專利名稱：：篩選針對tsh受體的自身抗體的試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及促甲狀腺素(TSH)受體的表位區(qū)域，及其用途和針對該區(qū)域的抗體，以及用于篩選針對TSH受體的自身抗體的試劑盒。
背景技術(shù)：
：促甲狀腺素或甲狀腺刺激激素(TSH)是一種垂體激素，它在調(diào)節(jié)甲狀腺的功能上起重要作用。在下丘腦中形成的TRH能刺激TSH的釋放，并且TSH控制重要的甲狀腺激素如甲狀腺素(T4)和三-碘化甲腺氨酸(T3)的形成及釋放。根據(jù)反饋機理，血清中的甲狀腺激素的濃度會控制TSH的釋放。甲狀腺細胞中T3和T4的形成受TSH的刺激，其中在刺激步驟中垂體釋放的TSH與甲狀腺細胞膜上的TSH受體結(jié)合。在某些病理條件下，也會形成各種類型的針對TSH受體的自身抗體。當存在各種類型的自身抗體時，由于TSH分子受到屏蔽，在TSH受體上T3和T4的生成和釋放會受到抑制，或者，另一方面，由于抗TSH受體的自身抗體模擬TSH的作用并且刺激甲狀腺激素的合成及釋放，使得甲狀腺激素會以一種不受控的方式被釋放。自身免疫甲狀腺疾病(AITD)是一種在世界不同人群中最常見的自身免疫病。一部分AITD病人，主要是有甲狀腺機能亢進疾病的病人就具有前述的針對TSH受體的自身抗體。自身抗體會結(jié)合TSH受體并且通常會模擬TSH功能，它刺激甲狀腺產(chǎn)生高水平的甲狀腺激素。這些自身抗體具有刺激作用。在某些病人身上，自身抗體結(jié)合TSH受體但是不刺激甲狀腺激素的產(chǎn)生，這些抗體被稱為具有封閉作用(JSanders,YOda,S-ARoberts,MMaruyama,JFurmaniak,BReesSmith"Understandingthethyrotrophinreceptorfunction-structurerelationship."Bailliere'sClinicalEndocrinologyandMetabolism.Ed.TFDavies199711(3):451-479.Pub.BailliereTindal1，London)。在診斷和治療AITD、尤其是甲狀腺機能亢進疾病中，測定TSH受體的自身抗體非常重要。目前有三種分析方法用于測定TSH受體的自身抗體(a)競爭結(jié)合分析，它測定TSH受體的自身抗體對TSH與TSH受體制備物結(jié)合的抑制能力；(b)生物分析，它測定TSH受體自身抗體刺激培養(yǎng)物中細胞表達TSH受體的能力；(c)用TSH受體自身抗體對TSH受體制備物的免疫沉淀。用這些分析方法對TSH受體自身抗體的測定在下列文獻中有記載JSanders，YOda,S-ARoberts,MMaruyama,JFurmaniak,BReesSmith"Understandingthethyrotrophinreceptorfunction-structurerelaionship."Bailliere'sClinicalEndocrinologyandMetabolism.Ed.TFDavies199711(3):451_479.Pub.BailliereTindal1,London,andJSanders,YOda,SRoberts,AKiddie,TRichards,JBolton,VMcGrath,SWalters,DJaskolski,JFurmaniak,BReesSmith"TheinteractionofTSHreceptorautoantibodieswith125I-IabelledTSHreceptor."JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism199984(10)3797-3802.但是，上述目前這些用于測定TSH受體自身抗體的分析方法中存在一些缺陷。競爭分析(a)可用于不同的類型，并且非常敏感，而且在常規(guī)使用中相對容易操作。但是，現(xiàn)在已知的用于檢測TSH受體自身抗體的競爭性放射受體分析方法具有一些使用上的根本性的弱點這是因為對于受體的變化或與之結(jié)合的生物分子的變化，TSH受體制備物的結(jié)合能力通常會發(fā)生敏感的反應(yīng)。肽或蛋白這些生物分子，例如激素或自身抗體，與受體的結(jié)合在性質(zhì)上是非常復(fù)雜的，并且受體和生物分子間的特異性結(jié)合對于受體的結(jié)構(gòu)變化尤其敏感，這種敏感性遠遠超過涉及受體的大部分免疫檢測中作為基礎(chǔ)的抗原/抗體結(jié)合對的情況。為了固定和/或標記TSH受體，通常會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，從而大大影響了受體的功能。就生物分析(b)而言，它由于昂貴、費時長、對操作人員的技術(shù)要求高，因而不適合常規(guī)使用。而免疫沉淀分析(C)，目前可用的這類免疫沉淀分析方法在實際中不具備檢測TSH受體自身抗體所需的敏感度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明減少了現(xiàn)有技術(shù)檢測TSH受體自身抗體時存在的問題。尤其是，本發(fā)明提供了篩選TSH受體自身抗體的診斷方法和試劑盒，它比現(xiàn)有的診斷方法和試劑盒具有更高的敏感度，并且，如果需要的話，允許在上述的競爭分析方法中使用一種或多種TSH受體的競爭性結(jié)合對應(yīng)物或競爭因子。尤其是，本發(fā)明在篩選TSH受體自身抗體的診斷方法和試劑盒中使用一種或多種TSH受體特定的表位區(qū)域。因此，本發(fā)明提供了一段多肽序列，用于診斷或治療與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病，該多肽序列含有一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)(它是氨基酸殘基的連續(xù)序列)，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或者一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。(所述的多肽序列尤其包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；其中，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了一段多肽序列，用于診斷或治療與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病，該多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，上述序列中的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。(所述的多肽序列尤其包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；其中，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。此外，本發(fā)明提供了一段多肽序列，用于診斷或治療與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病，該多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，上述序列中的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。(所述的多肽序列尤其包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；其中，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。本發(fā)明進一步提供了一段多肽序列，用于診斷或治療與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病，該多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。如圖1，3，5和7中描述的任一段氨基酸序列，(所述的多肽序列尤其包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成如圖5所描述的任一氨基酸序列中TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖5所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或如圖3所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖3所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；其中，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)所述的診斷和治療的目的。更特殊的是，本發(fā)明進一步提供了一段多肽序列，用于診斷或治療與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病，該多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或者上述序列中的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；如圖1，3，5和7任一圖中描述的任一段氨基酸序列，(所述的多肽序列尤其包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成如圖5所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖5所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或如圖3所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖3所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；其中，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。本發(fā)明進一步提供了一段多肽序列，用于診斷或治療與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病，該多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。如圖1，3，5和7任一圖中描述的任一段氨基酸序列，(所述的多肽序列尤其包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成如圖5所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖5所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或如圖3所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖3所描述的任一氨基酸序列的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；其中，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。更加優(yōu)選，在診斷或治療中優(yōu)選使用下述的一段多肽序列，或包含一個或多個下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由這些一級結(jié)構(gòu)組成的序列TSH受體的32-41位氨基酸、TSH受體的36_42位氨基酸、TSH受體的247-260位氨基酸、TSH受體的277-296位氨基酸、和TSH受體的381-385位氨基酸中的一個或多個，或上述序列中的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。