10.0mL)中的溶液，將混合物在0°C攪拌2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。加入INHCl(50.0mL)，水相用乙酸乙酯(4X50.OmL)萃取。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。通過快速色譜(CombiFlash)(用庚烷和乙酸乙酯的混合物(0%乙酸乙酯至30%乙酸乙酯)洗脫)純化產(chǎn)物(1.55g，7.38mmol，67%)。^NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.23-1.38(m，1H)1.52-1.68(m，2H)1.68-1.78(m，1H)1.78-1.93(m，4H)2.00-2.11(m，2H)7.75(d，J=8.79Hz，2H)7.91(d，J=8.79Hz，2H)。步驟b):中間體33l-[4-(l-氨基乙基)苯基]環(huán)己基甲腈的合成將4-(氰基環(huán)己基)苯甲腈(1.55g，7.38mmo1)與THF(40.0mL)混合，并在氮?dú)?N2)氣氛下冷卻到-78"C。加入MeLi(9.23mL，14.8mmol，1.60M于乙醚中)，將混合物在-78。C攪拌60分鐘。加入NaBH4(558mg，14.8mmo1)于MeOH(40.0mL)中的混合物，將溶液溫?zé)嶂?°C，保持2小時(shí)。加入1NHC1(50.0mL)，將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干。通過HPLC純化產(chǎn)物(510mg，2.24mmo1，30%)，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速:30mL/min;柱SynergiGemini(5ii)21.2X50mm(高pH);流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN。NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.22(d，J=6.64Hz，3H)1.25-1.34(m，1H)1.52-1.68(m，2H)1.69-1.76(m，1H)1.76-1.88(m，4H)1.99-2.07(m，2H)3.96(q，J=6.51Hz，1H)7.37-7.45(m，4H)。方案12:(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>步驟a):中間體342-[(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇將2-氯-l，3-二氟-4-硝基苯(5.37g，27.7mmo1)、乙醇胺(1.69g，27.7,1)和E^N(三乙胺)(2.80g，27.7mmo1)在EtOH(40.0mL)中在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物懸浮在乙酸乙酯(50.0mL)中，用O.5NNaOH(50.0mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(4X50.OmL)萃取4次。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾并濃縮。通過硅膠快速色譜(用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脫)純化產(chǎn)物(5.53g，85%)。力NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m3.39(dd，J=10.55，5.27Hz，2H)3.53(t，J=5.47Hz，2H)4.89(s，1H)6.89(dd，J=9.37，8.OlHz，1H)7.19(t，J=4.69Hz，1H)8.Ol(dd，J=9.47，5.96Hz，1H)。步驟b):中間體352-[(6-氨基-2-氯-3-氟苯基)氨基]乙醇將2-[(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(5.52g，22.7mmo1)溶解在MeOH(40.OmL)中。將Na2S204(13.8g，79.5,1)于水(40.OmL)中的預(yù)混合溶液加到第一溶液中。將所得溶液在6(TC攪拌5分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物懸浮在飽和NaHC03溶液(40.OmL)中。水相用乙酸乙酯(4X40.OmL)萃取4次。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾并濃縮。力NMR顯示產(chǎn)物(2.07g，45%)是足夠純的。力NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m2.99(m，2H)3.32(s，1H)3.48(t，J=5.57Hz，2H)4.09(s，1H)4.73-4.95(m，2H)6.55(dd，J=8.79，5.66Hz，1H)6.71(t，J=8.89Hz，lH)。步驟c):中間體362-(7-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇將2-[(6-氨基-2-氯-3-氟苯基)氨基]乙醇(2.07g，10.2mmo1)溶解在甲酸(50.OmL)中，將所得溶液加熱到IO(TC，保持1小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，然后蒸干。將殘余物懸浮在NH3(50.OmL，2N于EtOH中)中并攪拌1小時(shí)。將溶液濃縮至干，將殘余物懸浮在乙酸乙酯(50.OmL)中。有機(jī)相用2NNaOH(50.OmL)洗滌，所得水相用乙酸乙酯(4X50.OmL)萃取4次。合并的有機(jī)相用MgS(^干燥，過濾并濃縮。將產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，過濾并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(895mg，41%)。力NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm3.74(t，J=5.27Hz，2H)4.52(t，J=5.47Hz，2H)4.99(s，1H)7.25(dd，J=10.16，8.79Hz，1H)7.64(dd，J=8.79，4.49Hz，lH)8.21(s，lH)。步驟d):中間體37[O379](7-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸將2-(7-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇(550mg，2.57mmol)溶解在AcOH(乙酸)(20.OmL)中。滴加瓊斯試劑(Jonesreagent)a(3.31mL，3.OOmmol，0.907M)，將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶液用iPrOH(異丙醇)(50.0mL)稀釋，蒸發(fā)溶劑。向溶液中加入6NNaOH，直到pH為11。水相用乙酸乙酯(50.OmL)洗滌，有機(jī)相用水(3X50.OmL)萃取3次。合并的水相用12NHCl酸化直到pH為3。然后水相用乙酸乙酯(4X50.OmL)萃取4次。將合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾并濃縮。^NMR顯示產(chǎn)物(236mg，40%)是足夠純的。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m5.18(s，2H)7.24(dd，J=10.16，8.79Hz，1H)7.64(dd，J=8.79，4.49Hz，1H)8.13-8.30(m，1H)。a瓊斯試劑如下制備將997mgCr03/1.OOmLH2S04和10.OmL水混合。[O382](7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸的可選擇制備步驟l:N-(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)-氨基乙酸甲酯的合成79向配備有氮?dú)夤呐萜骱蜏囟扔?jì)的三頸圓底燒瓶中加入K2C03(40.0g，289.3mmo1)、氨基乙酸甲酯鹽酸鹽(17.4g，138.8mmo1)和2-丙醇(200mL)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入3-氯-2，4-二氟硝基苯(22.4g，115.7mmo1，1當(dāng)量)，所述反應(yīng)混合物變?yōu)辄S色漿液。將該漿液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。使用111NMR譜來監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物的進(jìn)展。確認(rèn)反應(yīng)完成后，將混合物用iPrOAc(乙酸異丙酯)(560mL)稀釋，在劇烈攪拌下向上述混合物中滴加1MHC1(225mL)(控制C02的釋放)。深黃色漿液變?yōu)橥该鳠o色二相溶液。分離有機(jī)層，用1MHCl(3X100mL)洗滌，然后用MgS04干燥。過濾干燥劑，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將濾液蒸干，得到粗產(chǎn)物，其為黃色固體(29.lg)/HNMR顯示所述固體是非常純凈的。工HNMR(400MHz，CDC13)S:8.08(ddd，1H)，6.7(m，1H)，4.35(s，2H)，3.8(s，3H)。反應(yīng)混合物通過以下方法監(jiān)測(cè)將反應(yīng)混合物的等分液吸收在iPrOAc中，用INHC1淬滅，然后分離并將有機(jī)層蒸干，通過^NMR對(duì)得到的黃色固體進(jìn)行分析。步驟2:將N_(2-氯_3-氟-6-硝基苯基)_氨基乙酸甲酯轉(zhuǎn)化為(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>向帕爾氫化燒瓶中加入N-(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基乙酸甲酯(15g，60.8mmol)以及甲酸(150mL)。將所得混合物加熱至約50°C，形成透明溶液，將所述透明溶液冷卻回至室溫。向該溶液中加入5%Pd/C(0.6g，4重量％)并將反應(yīng)混合物在40psi的壓力下氫化3h。通過^NMR確認(rèn)反應(yīng)完成。使用12.3g(49.8mmol)N-(2-氯-3-氟-6-硝基苯基)氨基乙酸甲酯、125mL甲酸和0.5g催化劑進(jìn)行同樣的反應(yīng)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，將來自以上兩次實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)混合物經(jīng)過燒結(jié)玻璃漏斗用硅藻土墊過濾。濾餅用熱甲酸(60°C)洗滌，直到濾液變?yōu)闊o色。將濾液減壓蒸干，將得到的棕色沉淀物在真空烘箱中在6(TC干燥3小時(shí)，得到棕色固體(24.2g)。氫化反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)物混合物的形成，如下所述將所述產(chǎn)物混合物轉(zhuǎn)化為苯并咪唑。將得到的上述粗品物質(zhì)溶解在甲酸(242mL)和濃HCI(242mL)中。將所得混合物加熱至回流并保持2h。通過111NMR確認(rèn)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干。將所得固體殘余物吸收在300mLMeCN中，形成漿液，將所述漿液再次濃縮至干。將得到的棕色固體殘余物用300mLMeCN在室溫研磨1小時(shí)。過濾收集固體，在真空烘箱中在6(TC干燥18小時(shí)，得到所需產(chǎn)物(23.2g，79%)，其為鹽酸鹽。^NMR(400MHz,DMS0_d6):S9.25(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.52(t，1H)，5.5(s，2H)。步驟3:對(duì)所需酸即(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸進(jìn)行分離NaOH8037將所需酸的鹽酸鹽(5g)懸浮在水(25mL)中。在適當(dāng)攪拌下將2MNaOH滴加到所述懸浮液中直到所有物質(zhì)都溶解，得到透明棕色溶液。將該水溶液用乙酸乙酯(2X25mL)洗滌。分離水層，通過滴加1MHCl進(jìn)行酸化，直到反應(yīng)混合物的pH達(dá)到約4.2。通過將形成的懸浮液浸在冰_水浴中而將其冷卻到0-5t:并在適當(dāng)攪拌下保持1小時(shí)。過濾收集固體，將濾餅風(fēng)干過周末，得到所需產(chǎn)物37，其為淺棕色固體(2.5g，60%)。方案13:(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸的合成37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>步驟a):中間體38甲酸2-(6-氯-7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酯將1，3-二氯-2-氟-4-硝基苯(9.70g，46.2mmo1)和乙醇胺(7.05g，231.Ommol)在Et0H(25.0mL)中在60°C攪拌24小時(shí)。然后蒸發(fā)溶齊U，將所得殘余物溶解在MeOH(150.OmL)中。向第一溶液中加入Na2S204(23.7g，136.4mmo1)于水(lOOmL)中的預(yù)混合溶液。將所得溶液在6(TC攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將所得殘余物懸浮在飽和NaHC03溶液(40.OmL)中。水相用乙酸乙酯(4X100.OmL)萃取4次。將合并的有機(jī)相過濾并濃縮。將所得粗品物質(zhì)在甲酸(60.OmL)中在IO(TC加熱3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向所得殘余物中加入濃碳酸氫鈉溶液(lOmL)，用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。將合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾并濃縮。將所得固體物質(zhì)用甲醇研磨，得到所需產(chǎn)物甲酸2-(6-氯-7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酯(2.2g，19%),HNMR(400MHz，氯仿-D)S卯m4.49-4.62(m，2H)4.64-4.77(m，2H)7.31(dd，J=8.59，7.03Hz，1H)7.46(d，J=8.59Hz，1H)8.02(s，1H)8.23(s，1H)。步驟b):中間體392-(6-氯-7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇將甲酸2-(6-氯-7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酯(1.lg，4.53mmo1)溶解在含有三乙胺(5.0mL)的MeOH(50.0mL)中，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，得到所需產(chǎn)物2-(6-氯-7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇(0.95g，98%)，其為白色粉末。^NMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m3.90(t，J=4.69Hz，2H)4.47(t，J=5.08Hz，2H)7.30(dd，J=8.79，6.8他，1H)7.45(dd，J=8.59，0.78Hz，1H)8.16-8.19(m，1H)。步驟c):中間體40(6-氯-7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸將2-(6-氯-7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙醇(800mg，3.74mmo1)吸收在40mLMeCN和磷酸鈉緩沖液(30mL，0.67M，pH6.8)中，將混合物加熱到36。C。加入TEMPO(174mg，1.12mol)，然后歷時(shí)2小時(shí)同時(shí)滴加NaCl。2溶液(201mg，80%純，2.23,1于15mL水中)和漂白劑溶液(6%NaOCl溶液，500yL)。24小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后滴加飽和Na2S03溶液。使用濃HC1將pH降至1，有白色粉末沉淀出來，過濾所述白色粉末并用幾滴蒸餾水洗滌。將所得固體真空干燥，得到所需產(chǎn)物(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(540mg，63%)，其為白色粉末。^NMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m4.08(s，2H)6.50(dd，38J=8.59，7.03Hz，1H)6.66(d，J=8.59Hz，1H)7.37(s，1H)。方案14:4-[4-(l-氨基乙基)_3-甲基苯基]四氫_2H_噻喃_4_甲腈的合成N步驟a):中間體41四氫-2H-噻喃-4-甲腈在氮?dú)鈿夥障略?。C將四氫-4H-噻喃-4-酮(8.0g，68.9mmol)、異氰酸(對(duì))甲苯磺?；柞?tosylmethylisocyanate)(14.76g，75.6,1)和1，2_二甲氧基乙烷(400mL)的混合物在冰浴中攪拌，同時(shí)通過注射器緩慢加入叔丁醇鉀于THF中的溶液(1.0M，15.lmmol)。使混合物在攪拌下歷時(shí)5小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍?nèi)容物在冰浴中再次冷卻至(TC，加入水(10.OmL)以淬滅反應(yīng)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去，向容器中加入乙酸乙酯(lOOmL)和飽和NaHC03水溶液(lOOmL)。分離各相，有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2S04干燥并濃縮得到殘余物，所述殘余物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化，得到產(chǎn)物(3.5g，27.6,1,41%)。丄HNMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.79—1.94(m，2H)，1.97—2.14(m，2H)，2.51-2.73(m，4H)，2.96-3.10(m，1H)。步驟b):中間體424-(4-氰基-3-甲基苯基)四氫-2H-噻喃-4-甲腈通過注射器將四氫-2H-噻喃-4-甲腈(197mg，1.55mmol)和THF(2.OmL)的溶液緩慢加至ljKHMDS(324mg，1.63mmol)于THF(3.OmL)中的混合物中，在氮?dú)鈿夥障略?78。C攪拌。將溫度維持在-78t:，保持30分鐘，然后向容器中緩慢加入4-氟-2-甲基苯甲腈(222mg，1.64mmol)于THF(1.0mL)中的混合物。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，然后用飽和朋4。1水溶液淬滅。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去，加入乙酸乙酯(10.OmL)和水(10.OmL)。分離各相，有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2S04干燥并濃縮，得到產(chǎn)物(252mg，1.04mmo1，67%)。丄H畫R(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.84-1.95(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.51(s，3H)，2.57-2.72(m，4H)，7.23-7.31(m，1H)，7.41(dd，J=9.96，1.76Hz，1H)，7.89(dd，J=8.59，5.86Hz，1H)。步驟c):中間體434-[4-(1-氨基乙基)-3_甲基苯基]四氫-2H-噻喃-4-甲腈將4-(4-氰基-3-甲基苯基)四氫-2H-噻喃_4_甲腈(983mg，4.06mmo1)在THF(40.0mL)中在-78t:在氮?dú)鈿夥障聰嚢瑁c此同時(shí)通過注射器向容器中加入1.6M甲基鋰于乙醚中的溶液。將內(nèi)容物在-2(TC攪拌3小時(shí)，然后用Me0H(40.0mL)淬滅并溫?zé)嶂潦覝?。在冰浴中在Ot:緩慢加入NaBH4(460mg，12.2mmo1)，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。加入1.ONHC1水溶液直到pH達(dá)到3.O，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去。向殘余物中加入濃HC1水溶液(3.OmL)，將混合物攪拌16小時(shí)。內(nèi)容物用1.OMNaOH水溶液中和，加入乙酸乙酯(40.0mL)。分離各層，有機(jī)層用化2504干燥，濃縮得到殘余物，通過硅膠柱色譜(10%MeOH/DCM)對(duì)所述殘余物進(jìn)行純化(253mg，1.05mmol，26%)。合成15:2-[4-(1-氨基乙基)-3_甲基苯基]-2_甲基丙腈的合成二N將步驟a):中間體44(4-溴_3_甲基苯基)甲醇將4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(17.0g，74.2mmo1)溶解在無水THF(100mL)中，溶液冷卻到0°C，向混合物中加入2M氫化鋁鋰于THF(40mL)中的溶液。將溶液在該溫度攪拌30分鐘。然后向反應(yīng)混合物中滴加冷HC1溶液，直到鋁復(fù)合物(alumi皿mcomplex)溶解。用乙酸乙酯萃取所需產(chǎn)物，有機(jī)相用鹽水(200mL)洗滌，用MgS04干燥并真空濃縮，得到所期望的產(chǎn)物(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(14.4g，97X)，其為透明黃色油狀物，質(zhì)子NMR顯示其是純的，并按原樣用于下一步驟。^NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m2.40(s，3H)，4.61(s，2H)，6.89-7.10(m，J=8.20，1.56，0.59Hz，1H)，7.23(d，J=2.34Hz，1H)，7.50(d，J=8.20Hz，1H)。步驟b):中間體451-溴_4-(溴甲基)-2-甲基苯將(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(14.4g，71.6,1)溶解在無水CH2C12(150mL)中，加入CBr4(26.lg，79.0,1)。將反應(yīng)混合物冷卻到(TC，分小份加入PPh3(三苯基膦)(20.7g，79.Ommol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，過濾除去形成的三苯基膦氧化物，然后真空除去溶劑。所得半固體用硅膠墊過濾，用己烷/乙酸乙酯(9:l)沖洗，得到期望的產(chǎn)物1-溴-4-(溴甲基)_2-甲基苯，其為污染有溴仿的透明油狀物，將該油狀物直接用于下一步驟。丄HNMR(400MHz，氯仿-D)S卯m4.39-4.44(m，3H)，7.07(dd，J=8.20，2.34Hz，1H)，7.26(t，J=1.17Hz，1H)，7.49(d，J=8.20Hz，1H)。步驟c):中間體462-(4-溴-3-甲基苯基)乙腈將1-溴_4-(溴甲基)-2-甲基苯(來自步驟b的粗品45，68.2mmo1)于CH2C12(500mL)中的溶液與氰化鉀(24g，364mmol)及N_四(正丁基)溴化銨(1.2g，3.64mmol)在蒸餾水(500mL)中混合并攪拌。將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌6小時(shí)。分離有機(jī)相，用MgS04干燥，過濾并濃縮。所得殘余物用硅膠(使用0至30%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化，得到期望的產(chǎn)物2-(4-溴-3-甲基苯基)乙腈(12.4g，兩個(gè)步驟的收率為87%)，其為透明黃色油狀物。力NMR(400MHz，氯仿-D)Sppm2.41(s，3H)，3.68(s，2H)，7.01(dd，J=8.50，2.05Hz，1H)，7.21(d，J=1.37Hz，1H)，7.53(d，J=8.20Hz，1H)。步驟d):中間體472-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈向攪拌的2-(4-溴-3-甲基苯基)乙腈(11.2g，53.3mmo1)于無水DMF(125mL)中的溶液中加入碘甲烷(13.2mL，213mmo1)。將溶液冷卻到Ot:，歷時(shí)20分鐘分小份加入氫化鈉(60%于油中的懸浮液，3.84g，160mmol)。然后將反應(yīng)混合物攪拌并緩慢溫?zé)嶂潦覝?，保?8小時(shí)。然后在Ot:緩慢加入水(500mL)，接著用含有10%己烷的乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用MgS(^干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(12.6g，99%)，其為透明黃色油狀物，該油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。工HNMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.71(s，6H)，2.43(s，3H)，7.14(dd，J=8.40，2.34Hz，1H)，7.34(d，J=2.54Hz，1H)，7.53(d，J=8.40Hz，1H)。步驟e):中間體482-(4-乙酰基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈在-10(TC向攪拌的2-(4-溴-3_甲基苯基)-2_甲基丙腈(5.Og，21.Ommol)于無水THF(75mL)中的溶液中加入正丁基鋰(2M于環(huán)己烷中)(21mL，42mmo1)。將該反應(yīng)混合物在該溫度攪拌5分鉀，然后加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(4.33g，42mmo1)。然后歷時(shí)1小時(shí)將溶液溫?zé)岬绞覝?。然后緩慢加入酸性鹽水(30mL鹽水，15mL3%HC1水溶液)，溶液用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。有機(jī)層用MgS(^干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠(使用0至30%乙酸乙酯/庚烷梯度)上純化，得到所期望的產(chǎn)物2-(4-乙?；?3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.0g，24%)。力NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.71(s，6H)，2.53(s，3H)，2.56(s，3H)，7.30-7.38(m，2H)，7.70(d，J=8.OlHz，1H)。步驟f):中間體492-[4-(1-氨基乙基)-3_甲基苯基]-2_甲基丙腈向攪拌的2-(4_乙?；?3_甲基苯基)-2_甲基丙腈(1.Og，4.97mmo1)于7M氨/MeOH(40mL)中的溶液中加入異丙氧基鈦(IV)(3.Og，9.95mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。冷卻到(TC后，加入硼氫化鈉(1.Og，19.9mmo1)，將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂潦覝?，保?小時(shí)。然后加入濃氫氧化銨(15mL)，過濾除去鈦氧化物，用乙酸乙酯洗滌。濾液用乙酸乙酯(2X100mL)萃取，合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并減壓濃縮，得到所期望的產(chǎn)物2-[4-(1-氨基乙基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(1.0g，99%)，其為透明黃色油狀物。力NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.33(d，J=6.6他，3H)，1.44(s，2H)，1.70(s，6H)，2.36(s，3H)，4.34(q，J=6.44Hz，1H)，7.22(d，J=1.95Hz，1H)，7.28(dd，J=8.20，2.15Hz，1H)，7.48(d，J=8.20Hz，1H)。合成16:2-[4-(1-氨基乙基)-2_甲基苯基]_2_甲基丙腈的合成步驟a):中間體50(4-溴_2_甲基苯基)甲醇將4-溴-2_甲基苯甲酸(11.lg，51.6mmo1)溶解在無水THF(ll.2mL)中。將溶液冷卻到0-5°C，向混合物中加入1MBH3THF(硼烷-四氫呋喃)溶液(103mL)。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入冷水(20mL)，反應(yīng)混合物用飽和NaHC03溶液(120mL)洗滌。水相用乙醚(3X300mL)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(200mL)洗滌，用MgS04干燥并真空濃縮。所得油狀物通過快速色譜(用95:5至70:30的己烷/乙酸乙酯洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物(4-溴_2-甲基苯基)甲醇(10.4g，100%)，其為透明油狀物。力NMR(300MHz，氯仿-D):S7.36-7.30(2H，m)，7.25-7.21(1H，m)，4.65(2H，s)，2.32(3H，s)。步驟b):中間體511-溴_4-(溴甲基)-3-甲基苯將(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(10.4g，51.6mmo1)溶解在無水CH2C12(150mL)中，加入CBr4(18.8g，56.8,1)。將反應(yīng)混合物冷卻到0-5。C，加入PPh3(14.9g，56.8,1)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在劇烈攪拌下加入己烷/乙酸乙酯(9:1)(250mL)。將反應(yīng)中形成的三苯基膦氧化物過濾除去，真空濃縮濾液。所得油狀物用硅膠墊(使用己烷/乙酸乙酯(8:2))純化。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，通過真空蒸餾(15mmHg，bp:40-5(TC)除去溴仿，得到期望的產(chǎn)物1-溴_4-(溴甲基)-3-甲基苯(13.23g，97X)，其為黃色油狀物。力NMR(300MHz，氯仿-D):S7.37-7.27(2H，m)，7.17(1H，d，J=8.1Hz)，4.45(2H，s)，2.39(3H，s)。步驟c):中間體522-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈將1-溴_4-(溴甲基)-3-甲基苯(13.2g，50.lmmol)溶解在DMF(65mL)中。將反應(yīng)混合物冷卻到0-5。C，加入NaCN(3.66g，74.6mmo1)，然后加入水(8mL)。將反應(yīng)混合物在42室溫?cái)嚢柽^夜，加入水(170mL)，然后加入NaHC03飽和溶液(130mL)和己烷/乙醚(2:1)(150mL)。分離有機(jī)相，水相用己烷/乙醚(2:1)(3X150mL)萃取。合并的有機(jī)相用水(170mL)洗滌，用18504干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(9.76g，93%)，其為橘黃色油狀物。^NMR(300MHz，氯仿-D):S7.40-7.32(2H，m)，7.23(2H，d，J=8.2Hz)，3.61(2H，s)，2.32(3H，s)。步驟d):中間體532-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈向攪拌的2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈(3.93g，18.8mmo1)于無水DMF(35mL)中的溶液中加入碘甲烷(2.45mL，39.4mmo1)。將溶液冷卻到0。C，歷時(shí)20分鐘分三等份加入氫化鈉(60%于油中的懸浮液，1.47g，61.lmmol)。然后將反應(yīng)混合物攪拌并緩慢溫?zé)嶂潦覝?，保?8h。溶液變?yōu)檎吵淼淖厣?橙色糊狀物。然后在Ot:緩慢加入水(50mL)，溶液用己烷/乙醚(2:1)(3X50mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。粗品通過快速色譜(用己烷/乙酸乙酯(9:1)洗脫)純化，得到期望的產(chǎn)物2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈(3.lg，66%)，其為透明淺黃色油狀物。^NMR(300MHz，氯仿-D):S7.40-7.30(2H，m)，7.16(2H，d，J=8.5Hz)，2.63(3H，s)，1.77(6H，s)。步驟e):中間體542-(4-乙?；?2-甲基苯基)-2-甲基丙腈在-78°C向攪拌的2-(4-溴_2_甲基苯基)_2_甲基丙腈(3.lg，13.Ommol)于無水THF(75mL)中的溶液中加入正丁基鋰(2M于環(huán)己烷中)(7.16mL，14.3mmo1)。將該反應(yīng)混合物在該溫度攪拌10分鐘，然后加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(2.77mL，26.Ommol)，接著歷時(shí)1小時(shí)將溶液溫?zé)嶂潦覝?。然后緩慢加入酸性鹽水(30mL鹽水，15mL3%HC1水溶液)，溶液用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜(使用5至20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到期望的產(chǎn)物2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.77g，68%)，其為淺黃色油狀物。^NMR(300MHz，氯仿-D):S7.84-7.74(2H，m)，7.43-7.40(1H，m)，2.70(3H，s)，2.60(3H，s)，1.81(6H，s)。步驟f):中間體552-[4-(1-氨基乙基)-2_甲基苯基]-2_甲基丙腈向攪拌的2-(4_乙?；?2_甲基苯基)-2_甲基丙腈(1.77g，8.80mmo1)于7M氨/MeOH(45mL)中的溶液中加入新蒸餾的異丙氧基鈦(IV)(5.20mL，17.6mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h。冷卻到Ot:后，加入硼氫化鈉(500mg，13.2mmo1)，將反應(yīng)混合物在0°C攪拌直到不再有任何氣體放出，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入水(25mL)，通過用布氏漏斗過濾來除去鈦氧化物。濾液用乙酸乙酯(3X100mL)萃取(加入鹽水(10mL)以幫助兩層分離)，將合并的有機(jī)層減壓濃縮。將所得粗產(chǎn)物(其含有水)溶解在乙醚(75mL)中，用鹽水洗滌，用MgS04干燥并過濾。向充分?jǐn)嚢璧臑V液中加入5-6NHCl/2-丙醇(2.2mL)。所得白色沉淀物用布氏漏斗過濾，真空干燥，得到期望的產(chǎn)物2-[4-(1-氨基乙基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙腈(1.58g，75%)，其為白色固體。NMR(300MHz，CD3OD):S7.55(1H，d，J=8.OHz)，7.44-7.37(2H，m)，4.97(3H，s)，4.52(1H，q，J=6.9Hz)，2.75(3H，s)，1.86(6H，s)，1.69(3H，d，J=6.9Hz)。方案17:2-[4-(1-氨基乙基)-2-氯苯基]-2-甲基丙腈的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>步驟a):中間體56(4-溴-2_氯苯基)甲醇在0。C向攪拌的4-溴-2-氯苯甲酸(4.27g，18.lmmol)于四氫呋喃(39mL)中的溶液中加入硼烷_四氫呋喃(1M于THF中)(36.3mL，36.3mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在0t:緩慢加入水，然后也緩慢加入飽和NaHC03水溶液。所得溶液用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯85:15至70:30)純化，得到期望的產(chǎn)物(4-溴-2-氯苯基)甲醇(4.34g，108%)。力NMR(300MHz，氯仿-D):S7.53(1H，d，J=1.8Hz)，7.43(1H，dd，J=8.2，1.8Hz)，7.38(1H，d，J=8.2Hz)，4.74(2H，d，J=6.2Hz)，1.90(1H，t，J=6.3Hz)。步驟b):中間體574-溴-l-(溴甲基)-2-氯苯在(TC向攪拌的(4-溴-2-氯苯基)甲醇(4.34g，19.6mmo1)于二氯甲烷(98mL)中的溶液中加入四溴化碳(6.5g，19.6mmo1)和三苯基膦(5.14g，19.6mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后除去溶齊U，將粗品固體懸浮在己烷/乙酸乙酯(9:1)(100mL)中，用硅膠墊過濾。墊用己烷/乙酸乙酯(9:l)(lOOmL)沖洗，真空濃縮濾液，得到期望的產(chǎn)物4-溴-l-(溴甲基)-2-氯苯(7.19g，129%)，其污染有溴仿。^NMR(300MHz，氯仿-D):S7.57(1H，d，J=2.OHz)，7.39(1H，dd，J=8.2，2.OHz)，7.30(1H，d，J=8.2Hz)，4.53(2H，s)。步驟c):中間體582-(4-溴-2-氯苯基)乙腈向攪拌的4-溴-l-(溴甲基)-2-氯苯(7.19g，25.3翻l)于二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中的溶液中加入四丁基溴化銨(0.82g，2.53翻l)。然后加入氰化鉀(4.94g，75.8mmo1)于水(60mL)中的溶液。將所得溶液在室溫?cái)嚢?h，溶液快速變?yōu)殚冱S色。然后加入飽和NaHC03水溶液，混合物用CH2Cl2(3X100mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水MgS04干燥，用硅膠墊過濾。墊用CH2C12沖洗，減壓濃縮濾液，得到期望的產(chǎn)物2-(4-溴-2-氯苯基)乙腈(5.38g，92%)，其污染有溴仿。^NMR(300MHz，氯仿_D):S7.60(1H，d，J=1.9Hz)，7.47(1H，dd，J=8.3，1.9Hz)，7.39(1H，d，J=8.3Hz)，3.79(2H，s)。步驟d):中間體592-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙腈向攪拌的2-(4-溴-2-氯苯基)乙腈(1.llg，4.82mmol)于無水DMF(7.6mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.63mL，10.lmmol)。將溶液冷卻到0t:，歷時(shí)1小時(shí)分5份加入氫化鈉(60X于油中的懸浮液，0.63g，15.7mmo1)。然后將反應(yīng)混合物攪拌并緩慢溫?zé)嶂潦覝?，保?8小時(shí)。溶液變?yōu)檎吵淼某茸厣隣钗铩Ｈ缓缶徛尤胨?20mL)，溶液用己烷/乙醚(3:1)(3X25mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜(洗脫劑為Hex(己烷)/乙酸乙酯9:l至8:2)純化，得到期望的產(chǎn)物2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙月青(0.79g，63%)。力NMR(300MHz，氯仿-D):S7.61(1H，d，J=2.lHz)，7.43(1H，dd，J=8.5，2.1Hz)，7.34(1H，d，J=8.6Hz)，1.85(6H，s)。步驟e):中間體602-(4-乙?；?2-氯苯基)-2-甲基丙腈在-78"向攪拌的2-(4-溴-2-氯苯基)-2-甲基丙腈(2.85g，11.0mmo1)于無水THF(60mL)中的溶液中加入正丁基鋰(2M于環(huán)己烷中)(6.lmL，12.lmmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌10分鐘，然后加入純凈的N-甲氧基-N-甲基_乙酰胺(2.34mL，22.Ommol)，將溶液在-7『C攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，再保持l小時(shí)。然后緩慢加入酸性鹽水(60mL)，溶液用乙酸乙酯(3X60mL)萃取。有機(jī)層用MgS(^干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜(洗脫劑為Hex/乙酸乙酯l:0至7:3)純化，得到期望的產(chǎn)物2-(4-乙?；?2-氯苯基)-2-甲基丙腈(1.57g，64X)，其為黃色油狀物。111NMR(300MHz，氯仿-D):S7.96(lH，d，J=1.9Hz)，7.81(1H，dd，J=8.3，1.9Hz)，7.55(1H，d，J=8.3Hz)，2.56(3H，s)，1.85(6H，s)。步驟f):中間體612-(4-(1-氨基乙基)-2-氯苯基)-2_甲基丙腈鹽酸鹽向攪拌的2-(4_乙酰基-2-氯苯基)-2_甲基丙腈(1.57g，7.08mmo1)于7M氨/甲醇溶液(35mL)中的溶液中加入新蒸餾的異丙氧基鈦(IV)(4.2mL，14.2mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。冷卻到Ot:后，加入硼氫化鈉(0.40g，10.6mmo1)，將反應(yīng)混合物在0t:攪拌直到不再有任何氣體放出，然后在室溫?cái)嚢?h。然后加入水(40mL)，通過用布氏漏斗過濾除去鈦氧化物。濾液用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘余物溶解在乙醚(200mL)中，用鹽水洗滌，用無水MgS(^干燥，過濾。然后向該溶液中加入5NHCl/2-丙醇(1.8mL，8.85mmo1)。將所得沉淀物用布氏漏斗過濾，干燥得到所需的2-(4-(1-氨基乙基)-2-氯苯基)-2-甲基丙腈鹽酸鹽(1.17g，64%)，其為白色固體。力NMR(300MHz，CD3OD):S7.69(1H，d，J=10.7Hz)，7.68(1H，s)，7.52(1H，dd，J=8.3，2.OHz)，4.53(1H，q，J=6.8Hz)，1.90(6H，s)，1.66(3H，d，J=6.9Hz)。13CNMR(75MHz，CD3OD):S142.5，140.2，136.0，132.0，130.1，127.9，52.0，37.8，28.4，21.3。方案18:2-[4-(氨基甲基)苯基]-2_甲基丙腈的合成45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟a):中間體624-(1-氰基-1_甲基乙基)苯甲腈將2-甲基-2-(4-溴苯基)丙月青(3.51g，15.7,1)溶解在無水DMF(10mL)中。加入Zn(CN)2(2.02g，17.2,1)和Pd(PPh3)4(906mg，5摩爾%)，將混合物在100°C加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，過濾回收固體。將固體殘余物溶解在甲醇中，過濾除去不溶雜質(zhì)，真空濃縮并通過正相MPLC(Si(^，己烷至乙酸乙酯)純化，得到4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲月青(2.28g，13.4mmol，85%)，其為白色固體。力NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.70(s，6H)，7.73(dt，J=8.64，2.03Hz，2H)，7.92(dt，J=8.69，2.00Hz，2H)。步驟b):中間體632-[4-(氨基甲基)苯基]-2_甲基丙腈將4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲腈(2.28g，13.41mmo1)溶解在無水THF中，將溶液冷卻到0°C。加入Red-Al(85%于甲苯中的溶液，2.62mL，13.41mmo1氫化物)，將反應(yīng)混合物在(TC攪拌4小時(shí)。用甲醇將混合物淬滅，真空濃縮。將殘余物溶解在CH2C12中，用2份水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。粗品用正相MPLC(SiOyDCM至DCM/MeOH3:1)純化，得到2-[4-(氨基甲基)苯基]_2-甲基丙腈(900mg，5.17mmo1，39%)，其為無色油狀物。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.68(s，6H)，4.00—4.05(m，2H)，7.55(q，J=8.59Hz，4H)，8.35(寬單峰，2H)。方案19:2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2_甲基丙腈的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>步驟a):中間體642-(4-甲?；?3-甲基苯基)-2-甲基丙腈將2-(4-溴-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(3.31g，13.9mmo1)溶解在無水THF(80mL)中。將混合物冷卻到-78。C，加入叔丁基鋰(1.7M于戊烷中，18mL，30.6mmo1)。30分鐘后，用DMF(10mL)將反應(yīng)淬滅，蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物用正相MPLC(Si02，庚烷至庚烷/乙酸乙酯3:1)純化，得到2-(4-甲?；?3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.89g，10.2mmol，73X)，其為無色液體。丄匪R(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.70(s，6H)，2.64(s，3H)，7.49(s，1H)，7.55(dd，J=8.01，2.15Hz，1H)，7.86(d，J=7.81Hz，1H)，10.22(s，1H)。步驟b):中間體652-[4-(氨基甲基)-3_甲基苯基]-2_甲基丙腈將2-(4-甲?；?3-甲基苯基)-2-甲基丙月青(1.89g，10.2,1)溶解在50mL7MNH3/MeOH中。加入Ti(OiPr)4(異丙氧基鈦(IV))(6mmo1，20mmol)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入NaBH4(0.6g，15mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫放置過夜。通過加入25mLNH40H(2M)將混合物淬滅。將所得沉淀物過濾除去，用乙酸乙酯洗滌。分離各相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸干，得到2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(1.325g，7.09,1，87%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S1.64(s，6H，第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)1.65(s，6H，第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)2.28(s，3H，第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)2.29(s，3H，第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3.32(寬單峰，2H)3.67(s，2H，第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3.68(s，2H，第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)7.24-7.27(m，1H)7.28(s，1H)7.36—7.40(m，1H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>方案20:對(duì)(S)(-)-2-[4-(1--2-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-2-乙基)-苯基]-2-甲基丙腈進(jìn)行分離甲基丙腈和'NH2-NH269(S)(-)異構(gòu)體70(R)(+)異構(gòu)體步驟a):中間體66、67和68N-[l-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯向攪拌的外消旋2-[4-(l-氨基乙基)苯基]_2-甲基丙腈鹽酸鹽(lg，3.97mmo1)于THF(12mL)中的溶液中加入Et3N(2.22mL，15.9mmo1)。滴加一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(0.87g，3.97mmo1)于THF(2mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h。將所得混合物用硅膠墊過濾，用乙酸乙酯和己烷的1:l溶液沖洗。將濾液減壓濃縮，放置粗產(chǎn)物直到固化。后者通過用30mL己烷重結(jié)晶來純化，得到所需化合物N-[l-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.87g，68X)，其為白色固體。丄匪R(300MHz，氯仿-D):S7.44-7.41(2H，m)，7.33-7.30(2H，m)，4.80(2H，s)，1.71(6H，s)，1.44(3H，s)，1.42(9H，s)。在CHIRALPAK⑧AY⑧手性柱(使用的洗脫劑為己烷IPA的9:1混合物)上在25t:分離兩種對(duì)映異構(gòu)體即67和68，UV檢測(cè)器設(shè)定在220nm。兩種對(duì)映異構(gòu)體的旋光測(cè)量值如下異構(gòu)體67為[a]D=-76.2°(1.36，Me0H)，異構(gòu)體68為[a]D=+78.7°(c=1.20，MeOH)。步驟b):中間體69(使用相同的方法從68得到70)(S)(-)-2-[4-(l-氨基乙基)苯基]-2_甲基-丙腈在環(huán)境溫度將4M氯化氫于二氧雜環(huán)己烷中的溶液(34.7mL，138.70mmol)加到(-)-N-[l-[4-(2-氰基丙-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯67(8.00g，27.74mmo1)于四氫呋喃(45mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，將溶液濃縮至干。將殘余物懸浮在乙酸乙酯(45mL)中并攪拌1小時(shí)。收集固體，風(fēng)干得到(S)-2-(4-(l-氨基乙基)苯基)-2-甲基丙腈鹽酸鹽(6.08g，97%)，其為白色固體。將所述物質(zhì)懸浮在MTBE(80mL)中，加入NaOH(2M，40mL)。將混合物輕輕攪拌1小時(shí)，分離有機(jī)相。水相用MTBE(40mL)萃取。合并的有機(jī)層用無水MgS(^干燥，濃縮溶劑，得到期望的產(chǎn)物(S)(-)-2-[4-(l-氨基乙基)苯基]-2-甲基-丙腈(4.88g，93%)，其為無色油狀物。力NMR(400MHz，氯仿-D)S卯m1.39(d，J=6.6他，3H)，1.53—1.63(m，2H)，1.68—1.76(m，6H)，4.14(q，J=6.64Hz，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)。MS(ESI)(M+H)+188.9。[a]D=-21.0°(1.44，EtOH)。對(duì)于通過如上方法得到的另一種異構(gòu)體70，[a]d=+19.0°(c=0.39，EtOH)。利用振動(dòng)圓二色性(VibrationalCircularDichorism，VCD)確認(rèn)中間體69和70的絕對(duì)構(gòu)型。簡(jiǎn)短描述該技術(shù)涉及對(duì)需要確定絕對(duì)構(gòu)型的純對(duì)映異構(gòu)體的VCD譜進(jìn)行計(jì)算。然后將這些經(jīng)計(jì)算的譜與由手性物質(zhì)得到的實(shí)驗(yàn)VCD譜進(jìn)行比較。對(duì)特定的譜特征進(jìn)行匹配，由此確認(rèn)對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型。計(jì)算機(jī)光譜模擬(ComputationalSpectralSimulation):對(duì)中間體69的低能量構(gòu)象異構(gòu)體進(jìn)行的蒙特卡羅分子力學(xué)研究(MonteCarlomolecularmechanicssearch)是利用MacroModel在Maestro繪圖界面(Schr6dingerInc.)內(nèi)進(jìn)行的。將確認(rèn)的12個(gè)最低能量構(gòu)象異構(gòu)體用作起始點(diǎn)，并利用密度函數(shù)理論(densityfunctionaltheory,DFT)在Gaussian03內(nèi)將所述12個(gè)最低能量構(gòu)象異構(gòu)體最小化。針對(duì)每個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體，確定經(jīng)優(yōu)化的結(jié)構(gòu)、簡(jiǎn)諧振動(dòng)頻率/強(qiáng)度、VCD旋轉(zhuǎn)強(qiáng)度和在STP(包括零點(diǎn)能量)時(shí)的自由能。在這些計(jì)算中，使用B3LYP廣義梯度近似(generalizedgradientapproximation,GGA)交換關(guān)聯(lián)密度函數(shù)(exchange-correlationdensityfunctional)。具體地，GGA為以下兩種函數(shù)的結(jié)合Becke's交換函數(shù)(3參數(shù)HF/DFT雜化交換函數(shù)(hybridexchangefunctional)[B3]){Becke,A.D.J.Chem.Phys.93，98，5648}以及Lee，Yang禾PParr(LYP)的動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)函數(shù){Lee，C.;Yang，W.;Parr，R.G.Phys.Rev.B1988,37,785}。使用6_316*基礎(chǔ)設(shè)定{Hariharan,P.C.;Pople，J.A.Theor.Chim.Acta,1973，28，213}。利用各種軟件程序中的一種將洛侖茲線形(Lorentzianlinesh即e)(5cm—1線寬)擬合成經(jīng)計(jì)算的光譜，從Gaussian03輸出文件生成每個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體的紅外線譜和VCD譜?？砂丛撔问綄?duì)模擬光譜和實(shí)驗(yàn)光譜進(jìn)行直接比較。實(shí)驗(yàn)分別將30mg中間體69和30mg中間體70溶解在0.28mld6_DMS0中。將溶48液分別加載到0.1mmBaF2紅外線試池中用于分析4cm—1分辨率，使用5小時(shí)雙源VCD掃描方案。所有分析都是使用BioTools，Inc.ChiralIRTM設(shè)備進(jìn)行的。該設(shè)備整合有單光彈性調(diào)節(jié)器(singlephoto-elasticmodulatorset)用于在37.024kHz進(jìn)行偏振調(diào)節(jié)，并且具有A/4延遲(進(jìn)行優(yōu)化從而得到以1400cm—1為中心的光譜區(qū)域)。使用時(shí)間常數(shù)為30ys的鎖相放大(lock-inamplification)以及高通為20kHz并且低通為4kHz的濾波器。結(jié)果對(duì)振動(dòng)圓二色性(VCD)紅外線譜與預(yù)測(cè)的VCD譜(通過分子力學(xué)和密度函數(shù)理論計(jì)算得到)進(jìn)行的比較表明，對(duì)于中間體69，其結(jié)構(gòu)與主張的S構(gòu)型一致，并且對(duì)于中間體70，其結(jié)構(gòu)與主張的R構(gòu)型一致。方案21:(S)(-)-2-[4-(1-氨基乙基)-苯基]-2-甲基丙腈的對(duì)映異構(gòu)體選擇性合成步驟a):中間體71^{(5，5)-1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基}_2-甲基丙-2-亞磺酰胺向配備有溫度計(jì)、氮?dú)馊肟?、橡膠隔片和磁力攪拌棒的500mL3頸圓底燒瓶中加入芳基甲基酮(8.13g，36.93mmol，被認(rèn)定僅含有85wt^所述酮)和(S)(-)-叔丁亞磺酰胺(4.47g，1當(dāng)量)。將裝置用氮?dú)鉀_洗。加入無水THF(82mL，粗品重量的10倍重量份)，將所得溶液在氮?dú)鈿夥障逻m當(dāng)攪拌。通過注射器向該溶液中加入Ti(0Et)4(15.32mL，2當(dāng)量)。將所得深黃色溶液在氮?dú)鈿夥障略谶m度攪拌下加熱至輕微回流，保持24小時(shí)(觀察到反應(yīng)混合物出現(xiàn)小泡沫)。'HNMR分析表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物首先冷卻到環(huán)境溫度，然后通過浸在冰_水浴中冷卻到0_5°C。向該混合物中加入硼氫化鈉(2.lg，1.5當(dāng)量)(注意觀察到出現(xiàn)適度的泡沫和從3t:至l(TC的放熱)。將所得反應(yīng)混合物在0-5t:再攪拌5小時(shí)，然后使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌過夜(約14小時(shí))。取出樣品用于IPC(通過111NMR)，表明所有酮亞胺都已消耗。將混合物冷卻到0-5。C。歷時(shí)15-20分鐘逐步地加入丙酮(16.3mL，約6當(dāng)量)以消耗剩余的氫化物(注意觀察到從約3t:至15t:的放熱)。加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。加入MeOH(2mL)以測(cè)試殘余氫化物的存在一沒有觀察到任何氫氣放出。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并轉(zhuǎn)移到500mL錐形瓶中。將圓底燒瓶用160mLMTBE迅速?zèng)_洗(rinseforward)。將所得混合物劇烈攪拌5分鐘。歷時(shí)2_3分鐘逐份加入鹽水(10mL)以誘發(fā)鈦試劑的沉淀。將形成的懸浮液劇烈攪拌30分鐘，然后過濾經(jīng)過厚沙墊(thickpadofsand)。將沙墊用3X30mLMTBE洗滌。將合并的濾液與150mL鹽水一起再攪拌1小時(shí)，產(chǎn)生混濁的兩相混合物，將所述混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。除去下層水層，上層有機(jī)層過濾經(jīng)過硅藻土墊。蒸干濾液，得到期望的產(chǎn)物N-{(S，S)-1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-甲基丙-2-亞磺酰胺(11.lg)，其為黃色漿狀物。該物質(zhì)被認(rèn)定為100%純，并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即直接用于下一步驟。如Ellman所報(bào)道(Ellman&coworkersTetrahedron,40(1999)6709—6712)，粗產(chǎn)物包含其中一種占優(yōu)勢(shì)的2種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。這兩種異構(gòu)體的比例代表了由手性亞磺?；鸬姆菍?duì)稱程度。典型地，如對(duì)粗產(chǎn)物混合物進(jìn)行的HPLC和111NMR分析所示，針對(duì)該還原反應(yīng)觀察到的所述比例為92:8至95:5。^NMR(400MHz，氯仿-D)S:1.26(s，9H)，1.53(d，3H，J=8Hz)，1.75(s，6H)，4.52—4.62(m，1H)，7.40(d，2H，J=8Hz)，7.48(d，2H，J=8Hz)。步驟b):中間體72向配備有磁力攪拌棒的250mL圓底燒瓶(含有上述步驟中制備的取代的亞磺酰胺(11.lg，l當(dāng)量，被認(rèn)定為100%純))中加入二氧雜環(huán)己烷(28.3mL)。將所得溶液在冰-水浴中冷卻到0-5°C，同時(shí)劇烈攪拌。通過注射器向該溶液中一次性加入HC1于二氧雜環(huán)己烷中的溶液(28.3mL，3當(dāng)量)。立即有白色固體開始從溶液中沉淀出來。將所得懸浮液在0-5°C(浴溫)再攪拌10分鐘，得到稠厚的白色漿液。此時(shí)移開冷卻浴。取出反應(yīng)混合物的小份樣品，通過TLC進(jìn)行分析。所有起始亞磺酰胺都被消耗。將混合物用乙酸乙酯(28.3mL)稀釋，并在環(huán)境溫度再攪拌5分鐘。然后通過抽濾收集白色固體。將燒瓶用2X10mL乙酸乙酯迅速?zèng)_洗。濾餅用另外的2X10mL乙酸乙酯洗滌，然后在氮?dú)饬飨鲁楦?。將濾餅在真空烘箱中在40-45t:進(jìn)一步干燥過夜，得到4.28g結(jié)晶的白色固體。通過^NMR譜對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行的分析表明僅存在所需胺的鹽酸鹽。根據(jù)發(fā)明人的觀察，該手性胺的光學(xué)純度(與兩種取代的非對(duì)映異構(gòu)的亞磺酰胺前體的比例直接相關(guān))為84至90%e.e.(對(duì)映異構(gòu)體過量)。這些數(shù)字說明最后的HC1處理步驟對(duì)所述胺的光學(xué)純度沒有任何影響。^NMR400MHz(氯仿-D)Sl.20(d，3H，J=8Hz)，1.70(s，3H)，1.71(s，3H)，3.73(ABq，1H，J=14，6Hz)，4.50(br.s，1H)，7.17(d，2H，J=8Hz)，7.21-7.31(m，5H)，7.41(d，2H，J=8Hz)。在100mL圓底燒瓶中在輕微磁力攪拌下將所述胺的鹽酸鹽(3.12g，13.89mmol，1當(dāng)量)溶解在26mL水中。將氫氧化鈉水溶液(2M，7.6mL，1.1當(dāng)量)加到該溶液中以將其pH調(diào)整到13-14，導(dǎo)致淺色乳液的形成。向該乳液中加入MTBE(26mL)，將所得混合物劇烈攪拌。收集上層有機(jī)層，水層用鹽水(15mL)稀釋，然后用另外的26mLMTBE萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(15mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，蒸干濾液，得到所述胺，其為淺黃色輕質(zhì)油(lightoil)。將以上得到的油溶解在丙酮(26mL)中，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?。將在另一個(gè)容器中制備的(+)-扁桃酸(2g，0.95當(dāng)量(就所使用的胺鹽酸鹽而言))于丙酮(15mL)中的溶液加到所述胺中。將容器用更多的丙酮(5mL)迅速?zèng)_洗。迅速發(fā)生結(jié)晶固體(鹽)的沉淀，得到濃厚的白色懸浮液。將該懸浮液攪拌15分鐘，然后冷卻到0-5t:，再攪拌30分鐘。通過抽濾收集白色固體，用丙酮(2X10mL)洗滌。將濾餅在真空烘箱中在40-45t:干燥過夜(約16小時(shí))，得到3.67g(77%)(+)-扁桃酸鹽，其為結(jié)晶的白色固體。在氖代氯仿中對(duì)以上分離的產(chǎn)物進(jìn)行的^NMR譜分析表明僅存在所述胺的一種對(duì)映異構(gòu)體。向配備有頂置攪拌器的2L圓底燒瓶中加入所述扁桃酸鹽(50.8g，149.3mmo1，1當(dāng)量)和MTBE(1L，6.5份)，得到懸浮液。在適度攪拌下向該懸浮液中加入NaOH溶液(1M，672mL，672mmol，4.5當(dāng)量)。將所得兩相混合物在室溫劇烈攪拌30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離各層。水層用500mL鹽水稀釋，用MTBE(2X250mL)萃取。合并的有機(jī)相用MgS(^干燥。除去干燥劑，然后將濾液蒸干，得到游離胺，其為淺黃色油狀物(27.7g，99%)。力NMR400MHz(氯仿-D)Sl.20(d，3H，J=8Hz)，1.70(s，3H)，1.71(s，3H)，3.73(AB四重峰，1H，J=14，6Hz)，4.50(br.s，1H)，7.17(d，2H，J=8Hz)，7.21-7.31(m，5H)，7.41(d，2H，J=8Hz)。方案22:(-)-l-[4-[l-氨基乙基]苯基]環(huán)丁烷-l-甲腈的對(duì)映異構(gòu)體選擇性合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>步驟a):中間體73l-(4-溴苯基)環(huán)丁基甲腈向攪拌的氫化鈉(60%于油中的懸浮液，12.24g，255mmo1)于無水DMSO(240mL)中的懸浮液中滴加2-(4-溴苯基)乙腈(20.Og，102mmo1)于無水DMSO(40mL)中的溶液。45分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻到(TC，緩慢加入1，3-二溴丙烷(30.9g，15.5mL，153,1)于無水匿S0(40mL)中的溶液，維持溫度低于45°C。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，倒入冷水(1.2L)中。產(chǎn)物用CH2Cl2(6X100mL)萃取，用MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速色譜(用己烷乙酸乙酯(100%至95:5)洗脫)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到期望的產(chǎn)物l-(4-溴苯基)環(huán)丁基甲腈(9.9g，41%)，其為淡黃色油狀物。^NMR(300MHz，氯仿-D):S7.57-7.49(2H，m)，7.33-7.24(2H，m)，2.89-2.77(2H，m)，2.66-2.34(3H，m)，2.15-1.99(1H，m)。步驟b):中間體741-(4-乙?；交?環(huán)丁基甲腈在-78。C向攪拌的l-(4-溴苯基)環(huán)丁基甲腈(2.8g，11.9mmo1)于無水THF(70mL)中的溶液中加入正丁基鋰(2M于環(huán)己烷中)(7.44mL，14.9mmo1)。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌10分鐘，然后加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(2.50mL，23.8mmo1)，然后使溶液歷時(shí)1小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍＝又徛尤臌}水(30mL)和1NHCl(15mL)的混合物，將溶液用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜(使用0至20%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到1-(4-乙酰基苯基)環(huán)丁基甲腈(1.35g，57%)，其為淡黃色油狀物。'HNMR(300MHz，氯仿-D.)S8.03(2H，m)，7.56-7.50(2H，m)，2.94-2.81(2H，m)，2.71-2.57(2H，m)，2.62(3H，s)，2.57—2.40(1H，m)，2.18—2.05(1H，m)。步驟c):中間體75(-)-l-[4-[l-氨基乙基]苯基]環(huán)丁烷-l-甲腈向1-(4-乙?；交?環(huán)丁基甲腈(8.6g，43.2mmo1)和含有(S)(-)-叔丁亞磺酰胺(5.7g，l.1當(dāng)量)的無水THF(85mL)中加入四乙氧基鈦(18mL，2當(dāng)量)。將所得混合物在氮?dú)鈿夥障录訜嶂粱亓鞑⒈３只亓?8小時(shí)。取出等分液，對(duì)其進(jìn)行分析，確定反應(yīng)完成。將混合物冷卻到室溫，然后冷卻到0_5°C。歷時(shí)10分鐘向反應(yīng)混合物中分小份加入硼氫化鈉(2.4g，1.5當(dāng)量)。使所得混合物歷時(shí)1小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?，在室溫再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。通過加入丙酮(19mL，6當(dāng)量)將反應(yīng)淬滅，將所得混合物用鹽水(25mL)稀釋。在適度攪拌下加入MTBE(80mL)，繼續(xù)攪拌約15分鐘。將得到的兩層混合物過濾經(jīng)過裝有硅藻土的燒結(jié)漏斗。收集有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)溶液減壓蒸干，得到所需要的取代的手性亞磺酰胺(13.3g)，其為粘稠漿狀物。該粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。在圓底燒瓶中在適度攪拌下將以上得到的粗制手性亞磺酰胺(13.3g)溶解在二氧雜環(huán)己烷(130mL)中。向所得混合物中加入4MHC1/二氧雜環(huán)己烷(32.8mL，3當(dāng)量)，在室溫繼續(xù)攪拌過夜(約16小時(shí))。將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，所得殘余物用乙酸乙酯(100mL)研磨1小時(shí)。過濾白色固體并洗滌。在真空烘箱中將濾餅干燥過夜，得到所需的鹽酸鹽形式的手性胺(-)-l-[4-[l-氨基乙基]苯基]環(huán)丁烷-l-甲腈(5.0g)，其為白色固體。力NMR數(shù)據(jù)(400MHz，DMS0_d6)S1.52(3H，d，J=8Hz)，1.94-2.07(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.55—2.67(2H，m)，2.70—2.80(2H，m)，4.44(1H，q，J=6.8Hz)，7.52(2H，J=8.4Hz)，7.61(2H，d，J=8.4Hz)，8.40-8.90(3H，m)。在進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)以得到最終手性實(shí)施例前，利用就中間體72的制備而描述的步驟b所概括的方法得到游離堿形式的中間體75。方案23:(_)-2-[4-[1-氨基乙基]-3-甲基-苯基]_2_甲基-丙腈的對(duì)映異構(gòu)體選擇性合成向2-(4_乙?；?3-甲基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.47g，估計(jì)80%純度，=>5.8mmo1)和含有(S)(_)_叔丁亞磺酰胺(0.7g，1當(dāng)量)的無水THF(12mL，10份)中加入四乙氧基鈦(2.4mL，2當(dāng)量)。將所得混合物在氮?dú)鈿夥障录訜嶂粱亓鞑⒈３?2小時(shí)(過52夜)，然后在室溫?cái)嚢柽^周末。對(duì)反應(yīng)混合物的分析表明反應(yīng)完成。在適度攪拌下將反應(yīng)混合物冷卻到0_5°C(冰_水浴)。將硼氫化鈉(0.35g，1.5當(dāng)量)歷時(shí)io分鐘分小份加到反應(yīng)混合物中。將所得混合物在o-5t:攪拌3小時(shí)，然后使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在室溫再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到0-5t:后，通過加入丙酮(2mL，6當(dāng)量)將反應(yīng)淬滅，將所得混合物用鹽水(4mL)稀釋。在適度攪拌下加入MTBE(20mL)，繼續(xù)攪拌IO分鐘。將該含水有機(jī)混合物過濾經(jīng)過硅藻土墊。收集有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)溶液減壓蒸干，得到所需的取代的手性亞磺酰胺，其為黃色粘稠漿狀物(1.88g)。該物質(zhì)的111NMR譜表明存在作為主要產(chǎn)物的所需的取代的亞磺酰胺以及其它雜質(zhì)。認(rèn)定所得到的該粗制物質(zhì)為100%純，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。在圓底燒瓶中在適度攪拌下將以上得到的粗制手性亞磺酰胺(0.28g，0.4mmo1)溶解在二氧雜環(huán)己烷(3mL)中。向形成的溶液中加入4MHCl/二氧雜環(huán)己烷(0.7mL，3當(dāng)量)，將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，得到濃厚的白色懸浮液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將該懸浮液蒸干，將得到的殘余物用乙酸乙酯(10mL)研磨IO分鐘。過濾收集白色固體，用更多的乙酸乙酯洗滌。在室溫風(fēng)干濾餅，得到所需的手性胺(-)-2-[4-[l-氨基乙基]-3-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈鹽酸鹽，其為白色粉末(95mg)。力NMR(400MHz，DMS0_d6)Sl.48(3H，d，J=8Hz)，1.68(6H，s)，2.39(3H，s)，4.53(1H，ABq，J=16，8Hz)，7.39(1H，d，J=2Hz)，7.44(1H，dofd，J=8，2Hz)，7.64(1H，d，J=8Hz)，6.8-9(未解析的多重峰，與D20發(fā)生交換)。方案24:2-[4-(l-氨基乙基)苯基]_2_乙基丁腈的合成7778步驟a):中間體774-(1-氰基-1-乙基丙基)苯甲腈將4-(氰基甲基)苯甲月青(1.02g，7.18,1)和碘乙烷(2.25g，14.4,1)加到DMF(20.OmL)中，將所得溶液冷卻到0°C。逐份加入NaH(576mg，14.4,1)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?小時(shí)。加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(用50.0mL進(jìn)行4次)萃取。合并的有機(jī)相用MgS(^干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。用Combi-Flash硅膠色譜(用庚烷和乙酸乙酯(100/0至70/30)的混合物洗脫)純化產(chǎn)物(936mg，5.51,1,77%)。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m0.77(t，J=7.42Hz，6H)1.89-2.14(m，4H)7.64(d，J=8.40Hz，2H)7.92(d，J=8.59Hz，2H)。步驟b):中間體782-[4-(l-氨基乙基)苯基]-2_乙基丁腈將4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯甲腈(936mg，5.51mmo1)力B至ljTHF(20.OmL)中，將所得溶液冷卻到-78。C。加入MeLi(甲基鋰)(3.44mL，5.51mmo1)，將溶液攪拌20分鐘。將NaBH4(208mg，5.51mmol)混合在Me0H(20.0mL)中，加到第一溶液中。將所得溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。加入1NHC1(50.OmL)，然后加入INNaOH(60.OmL)。水相用乙酸乙酯(4X50.OmL)萃取，合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN，得到產(chǎn)物(528mg，2.44mmol，44%)。NMR(400MHz，DMSO-D6)S卯m0.77(t，J=7.32Hz，6H)1.22(d，J=6.45Hz，3H)1.82-2.07(m，4H)3.97(q，J=6.64Hz，1H)7.32(d，J=8.40Hz，2H)7.40(d，J=8.20Hz，2H)。實(shí)施例1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(R)(+)和(S)(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺將根據(jù)方案6制備的2-[4-(l-氨基乙基)苯基]_2-甲基丙腈鹽酸鹽(557mg，2.49咖01)、根據(jù)方案3制備的(了-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(500mg，2.49mmol)和DMAP(601mg，4.97mmol)混合在DMF(10.OmL)中。加入HATU(945mg，2.49mmol)，將混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，然后在HPLC-MS上純化，所述HPLC-MS的條件如下Waters制備性LC-MS;流速27mL/min;柱SynerSi(4ii)PolarRP，21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.05%TFA)，B=MeCN;使用的梯度歷時(shí)10分鐘從40XB于A中至70XB于A中。將餾分合并，加入1NNaOH，所需化合物用乙酸乙酯萃取。對(duì)合并的有機(jī)餾分進(jìn)行減壓濃縮，得到產(chǎn)物(610mg，1.64mmol，66%)。力NMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.50(d，J=7.03Hz，3H)1.68(s，6H)4.98-5.09(m，1H)5.33(s，2H)7.37-7.43(m，3H)7.46(d，J=8.20Hz，2H)7.68(d，J=7.62Hz，1H)7.97(dd，J=8.20，0.98Hz，1H)8.28(s，1H)8.89(d，J=7.62Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為372.2，實(shí)測(cè)值為372.3。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson，Inc.制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。[a]D=-156(c=8.2，MeOH)禾P[a]D=+136(c=13.4，MeOH)。實(shí)施例2:(R)(+)和(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}_2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1，通過如下方式合成^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺將根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(500mg，2.36mmol)、根據(jù)方案6制備的2-[4_(1_氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈鹽酸鹽(525mg，2.36mmo1)、DMAP(570mg，4.71mmo1)和HATU(896mg，2.36mmo1)混合在DMF(IO.OmL)中。將產(chǎn)物在HPLC-MS上純化，所述HPLC-MS的條件如下Waters制備性LC-MS;流速27mL/min;柱SynerSi(4ii)PolarRP，21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.05%TFA)，B=MeCN;使用的梯度歷時(shí)10分鐘從40%B于A中至60%B于A中。將餾分合并，加入1NNaOH，所需化合物用乙酸乙酯萃取。對(duì)合并的有機(jī)餾分進(jìn)行減壓濃縮，得到產(chǎn)物(450mg，2.36mmol，50%)。^NMR(400MHz，甲醇-D4)Sppml.49(d，J=7.03Hz，3H)1.68(s，6H)5.03(m，1H)5.20(m，2H)7.30(dt，J=11.23，8.98，7.32Hz，1H)7.35-7.42(m，2H)7.44-7.54(m，3H)8.56(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為383.2，實(shí)測(cè)值為383.3。HRMS(ESI+)C^H^F2N40[M+H]+理論值為383.16779，實(shí)測(cè)值為383.16782。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson，Inc.制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=i-PrOH(異丙醇)(0.1%DEA)，80%A:30XB恒溶劑。[a]D=-160(c=5.4，MeOH)禾口[a]D=+164(c=6.O，MeOH)。實(shí)施例3:(R)(+)和(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1，通過如下方式合成^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺將根據(jù)方案5制備的(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(200mg，1.03mmol)、根據(jù)方案6制備的2-[4-(l-氨基乙基)苯基]_2_甲基丙腈鹽酸鹽(231mg，1.03mmo1)、DMAP(249mg，2.06mmo1)和HATU(391mg，1.03mmo1)混合在DMF(4.OmL)中。產(chǎn)物在HPLC-MS上純化，所述HPLC-MS的條件如下Waters制備性LC-MS;流速27mL/min;柱SynerSi(4ii)PolarRP，21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.05%55TFA)，B=MeCN;使用的梯度歷時(shí)10分鐘從30%B于A中至50%B于A中。將餾分合并，加入INNaOH，所需化合物用乙酸乙酯萃取。對(duì)合并的有機(jī)餾分進(jìn)行減壓濃縮，得到產(chǎn)物(226mg，0.621,1,60%)HNMR(400MHz，甲醇-D4)Sppml.48(d，J=7.03Hz，3H)1.69(s，6H)5.03(q，J=6.90Hz，4H)5.09(d，J=16.99Hz，1H)5.14(d，J=16.99Hz，1H)7.00(dd，J=11.43，8.11Hz，1H)7.20(td，J=8.11，4.88Hz，1H)7.37(d，J=8.20Hz，2H)7.43-7.50(m，3H)8.IO(s，IH)。MS[M+H]計(jì)算值為365.2，實(shí)測(cè)值為365.3。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson，Inc制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例4:(R)(+)和(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1，通過如下方式合成^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基}-2_(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺將根據(jù)方案1制備的(7-氯-1H-苯并咪唑-l-基)乙酸(100mg，0.48mmol)、根據(jù)方案6制備的2-[4-(l-氨基乙基)苯基]_2_甲基丙腈鹽酸鹽(107mg，0.48mmol)、DMAP(115mg，0.95mmol)和HATU(181mg，0.48mmol)混合在DMF(2.OmL)中。產(chǎn)物在HPLC-MS上純化，所述HPLC-MS的條件如下Waters制備性LC-MS;流速27mL/min;柱SynerSi(4ii)PolarRP，21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.05%TFA)，B=MeCN;使用的梯度歷時(shí)10分鐘從40%B于A中至70%B于A中。將餾分合并，冷凍干燥，得到所需產(chǎn)物，其為TFA鹽(50mg，0.100,1,21%)。"HNMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.48(d，J=7.03Hz，3H)1.69(s，6H)5.03(q，J=6.71Hz，1H)5.21-5.34(m，2H)7.16-7.28(m，2H)7.38(d，2H)7.46(d，2H)7.59(dd，J=7.52，1.27Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為381.l，實(shí)測(cè)值為381.3。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson，Inc.制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5y);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例5:56(+)和(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-乙基丙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺將根據(jù)方案24制備的2-[4-(1_氨基乙基)苯基]-2-乙基丁腈(520mg，2.41mmo1)、根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸(510mg，2.41mmo1)和Et3N(三乙胺)(731mg，7.22mmol，1.OOmL)混合在MeCN(15.OmL)中。加入HATU(915mg，2.41mmo1)，將混合物攪拌2小時(shí)。加入1NNaOH(40.OmL)，水相用乙酸乙酯(4X40.OmL)萃取。合并的有機(jī)相用MgS04干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵;流速:30mL/min;柱:Gemini(5y)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN，得到產(chǎn)物(804mg，1.96,1,81%)。NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m0.77(t，J=7.32Hz，6H)1.40(d，J=7.03Hz，3H)1.83—2.13(m，4H)4.96(ddd，J=14.65，7.23，7.03Hz，1H)5.08(s，2H)7.21(ddd，J=11.57，8.93，7.62Hz，1H)7.35-7.41(m，4H)7.45(ddd，J=8.84，3.86，0.78Hz，1H)8.19-8.22(m，1H)8.83(d，J=8.OlHz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為411.0，實(shí)測(cè)值為411.3。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelAD21X250mm(20ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=i-PrOH(O.1%DEA)。aD=-149(c=3.2，MeOH)和aD=+178(c=3.4，MeOH)。實(shí)施例6:(+)和(-)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例5，通過如下方式合成N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基}_2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺將根據(jù)方案2制備的(6，7_二氟-1H-苯并咪唑-l-基)乙酸(212mg，1.00mmol)、根據(jù)方案9制備的1_[4-(1_氨基乙基)苯基]環(huán)丁基甲月青(200mg，1.00,1)、Et3N(304mg，3.00,1，0.418mL)和HATU(280mg，1.00,1)混合在MeCN(lO.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B二MeCN，得到產(chǎn)物(220mg，0.558mmol，56%)。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.39(d，J=7.03Hz，573H)1.91-2.05(m，1H)2.16—2.34(m，1H)2.53—2.64(m，2H)2.66—2.78(m，2H)4.87—5.01(m，1H)5.07(s，2H)7.11-7.31(m，1H)7.33-7.49(m，5H)8.19(s，1H)8.84(d，J=7.81Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為395.0，實(shí)測(cè)值為395.2。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)。aD=-135(c=0.57，MeOH)和aD=+199(c=4.1，MeOH)。實(shí)施例7:(+)和(-)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例5，通過如下方式合成N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}_2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺將根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-l-基)乙酸(233mg丄10mmol)、根據(jù)方案11制備的1_[4-(1_氨基乙基)苯基]環(huán)己基甲月青(250mg，1.lOmmol)、Et3N(lllmg，1.10,1，0.153mL)和HATU(418mg，1.10,1)混合在MeCN(lO.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B二MeCN，得到產(chǎn)物(336mg，0.796mmol，72%)。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.38(d，J=7.03Hz，3H)1.23-1.35(m，1H)1.51—1.69(m，2H)1.69—1.78(m，1H)1.77—1.89(m，4H)1.99—2.09(m，2H)4.87-5.00(m，1H)5.07(s，2H)7.14-7.28(m，1H)7.37(d，J=8.40Hz，2H)7.42-7.53(m，3H)8.19(s，1H)8.83(d，J=7.81Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為424.O，實(shí)測(cè)值為423.3。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)。aD=-151(c=5.6，MeOH)禾口aD=+194(c=2.8，MeOH)。實(shí)施例8:(+)和(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例5，通過如下方式合成2-(7_氰基-1H-苯并咪58唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}乙酰胺將根據(jù)方案3制備的(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(216mg，1.08mmol)、根據(jù)方案11制備的1_[4-(1-氨基乙基)苯基]環(huán)己基甲腈(246mg，1.08mmo1)、Et3N(328mg，3.24mmol，0.452mL)和HATU(41lmg，1.08mmo1)混合在MeCN(10.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN，得到產(chǎn)物(443mg，1.08,1，定量收率)。NMR(400MHz，DMSO-D6)Sppml.22—1.36(m，1H)1.39(d，J=6.8他，3H)1.53—1.68(m，2H)1.68—1.77(m，1H)1.77-1.89(m，4H)1.98—2.08(m，2H)4.88—5.02(m，1H)5.24(dd，J=24.61，17.77Hz，2H)7.35(t，J=7.91Hz，1H)7.40(d，J=8.40Hz，2H)7.46(d，J=8.40Hz，2H)7.72(d，J=7.62Hz，lH)8.01(dd，J=8.20，0.78Hz，1H)8.35(s，1H)8.85(d，J=7.81Hz，lH)。MS[M+H]計(jì)算值為412.0，實(shí)測(cè)值為412.3。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)。aD=-208(c=2.2，MeOH)和aD=+190(c=2.4，MeOH)。實(shí)施例9:H，N(+)和(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丙基)苯基]乙基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例5，通過如下方式合成2-(7_氰基-1H-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丙基)苯基]乙基}乙酰胺將根據(jù)方案3制備的(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(86.5mg，0.430mmol)、根據(jù)方案IO制備的1_[4-(1_氨基乙基)苯基]環(huán)丙基甲腈(80.Omg，O.430mmo1)、Et3N(131mg，1.29mmol，0.180mL)和HATU(163mg，0.430mmol)混合在MeCN(10.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下:Gilson制備泵；流速30mL/min;柱:SynergiPolar(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相:A=水(0.05%TFA)，B=MeCN，得到產(chǎn)物(23.Omg，O.0623,1，14%)。丄HNMR(400MHz，氯仿_D)Sppm1.35(dd，J=7.81，5.47Hz，2H)1.49(d，J=7.03Hz，3H)1.68(dd，J=7.42，5.08Hz，2H)5.00-5.13(m，3H)6.65(d，J=7.42Hz，1H)7.22(d，J=8.59Hz，2H)7.29(d，J=8.20Hz，2H)7.33(d，J=7.81Hz，1H)7.59(d，J=7.62Hz，1H)7.96-8.06(m，2H)。MS[M+H]計(jì)算值為370.O，實(shí)測(cè)值為370.0。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例10:59(+)和(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例5，通過如下方式合成2-(7_氰基-1H-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基}乙酰胺將根據(jù)方案3制備的(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(95.0mg，0.475mmol)、根據(jù)方案9制備的l-[4-(l-氨基乙基)苯基]環(huán)丁基甲月青(95mg，0.475mmol)、Et3N(144mg，1.43mmol，0.199mL)禾PHATU(181mg，0.475,1)混合在MeCN(lO.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下:Gilson制備泵；流速:30mL/min;柱:Gemini(5y)21.2X50mm;流動(dòng)相:A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN，得到產(chǎn)物(34.Omg，O.0888mmol，19%)。力NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.40(d，J=7.03Hz，3H)1.89-2.05(m，1H)2.15-2.34(m，1H)2.52-2.66(m，2H)2.66-2.80(m，2H)4.88-5.01(m，lH)5.25(dd，J=22.66，17.58Hz，2H)7.31—7.46(m，5H)7.71(dd，J=7.62，0.78Hz，1H)8.Ol(dd，J=8.01，0.78Hz，1H)8.36(s，1H)8.87(d，J=7.62Hz，lH)。MS[M+H]計(jì)算值為384.0，實(shí)測(cè)值為384.2。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例11:(R)(+)和(S)(-)-2-(7-乙?；?lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例5，通過如下方式合成2-(7_乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺將根據(jù)方案4制備的(7-乙?；?lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(90.0mg，0.413mmol)、根據(jù)方案6制備的2-[4-(l-氨基乙基)苯基]-2-甲基丙腈(77.6mg，0.413mmo1)、Et3N(125mg，1.24mmo1，0.173mL)和HATU(157mg，0.413,1)混合在無水MeCN(lO.OmL)中。產(chǎn)物用反相HPLC純化，所述反相HPLC的條件如下:Gilson制備泵；流速:30mL/min;柱:SynergiPolar(4ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.05%TFA)，B=MeCN，得到產(chǎn)物(49.5mg，0.128mmol，31.0%)。NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.35(d，J=7.03Hz，3H)1.66(s，6H)2.38(s，3H)4.74-4.87(m，J=7.23，7.23Hz，1H)5.14(s，2H)7.26(t，J=7.81Hz，1H)7.35(d，J=8.40Hz，2H)7.45(d，J=8.40Hz，2H)7.71(d，J=7.62Hz，1H)7.85(d，J=8.01Hz，lH)8.21(s，lH)8.65(d，J=7.81Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為389.19，實(shí)測(cè)值為389.09。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelAD21X250mm(20ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)。aD=+171(c=2，MeOH)禾口aD=-162(c=2，MeOH)。實(shí)施例12:(+)和(_)-2-(7-乙酰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例5，通過如下方式合成2_(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺將HATU(179mg，0.472mmol)、根據(jù)方案4制備的(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(103mg，0.472,1)、根據(jù)方案7制備的2-[4-(1-氨基乙基)_2-氟苯基]-2_甲基丙腈(97.Omg，0.472,1)和Et3N(143mg，1.42,1,0.200mL)混合在無水MeCN(lO.OmL)中。產(chǎn)物用反相HPLC純化，所述反相HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=10.OmMNH4HC03于H20中，B=MeCN，得到產(chǎn)物(52.4mg，0.129mmol，27.0%)。'HNMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.36(d，J=7.03Hz，3H)1.70(s，6H)2.40(s，3H)4.72—4.90(m，1H)5.17(dd，J=21.48，17.19Hz，2H)7.18(d，J=7.81Hz，1H)7.21-7.32(m，2H)7.40(t，J=8.30Hz，1H)7.72(d，J=7.62Hz，1H)7.86(d，J=7.81Hz，1H)8.22(s，1H)8.72(d，J=7.42Hz，lH)。MS[M+H]計(jì)算值為407.18，實(shí)測(cè)值為407.17。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelAD21X250mm(20ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)。aD=+166(c=2，MeOH)禾口aD=-159(c=1.60，MeOH)。實(shí)施例13:61(+)和(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例1，通過如下方式合成2-(7_氰基-1H-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺將根據(jù)方案7制備的2-[4-(1-氨基乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈鹽酸鹽(260mg，0.94mmo1)、根據(jù)方案3制備的(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(200mg，0.94mmo1)、DMAP(228mg，1.89mmo1，1.OOmL)和HATU(358mg，2.49,1)混合在DMF(5.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Waters制備性LC-MS，流速27mL/min;柱SynerSi(4ii)PolarRP，21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.05%TFA)，B=MeCN;使用的梯度歷時(shí)10分鐘從40XB于A中至60XB于A中。將餾分合并，加入1NNaOH，所需化合物用乙酸乙酯萃取。對(duì)合并的有機(jī)餾分進(jìn)行減壓濃縮，得到產(chǎn)物(69mg，1.77,1，19%)。^NMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.50(d，J=7.03Hz，3H)1.72-1.78(m，6H)5.02(q，J=6.97Hz，1H)5.31(d，J=17.58Hz，lH)5.36(d，J=17.58Hz，1H)7.17-7.25(m，2H)7.39(dd，J=8.20，7.62Hz，1H)7.43(t，J=8.40Hz，1H)7.67(dd，J=7.62，0.78Hz，1H)7.97(dd，J=8.20，0.98Hz，1H)8.26(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為390.2，實(shí)測(cè)值為390.3。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵，流速18mL/min;柱ChiralcelAD21X250mm(20y);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，70%A:30%B恒溶劑。aD=-173(c=5.5，MeOH)禾口aD=+180(c=5.7，MeOH)。實(shí)施例14:^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)-3-氟苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺根據(jù)修改的實(shí)施例l，通過如下方式合成所述酰胺將根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(781mg，3.68mmol)、根據(jù)方案7制備的2-[4-(l-氨基乙基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈鹽酸鹽(1.07mg，4.41mmo1)、Et3N(l.23mL，8.82mmol)和HATU(1.68g，4.41,1)混合在DMF(15.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下:62Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.075%TFA)，B=MeCN(0.075%TFA)，得到產(chǎn)物(565mg，為TFA鹽，1.lOmmol，30%)。^NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.38(d，J=6.84Hz，3H)，1.71(s，6H)，4.87-5.00(m，J=7.23，7.23Hz，1H)，5.09(s，2H)，7.16-7.29(m，3H)，7.36-7.51(m，2H)，8.19(s，1H)，8.86(d，J=7.62Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為401.4，實(shí)測(cè)值為401.3。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralpakOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=iPrOH(O.1%DEA)。實(shí)施例15:2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4_(l-氰基_1_甲基乙基)_3_氟苯基]乙基}乙酰胺根據(jù)實(shí)施例l，通過如下方式合成所述酰胺將根據(jù)方案1制備的(7_氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(521mg，2.48mmol)、根據(jù)方案7制備的2-[4_(1_氨基乙基)_2_氟苯基]-2-甲基丙腈鹽酸鹽(721mg，2.97mmol)、Et3N(824iiL，5.95mmol)和HATU(l.13g，2.97mmol)混合在DMF(IO.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速:30mL/min;柱:Gemini(5y)21.2X50mm;流動(dòng)相:A=水(0.075%TFA)，B=MeCN(O.075%TFA)，得到產(chǎn)物(421mg，為TFA鹽，O.82,1,33%)。^NMR(400MHz,DMS0-D6)Sppm1.38(d，J=7.03Hz，3H)，1.64—1.76(m，6H)，4.88—4.98(m，1H)，5.27(s，2H)，7.18-7.28(m，3H)，7.28-7.33(m，1H)，7.41(t，J=8.30Hz，1H)，7.65(d，J=7.81Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.85(d，J=7.62Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為399.9，實(shí)測(cè)值為399.3。通過手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralpakOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=iPrOH(O.1%DEA)。實(shí)施例16:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>2-(7-氯_111-苯并咪唑-1-基)-^[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟芐基]乙酰胺根據(jù)實(shí)施例14，利用如下物質(zhì)合成2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)_3-氟芐基]乙酰胺根據(jù)方案1制備的(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(150mg，0.712mmol)、根據(jù)方案8制備的2_[4_(氨基甲基)-2-氟苯基]_2_甲基丙月青鹽酸鹽(196mg，0.855,1)、Et3N(238iiL，1.71,1)和HATU(325mg，0.855,1)于DMF(3.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.075%TFA)，B=MeCN(O.075%TFA)。收率=14mg(0.035mmol，5%)，其為TFA鹽。丄HNMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.67(s，6H)，4.30(d，J=5.86Hz，2H)，5.24(s，2H)，7.10-7.22(m，3H)，7.23—7.28(m，1H)，7.38(t，J=8.40Hz，lH)，7.62(d，J=7.81Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.81(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為385.1，實(shí)測(cè)值為385.0。實(shí)施例17:2-(7-氰基_111-苯并咪唑-1-基)-^[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟芐基]乙酰胺根據(jù)實(shí)施例14，利用如下物質(zhì)合成2-(7-氰基-1H-苯并咪唑_1_基)_N_[4_(1_氰基-1-甲基乙基)-3-氟芐基]乙酰胺根據(jù)方案3制備的(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(150mg，0.746mmol)、根據(jù)方案8制備的2_[4_(氨基甲基)-2-氟苯基]-2-甲基丙月青鹽酸鹽(205mg，0.896mmol)、Et3N(250iiL，1.79mmol)和HATU(341mg，0.896,1)于DMF(3.OmL)中。產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.075%TFA)，B=MeCN(O.075%TFA)。收率=21mg(0.043mmol，6%)，其為TFA鹽。力NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.62_1.71(m，6H)，4.32(d，J=5.86Hz，2H)，5.26(s，2H)，7.13-7.25(m，2H)，7.29-7.41(m，2H)，7.71(d，J=7.42Hz，1H)，8.00(d，J=8.OlHz，1H)，8.36(s，1H)，8.84-8.93(m，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為376.2，實(shí)測(cè)值為376.0。實(shí)施例18:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟芐基]-2-(6，7_二氟_1H_苯并咪唑_1_基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例14，利用如下物質(zhì)合成^[4-(1-氰基-1_甲基乙基)-3-氟芐基]-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(150mg，0.707mmol)、根據(jù)方案8制備的2-[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈鹽酸鹽(194mg，0.848mmo1)、Et3N(237iiL，1.70mmo1)和HATU(323mg，0.848mmo1)于DMF(3.OmL)中，產(chǎn)物用HPLC純化，所述HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速30mL/min;柱Gemini(5ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.075%TFA)，B=MeCN(O.075%TFA)。收率=25mg(0.05mmo1，7%)，其為TFA鹽。力NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.74-1.87(m，6H)，4.43(d，J=5.66Hz，2H)，5.22(s，2H)，7.19-7.40(m，2H)，7.45-7.61(m，2H)，8.34(s，lH)，8.91-9.04(m，lH)。MS[M+H]計(jì)算值為387.1，實(shí)測(cè)值為387.0。實(shí)施例19:O二(S)(_)-2-(7-氯-6-氟_1H_苯并咪唑_1_基)_N_{1_[4-(1-氰基_1_甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺將根據(jù)方案12制備的(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(1.OOg，4.39mmo1)、根據(jù)方案20或21制備的(S)(-)-2-{4-[1_氨基乙基]苯基卜2_甲基丙腈(825mg4.39,1)和Et3N(l.3.3g，13.2,1，1.84mL)的混合物在MeCN(50.OmL)中攪拌。加入HATU(1.67g，4.39mmol)，攪拌2小時(shí)后，將混合物用1NNaOH(100mL)稀釋，然后用乙酸乙酯(4X75.OmL)萃取4次。合并有機(jī)相，用Na2S04干燥。將混合物過濾并濃縮。產(chǎn)物用[Gilson制備泵；流速:30mL/min;柱Gemini(5y)21.2X50mm;流動(dòng)相A=10mM碳酸氫銨，B=MeCN]純化，得到產(chǎn)物(1.01g，58%)。力NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppml.39(d，J=7.03Hz，3H)1.66(s，6H)4.92(五重峰，J=7.23Hz，1H)5.19(s，2H)7.23(dd，J=10.16，8.98Hz，1H)7.37(d，J=8.20Hz，2H)7.47(d，J=8.59Hz，2H)7.63(dd，J=8.79，4.49Hz，1H)8.21(s，1H)8.81(d，J=7.81Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為399.l，實(shí)測(cè)值為399.2。[a]D=-165(c=1.02，甲醇)。HRMS(ESI+)C21H21C1FN40[M+H]+理論值為399.13824，實(shí)測(cè)值為399.13832。實(shí)施例20:65(+)和(-)-2-(7-氯-6-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺將根據(jù)方案12制備的(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(210mg，0.921咖01)、根據(jù)方案7制備的2-{4-[1-氨基乙基]-2-氟苯基}-2-甲基丙腈(190mg0.921mmo1))和Et3N(280mg，2.76mmo1，0.39mL)的混合物在MeCN(lO.OmL)中攪拌。加入HATU(350mg，0.921mmo1)，攪拌2小時(shí)后，將混合物用1NNaOH(40.OmL)稀釋，然后用乙酸乙酯(4X40.OmL)萃取4次。合并有機(jī)相，用MgS04干燥。將混合物過濾并濃縮。產(chǎn)物用[Gilson制備泵；流速30mL/min;柱SynergiPolar(4ii)21.2X50mm;流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN]純化，得到產(chǎn)物(206mg，54%)。力NMR(400MHz，DMS0-D6)Sppml.38(d，J=6.84Hz，3H)1.71(s，6H)4.85-5.00(m，J=7.13，7.13Hz，1H)5.21(s，2H)7.15-7.31(m，3H)7.42(t，J=8.30Hz，1H)7.63(dd，J=8.89，4.39Hz，1H)8.21(s，1H)8.84(d，J=7.81Hz，lH)。在手性AD柱(用30XEtOH(0.1%DIEA)和70%己烷(0.1%DIEA)洗脫)上分離對(duì)映異構(gòu)體。MS[M+H]計(jì)算值為417.l，實(shí)測(cè)值為417.3。[a]D=+154(c=13，MeOH)和[a]d=-155(c=15，MeOH)。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例21:(+)和(-)-2-(7-氯-6-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案12制備的(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸(100mg，0.44mmol)、根據(jù)方案16制備的2-{4_[1_氨基乙基]_2_甲基苯基}-2_甲基丙腈(88.5mg0.44,1)和DMAP(106mg，0.88mmo1)于無水DMF(2.OmL)中的溶液中加入HATU(166mg，0.44mmo1)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用甲醇(200yL)稀釋，溶液直接在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述LC-MS系統(tǒng)的配備如下SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度方法。將純的餾分合并，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，分離乙酸乙酯萃取液，用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物(+)和(-)-2-(7-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺(290mg，53%)，其為白色固體。丄HNMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.48(d，J=7.03Hz，3H)1.76(s，6H)2.61(s，3H)4.99(q，J=7.03Hz，1H)5.19—5.36(m，2H)7.13—7.25(m，3H)7.33(d，J=8.20Hz，1H)7.59(dd，J=8.98，4.30Hz，1H)8.14(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為413.2，實(shí)測(cè)值為413.3。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱Chiralcel0D21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例22:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>(+)和(-)-N-(l-[4-(4-氰基四氫-2H-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}_2_(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺根據(jù)實(shí)施例l，通過如下方式合成所述酰胺將根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(96mg，0.45mmol)、根據(jù)方案14制備的4-[4_(1_氨基乙基)-3-甲基苯基]四氫-2H-噻喃-4-甲腈(129mg，0.50mmo1)、Et3N(0.69iiL，O.50mmo1)和HATU(189mg，0.50mmo1)混合在MeCN(3.OmL)中?；衔镉霉枘z柱色譜(10%MeOH/DCM)純化，得到產(chǎn)物(121mg，59%)。丄HNMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.35(d，J=7.03Hz，3H)，2.05-2.16(m，2H)，2.26-2.35(m，5H)，2.72-2.81(m，J=14.06Hz，2H)，2.88-2.99(m，J=12.50，12.50Hz，2H)，5.01-5.11(m，3H)，7.16-7.26(m，1H)，7.30(s，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.39-7.48(m，2H)，8.18(s，1H)，8.84(d，J=7.42Hz，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為455.5，實(shí)測(cè)值為455.3。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20%B恒溶劑。實(shí)施例23:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>N-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)芐基]-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺將根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸(42mg，0.2mmo1)溶解在CH2C12(2mL)中。加入三乙胺(83yL，0.6,1)，然后加入新戊酰氯(25yL，0.2,1)。30分鐘后，加入根據(jù)方案18制備的2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-甲基丙腈(35mg，0.2mmo1)于lmL(^(:12中的溶液。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，真空濃縮并在HPLC-MS上純化，所述HPLC-MS的條件如下:Waters制備性LC-MS;流速27mL/min;柱:X-BridgePr印C180BD，30X50mm，5iim粒徑；流動(dòng)相A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN;使用的梯度歷時(shí)10分鐘從40XB于A中至60XB于A中。將餾分合并，冷凍干燥，得到所需產(chǎn)物(17mg，0.05mmo1，25%)。MS(ESI)(M+l)383.3。力畫R(400MHz，DMS0-D6)Sppm1.65(s，6H)2.30(s，3H)4.29(d，J=5.47Hz，2H)5.09(s，2H)7.19-7.31(m，3H)7.32-7.35(m，1H)7.47(dd，J=8.98，3.91Hz，1H)8.22(s，1H)8.66-8.74(m，1H)。實(shí)施例24:N-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-2-甲基芐基]-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺將根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(91mg，0.43mmo1)溶解在DCM(3mL)中。加入DIPEA(0.lmL)，然后加入新戊酰氯(53iiL，0.43,1)。l小時(shí)后，加入根據(jù)方案19制備的2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(80mg，0.43mmo1)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，真空濃縮并在HPLC-MS上純化，所述HPLC-MS的條件如下Waters制備性LC-MS;流速27mL/min;柱:X-BridgePr印C18OBD，30X50mm，5iim粒徑；流動(dòng)相:A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN;使用的梯度歷時(shí)10分鐘從30%B于A中至50%B于A中。將餾分合并，冷凍干燥，得到所需產(chǎn)物(59mg，0.15mmol，35%)。MS(ESI)(M+l)369.2。力NMR(400MHz，DMS0-D6)S卯m1.67(s，6H)4.33(d，J=5.86Hz，2H)5.10(s，2H)7.23(ddd，J=11.62，8.89，7.62Hz，1H)7.32(d，J=8.59Hz，2H)7.44—7.51(m，3H)8.21(s，1H)8.80(t，J=5.86Hz，1H)。實(shí)施例25:2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)_2_甲基芐基]乙酰胺將根據(jù)方案3制備的(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(86mg，0.43mmo1)溶解在DCM(3mL)中。加入DIPEA(0.lmL)，然后加入新戊酰氯(53iiL，0.43mmo1)。l小時(shí)后，加入根據(jù)方案19制備的2-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(80mg，0.43,1)。將68混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，真空濃縮并在HPLC-MS上純化，所述HPLC-MS的條件如下Waters制備性LC-MS;流速27mL/min;柱:X-BridgePr印C180BD，30X50mrn，5iim粒徑;流動(dòng)相:A=水(10mM(NH4)2C03)，B=MeCN;使用的梯度歷時(shí)10分鐘從30%B于A中至50%B于A中。將餾分合并，冷凍干燥，得到所需產(chǎn)物(47mg，0.13mmol，30%)。MS(ESI)(M+l)372.3。^NMR(400MHz，DMSO-D6)S卯m1.65(s，6H)2.31(s，3H)4.29(d，J=5.08Hz，2H)5.26(s，2H)7.25-7.29(m，1H)7.30-7.40(m，3H)7.73(dd，J=7.62，0.98Hz，1H)8.03(dd，J=8.20，0.78Hz，1H)8.38(s，1H)8.74(t，J=5.27Hz，1H)。實(shí)施例26:(+)和(-)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)-2_甲基苯基]乙基}_2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(250mg，1.18mmo1)、根據(jù)方案15制備的2-[4_(1_氨基乙基)_3_甲基苯基]-2_甲基丙腈(202mg1.18,1)和DMAP(285mg，2.35,1)于無水DMF(4.OmL)中的溶液中加入HATU(448mg，1.18mmo1)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用1NNaOH(40.OmL)稀釋，然后用乙酸乙酯(4X40.OmL)萃取4次。合并有機(jī)相，用MgS04干燥。過濾混合物并濃縮。產(chǎn)物在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(碳酸銨緩沖液，O.01M)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度高pH方法。合并純的餾分，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺(350mg，75%)，其為白色固體。力NMR(400MHz，甲醇-D4)dppm1.44(d，J=6.84Hz，3H)1.66(s，6H)2.36(s，3H)5.06(d，J=16.99Hz，1H)5.11(d，J=16.99Hz，1H)5.20(q，J=7.03Hz，1H)7.14(ddd，J=11.38，8.84，7.52Hz，1H)7.26(d，J=2.15Hz，1H)7.32(dd，J=6.05，2.15Hz，1H)7.37-7.43(m，2H)8.09(s，lH)。MS[M+H]計(jì)算值為397.2，實(shí)測(cè)值為397.3。在手性O(shè)D柱(使用甲醇和0)2作為流動(dòng)相)上分離對(duì)映異構(gòu)體?？蛇x擇地，可直接使用如方案23所述制備的手性中間體(-)-2-[4-[l-氨基乙基]-3-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈和上述相應(yīng)的酸來制備(_)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺。實(shí)施例27:(+)和(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案3制備的(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(250mg，1.24,1)、根據(jù)方案15制備的2-[4-(1-氨基乙基)_3-甲基苯基]-2-甲基丙腈(251mg1.24,1)和DMAP(150mg，1.24mmo1)于無水DMF(4.OmL)中的溶液中加入HATU(473mg，1.24mmo1)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用甲醇(200yL)稀釋，將溶液直接在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPo1ar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度方法。合并純的餾分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺(206mg，43%)，其為白色固體。丄HNMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.45(d，J=6.84Hz，3H)1.66(s，6H)2.37(s，3H)5.20(q，J=6.8他，1H)5.30(s，2H)7.25(d，J=1.95Hz，1H)7.32(dd，J=8.20，2.15Hz，1H)7.38(dd，J=8.11，7.71Hz，1H)7.44(d，J=8.20Hz，1H)7.67(dd，J=7.42，0.78Hz，1H)7.96(dd，J=8.20，0.98Hz，1H)8.24(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為386.2，實(shí)測(cè)值為386.2?？蛇x擇地，可直接使用如方案23描述制備的手性中間體(-)-2-[4-[l-氨基乙基]-3_甲基-苯基]-2_甲基-丙腈和上述相應(yīng)的酸來制備手性(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺。實(shí)施例28:(+)禾P(-)-N-{l-[4_(l-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案5制備的(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(250mg，1.29mmol)、根據(jù)方案15制備的2-[4_(1_氨基乙基)_3_甲基苯基]-2_甲基丙腈(260mg1.29,1)和DMAP(156mg，1.29mmo1)于無水DMF(4.OmL)中的溶液中加入HATU(490mg，1.29mmo1)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用甲醇(200yL)稀釋，溶液直接在制備性LC-MS系70統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度方法。合并純的餾分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物(+)和(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺(306mg，63%)，其為白色固體。力NMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.44(d，J=6.84Hz，3H)1.66(s，6H)2.35(s，3H)5.02-5.14(m，2H)5.19(q，J=7.03Hz，1H)6.99(dd，J=11.52，7.42Hz，1H)7.19(dt，J=8.15，4.98Hz，1H)7.26(d，J=2.15Hz，1H)7.32(dd，J=8.01，2.34Hz，3H)7.39(d，J=8.20Hz，1H)7.45(d，J=7.62Hz，1H)8.09(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為379.2，實(shí)測(cè)值為379.2?？蛇x擇地，可直接使用如方案23描述制備的手性中間體(-)-2-[4-[l-氨基乙基]-3-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈和上述相應(yīng)的酸來制備手性(-)-^{1-[4-(1-氰基-1_甲基乙基)-2_甲基苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺。實(shí)施例29:(+)和(-)-N-(l-[3-氯-4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}_2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(285mg，1.35mmol)、根據(jù)方案17制備的2_[4_(1-氨基乙基)-2-氯苯基]-2-甲基丙腈(300mg1.35,1)和D證(325mg，2.69,1)于無水DMF(3.OmL)中的溶液中加入HATU(511mg，1.35mmo1)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用甲醇(200yL)稀釋，溶液直接在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度方法。合并純的餾分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物(+)和(-)-N-(l-[3-氯-4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺(300mg，55X)，其為白色固體。丄HNMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.50(d，J=7.03Hz，3H)1.83(s，6H)5.02(q，J=7.03Hz，1H)5.14(s，2H)7.17(ddd，J=11.33，8.98，7.42Hz，1H)7.33(dd，J=8.20，1.95Hz，1H)7.43(ddd，J=8.89，3.81，1.37Hz，1H)7.47(d，J=2.34Hz，1H)7.51(d，J=8.20Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為379.1，實(shí)測(cè)值為379.3。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例30:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>(+)和(-)-^{1-[3-氯-4-(1-氰基-1_甲基乙基)苯基]乙基}_2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案3制備的(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(271mg，1.35mmol)、根據(jù)方案17制備的2_[4_(1-氨基乙基)-2-氯苯基]-2-甲基丙腈(300mg1.35,1)和D證(325mg，2.69,1)于無水DMF(3.OmL)中的溶液中加入HATU(511mg，1.35mmo1)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用甲醇(200yL)稀釋，溶液直接在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度方法。合并純的餾分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物(+)和(-)-N-(l-[3-氯-4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺(290mg，53%)，其為白色固體。丄HNMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.50(d，J=7.03Hz，3H)1.83(s，6H)5.02(q，J=7.03Hz，1H)5.14(s，2H)7.17(ddd，J=11.33，8.98，7.42Hz，1H)7.33(dd，J=8.20，1.95Hz，1H)7.43(ddd，J=8.89，3.81，1.37Hz，1H)7.47(d，J=2.34Hz，1H)7.51(d，J=8.20Hz，1H)8.13(s，lH)。MS[M+H]計(jì)算值為417.1，實(shí)測(cè)值為417.3。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱Chiralcel0D21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例31:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>(+)和(-)-2-(6，7-二氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案2制備的(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(500mg，2.36mmo1)、根據(jù)方案16制備的2-{4_[1_氨基乙基]_2_甲基苯基}-2_甲基丙腈(477mg，2.36,1)和DMAP(570mg，4.71mmo1)于無水DMF(4.OmL)中的溶液中加入HATU(896mg，2.36mmol)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯(lOOmL)稀釋。有機(jī)相用蒸餾水洗滌，用無水MgS04干燥。過濾混合物并濃縮。將產(chǎn)物在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A二水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度方法。合并純的餾分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水Na^04干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物(+)和(-)-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺(627mg，67%)，其為白色固體。力NMR(400MHz，甲醇-D4)Sppm1.48(d，J=7.03Hz，3H)1.75(s，6H)2.61(s，3H)4.99(q，J=7.03Hz，1H)5.12(s，2H)7.12-7.25(m，3H)7.33(d，J=8.20Hz，1H)7.42(ddd，J=8.89,3.61，1.17Hz，1H)8.13(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為397.2，實(shí)測(cè)值為397.2。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。實(shí)施例32:(+)和(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案3制備的(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酸(100mg，0.50mmol)、根據(jù)方案16制備的2_{4_[1_氨基乙基]_2_甲基苯基}-2_甲基丙腈(101mg，0.50,1)和DMAP(120mg，1.OOmmol)于無水DMF(2.OmL)中的溶液中加入HATU(189mg，0.50mmo1)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用甲醇(200yL)稀釋，溶液直接在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度方法。合并純的餾分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水化2504干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物(+)和(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_3-甲基苯基]乙基}乙酰胺(143mg，75%)，其為白色固體。丄HNMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.49(d，J=7.03Hz，3H)1.75(s，6H)2.61(s，3H)4.99(q，J=7.03Hz，1H)5.28-5.40(m，2H)7.21-7.29(m，2H)7.33(d，J=8.20Hz，1H)7.37-7.44(m，1H)7.69(dd，J=7.42，0.78Hz，1H)7.98(dd，J=8.20，1.17Hz，1H)8.27(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為386.2，實(shí)測(cè)值為386.2。對(duì)映異構(gòu)體被認(rèn)為可通過手性HPLC分離，所述手性HPLC的條件如下Gilson制備泵；流速18mL/min;柱ChiralcelOD21X250mm(5ii);流動(dòng)相A=己烷(0.1%DEA)，B=EtOH(O.1%DEA)，80%A:20XB恒溶劑。73實(shí)施例33:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>(S)(_)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑_1_基)_N_{1_[4_(1_氰基_1_甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案13制備的(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(lOOmg，0.44mmol)、根據(jù)方案20或21制備的(S)(_)_2_{4_[1_氨基乙基]苯基}_2_甲基丙腈(88.5mg0.44,1)和DMAP(106mg，0.88,1)于無水DMF(2.OmL)中的溶液中加入HATU(166mg，0.44mmol)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用甲醇(200yL)稀釋，溶液直接在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從40%B至60%B的梯度方法。合并純的餾分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物(S)(-)-2-(6-氯-7-氟-lH-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-苯基]乙基}乙酰胺(290mg，53%)，其為透明固體。力NMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.50(d，J=7.03Hz，3H)1.69(s，6H)5.03(q，J=7.OlHz，1H)5.07-5.18(m，2H)7.29(dd，J=9.37，6.64Hz，3H)7.39(d，J=8.59Hz，2H)7.44(d，J=9.37Hz，1H)7.48(d，J=8.59Hz，2H)8.14(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為399.1，實(shí)測(cè)值為399.2。[a]D=-138°(C=0.5，甲醇)。實(shí)施例34:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>2-(6-氯-7-氟_111-苯并咪唑-1-基)-^{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基芐基]乙酰胺向攪拌的根據(jù)方案13制備的(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑_1_基)乙酸(85mg，0.37mmol)、根據(jù)方案19制備的2_[4_(氨基甲基)-3-甲基苯基]-2_甲基丙腈(70mg0.37,1)和DMAP(90mg，0.74,1)于無水DMF(2.OmL)中的溶液中加入HATU(142mg，0.37mmol)，攪拌18小時(shí)后，將混合物用甲醇(200yL)稀釋，溶液直接在制備性LC-MS系統(tǒng)上純化，所述制備性LC-MS系統(tǒng)配備有SynergiPolar(4y)21.2X50mm柱；流動(dòng)相A=水(0.1%TFA)，B=MeCN，使用短的歷時(shí)10分鐘從30%B至60%B的梯度方法。合并純的餾分，用4NNaOH溶液中和TFA，然后用乙酸乙酯萃取，將分離的乙酸乙酯萃取液用無水Na2S04干燥，過濾并減壓濃縮，得到期望的產(chǎn)物2-(6-氯-7-氟_1H_苯并咪唑-1-基)-^{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基芐基]乙酰胺(18mg，12%)，其為透明固體。力NMR(400MHz，甲醇-D4)S卯m1.46(d，J=7.03Hz，3H)1.68(s，6H)2.38(s，3H)5.05-5.16(m，2H)5.21(q，J=6.90Hz，1H)7.25-7.31(m，2H)7.35(dd，J=8.98，1.95Hz，1H)7.41(d，J=8.20Hz，1H)7.44(d，J=8.98Hz，1H)8.14(s，1H)。MS[M+H]計(jì)算值為413.2，實(shí)測(cè)值為413.3。藥理學(xué)生物學(xué)評(píng)價(jià)人TRPV1即f丐動(dòng)員FLIPR測(cè)定本發(fā)明化合物的活性(IC5。)使用基于384孔板的成像測(cè)定來測(cè)量，所述基于384孔板的成像測(cè)定對(duì)整個(gè)細(xì)胞內(nèi)藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)012+水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在MolecularDevicesFLIPR11"設(shè)備中將在亞1(T-Rex細(xì)胞(四環(huán)素調(diào)節(jié)的人胚腎細(xì)胞(humanembryonickidney,tetracycline-regulatedcell))中表達(dá)的hTRPVl(人瞬時(shí)電位受體Vl(h麗nTransientPotentialRec印torVI)，對(duì)應(yīng)的登記號(hào)為AAM89472，其具有下述修飾在589位存在亮氨酸而不是苯丙氨酸)受體的活化量化為熒光信號(hào)的增加?；衔飳?duì)hTRPVl的抑制作用通過應(yīng)答于20nM辣椒辣素活化作用的熒光信號(hào)的減少來確定。使HEKT-RexhVRl可誘導(dǎo)細(xì)胞在達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基lX(Dulbecco'smodificationEagle'smedium,DMEM，Wisent，319-005-CL)中生長(zhǎng)，所述培養(yǎng)基補(bǔ)充有10%胎牛血清(Wisent，090850)、2mML_谷氨酰胺(Wisent，609-065-EL)、5iig/ml殺稻瘟素SHC1(BlasticidineSHCL，InvitrogenR-210-01)禾口350ug/mlZeocin(InvitrogenR-250-05)。在加濕培養(yǎng)箱(5%C02和37°C)中在不含有選擇試劑的DMEM培養(yǎng)基中將細(xì)胞以10000個(gè)細(xì)胞/孔/501鋪覆在384孔黑色聚賴氨酸涂覆的板(falcon,BD)中，保持16小時(shí)，或以5500個(gè)細(xì)胞/孔/50ii1鋪覆在384孔黑色聚賴氨酸涂覆的板(falcon,BD)中，保持48小時(shí)。在實(shí)驗(yàn)前，將HEKT-RexhVRl細(xì)胞用0.1yg/ml四環(huán)素(Invitrogen,550205)誘導(dǎo)16小時(shí)。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，通過翻轉(zhuǎn)將培養(yǎng)基從細(xì)胞板中除去。使用Labsystems多點(diǎn)加樣器向每個(gè)孔中加入加載溶液(loadingsolution)，所述加載溶液含有30ill漢克平衡鹽溶液(Hank'sbalancedsaltsolution)、lmMCaCl2和5mM葡萄糖(pH7.4)(Wisent，311-520-VL)，其具有f丐指示劑染料FLU0-4AM4iiM(MolecularProbesF14202)和PluronicF-1270.004%(InvitrogenP3000MP)。將板在37。C培養(yǎng)30-40分鐘，然后開始實(shí)驗(yàn)。使用SkatronEmbla(MoleculareDevicescorp)將細(xì)胞在測(cè)定緩沖液中洗滌4次，由此終止培養(yǎng)，使每個(gè)孔中殘余的緩沖液為25L。然后將細(xì)胞培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移到FLIPR，準(zhǔn)備加入化合物。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將辣椒辣素和化合物以3倍濃度范圍稀釋(10點(diǎn)系列稀釋)，用于通過FLIPR設(shè)備加入。對(duì)于所有鈣測(cè)定，進(jìn)行10秒的基線讀數(shù)，然后加入12.5iU化合物，得到37.5iU的總孔體積。在加入激動(dòng)劑前，每秒收集1次數(shù)據(jù)，得到60幅圖，然后每10秒收集1次數(shù)據(jù)，得到23幅圖，總共進(jìn)行300秒。在加入激動(dòng)劑前，進(jìn)行10秒的第二基線讀數(shù)，然后加入12.5iU激動(dòng)劑或緩沖液，得到50iU的最終體積。在激動(dòng)劑剌激后，F(xiàn)LIPR繼續(xù)每秒收集1次數(shù)據(jù)，得到60幅圖，然后每10秒收集1次數(shù)據(jù)，得到21幅圖，總共進(jìn)行280秒。使用濾光器l(發(fā)射520-545nm)通過FLIPR在板CCD照相機(jī)(boardCCDcamera)75上讀取熒光發(fā)射。具有針對(duì)hVRl的拮抗劑性質(zhì)的化合物可抑制細(xì)胞內(nèi)的鈣響應(yīng)于辣椒辣素的加入而出現(xiàn)的增加，因此導(dǎo)致熒光信號(hào)的減弱。通過FLIPR程序輸出數(shù)據(jù)，其形式為加入辣椒辣素后曲線下計(jì)算的熒光總和。使用非線性曲線擬合程序(XLifit5.0.6版本，來自IDBusinessSolutionsLimited,Guildford,UK)中的S形擬合對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。就每個(gè)化合物而言，得到最大抑制作用、希爾坡度(Hillslope)和ICs。數(shù)據(jù)?？s寫列表VR1香草素受體1IBS腸易激綜合征IBD炎性腸病FLIPR熒光成像板讀數(shù)器GERD胃食管返流病DRG背根神經(jīng)節(jié)(DorsalRootGanglion)BSA牛血清白蛋白HEPES4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸EGTA乙二醇-二(2-氨基乙醚)-N，N，N'，N'-DMEM達(dá)爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基(DulbeccosModifiedEagle'sMedium)權(quán)利要求式I化合物或其可藥用鹽其中R1選自CN、鹵素或C(＝O)CH3；R2選自甲基或H；R3選自H或鹵素；R4和R5各自獨(dú)立地選自甲基或乙基，或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3-6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基；R6和R7各自獨(dú)立地選自H、鹵素、甲基或乙基；其中式I化合物不是N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)芐基]-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺；2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟芐基]乙酰胺；(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}乙酰胺；(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+，-)-2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基苯基]乙基}乙酰胺；(+)-2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+)-N-{1-[4-(1-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(+)-N-{1-[4-(1-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(R)(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(R)(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(+)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；或(R)(+)-N-{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺。F2010100036791C00011.tif2.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R1獨(dú)立地選自氯或氟。3.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R3選自氯或氟。4.權(quán)利要求2所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R3選自氯或氟。5.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基。6.權(quán)利要求2所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基。7.權(quán)利要求3所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基。8.權(quán)利要求4所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5獨(dú)立地選自甲基或乙基。9.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基。10.權(quán)利要求2所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基。11.權(quán)利要求3所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基。12.權(quán)利要求4所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成3、4或6元環(huán)烷基或形成5或6元雜環(huán)烷基。13.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地選自氟或氯。14.權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地為H。15.權(quán)利要求2所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地為H。16.權(quán)利要求3所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地為H。17.權(quán)利要求4所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地為H。18.權(quán)利要求5所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地為H。19.權(quán)利要求6所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自獨(dú)立地為H。20.權(quán)利要求7所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自為H。21.權(quán)利要求8所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自為H。22.權(quán)利要求9所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自為H。23.權(quán)利要求10所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自為H。24.權(quán)利要求11所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自為H。25.權(quán)利要求12所述的式I化合物或其可藥用鹽，其中R6和R7各自為H。26.—種化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自(S)(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{l-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(5)(-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(5)(-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-乙基丙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(-)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(-)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}乙酰胺；(-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基}乙酰胺；(-)-2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(S)(-)-2-(7-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(-)-2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟芐基]乙酰胺；(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；(-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；(-)-N-{1-[4-(4-氰基四氫普噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(-)-N-{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(-)-N-(l-[3-氯-4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；(-)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；(-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；禾口(S)(-)-2-(6-氯-7-氟-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺。27.—種化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氯-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1-乙基丙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)己基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基環(huán)丁基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-乙?；?1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)_2-(7-氯-6-氟-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(4-氰基四氫-211-噻喃-4-基)-2-甲基苯基]乙基}_2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；^[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基芐基]-2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺2_(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基芐基]乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)_2-甲基苯基]乙基卜2-(7-氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺(+，-)_^{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，-)_^{1-[3-氯-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(7-氰基-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺；(+，_)-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；(+，-)-2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-甲基苯基]乙基}乙酰胺；禾口2-(6-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{[4-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲基芐基]乙酰胺。28.化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽。29.化合物(3)(-)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}_2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽。30.權(quán)利要求1所述的化合物，其用于在哺乳動(dòng)物中治療傷害性疼痛病癥。31.權(quán)利要求1所述的化合物，其用于在哺乳動(dòng)物中治療慢性傷害性疼痛病癥。32.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療骨關(guān)節(jié)炎。33.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療腱炎。34.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療慢性腱炎。35.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療骨盆痛。36.權(quán)利要求l所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療外周神經(jīng)病(原發(fā)性PHN)。37.權(quán)利要求l所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療胃食管返流病(GERD)。38.權(quán)利要求l所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療腸易激綜合征(IBS)。39.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其用于治療膀胱過動(dòng)。40.治療傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。41.治療傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。42.治療傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。43.治療慢性傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。44.治療慢性傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。45.治療慢性傷害性疼痛病癥的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。46.治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽給藥至需要所述治療的患者。47.治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。48.治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。49.治療腱炎的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。50.治療腱炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。51.治療腱炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。52.治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。53.治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。54.治療慢性腱炎的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。55.治療骨盆痛的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。56.治療骨盆痛的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。57.治療骨盆痛的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基卜2-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-l-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。58.治療外周神經(jīng)病(原發(fā)性PHN)的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求l所述的化合物或其可藥用鹽給藥需要其的患者。59.治療外周神經(jīng)病(原發(fā)性PHN)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-2-(7-氯-6-氟-111-苯并咪唑-1-基)-^{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。60.治療外周神經(jīng)病(原發(fā)性PHN)的方法，所述方法包括將有效量的化合物(S)(-)-N-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可藥用鹽給藥需要其的患者。61.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。62.—種藥物組合物，其包含化合物(S)(-)_2-(7-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-l-基)-N-(l-[4-(l-氰基-l-甲基乙基)苯基]乙基}乙酰胺或其可藥用鹽以及可藥用載體。63.—種藥物組合物，其包含化合物(S)(_)^-{1-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]乙基}-2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺或其可藥用鹽以及可藥用載體。全文摘要本發(fā)明披露作為VR1拮抗劑的苯并咪唑衍生物，制備它們的方法，含有它們的組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛?。式I化合物可用于治療骨關(guān)節(jié)炎、慢性腱炎、骨盆痛、外周神經(jīng)病、胃食管返流病、腸易激綜合征和膀胱過動(dòng)。文檔編號(hào)C07D235/06GK101792436SQ201010003679公開日2010年8月4日申請(qǐng)日期2007年8月10日優(yōu)先權(quán)日2006年8月11日發(fā)明者丹尼斯·拉布雷克,威廉·布朗,肖恩·約翰斯通申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司