(所述的多肽序列尤其包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或TSH受體的247-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；尤其是，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選診斷或治療用的多肽序列使用TSH受體的第277-296位氨基酸，或它的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物。尤其是，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選診斷或治療用的多肽序列使用TSH受體的第246-260位氨基酸，或它的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物。尤其是，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選診斷或治療用的多肽序列使用TSH受體的第247-260位氨基酸，或它的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物。本發(fā)明特別優(yōu)選的診斷或治療應(yīng)用包含與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的診斷和治療(i)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(ii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；其中，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。尤其是，這些診斷或治療用途中可包含(i)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(ii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；其中，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。此外，這些診斷或治療用途還包含(i)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(ii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；其中，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。本發(fā)明特別優(yōu)選的診斷或治療應(yīng)用包含與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的診斷和治療(i)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖5所示的任一個氨基酸序列的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5所示的任一個氨基酸序列的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(ii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖3所示的任一個氨基酸序列的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3所示的任一個氨基酸序列的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；其中，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。尤其是，這些診斷或治療用途包含(i)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖5所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5所示的任一個氨基酸序列的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(ii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖3所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；其中，針對TSH受體的自身抗體能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。此外，這些診斷或治療用途可包含(i)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖5所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(ii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖3所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；其中，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些多肽序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，從而實現(xiàn)診斷和治療的目的。本發(fā)明進一步優(yōu)選上述的診斷或治療用途，其利用(i)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(ii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；進一步利用(iii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成TSH受體的381-385位氨基酸，或TSH受體的381-385位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。尤其是，這些優(yōu)選的診斷或治療用途用到(i)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖5所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(ii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖3所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；和(iii)多肽序列含有或由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或主要由該部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列一級結(jié)構(gòu)、由這些一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由下列一級結(jié)構(gòu)組成如圖7所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的381-385位氨基酸，或如圖7所示的任一個氨基酸序列中的TSH受體的381-385位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。技術(shù)人員結(jié)合相應(yīng)的圖能更好理解，上述的氨基酸序列可以是人的、豬的、牛的、犬科動物的、貓科動物的、小鼠的、大鼠的或來源于綿羊的，上述每一物種中的特定的氨基酸序列在后面結(jié)合圖1，3，5和7將會詳細描述。本發(fā)明還提供了一個或多個TSH受體表位，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的一個或多個TSH受體表位包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。(尤其是TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；或TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；尤其是，本發(fā)明還提供了一個或多個TSH受體表位，針對TSH受體的自身抗體能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的一個或多個TSH受體表位包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；(尤其是TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；或TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)。此外，本發(fā)明還提供了一個或多個TSH受體表位，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的一個或多個TSH受體表位包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；(尤其是TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；或TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)。本發(fā)明進一步提供了一個或多個TSH受體表位，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的一個或多個TSH受體表位包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；如圖1，3，5和7任一圖所示的任一氨基酸序列(尤其是如圖5所示的任一氨基酸中的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5所示的任一氨基酸中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；或如圖3所示的任一氨基酸中的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3所示的任一氨基酸中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)。尤其是，本發(fā)明進一步提供了一個或多個TSH受體表位，針對TSH受體的自身抗體能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的一個或多個TSH受體表位包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；如圖1，3，5和7所示的任一氨基酸序列(尤其是如圖5所示的任一氨基酸的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5所示的任一氨基酸的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；或如圖3所示的任一氨基酸的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3所示的任一氨基酸的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)。本發(fā)明進一步提供了一個或多個TSH受體表位，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的一個或多個TSH受體表位包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；如圖1，3，5和7所示的任一氨基酸序列(尤其是如圖5所示的任一氨基酸中的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5所示的任一氨基酸中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；或如圖3所示的任一氨基酸的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3所示的任一氨基酸的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)。更優(yōu)選的是，優(yōu)選一個或多個TSH受體表位包含TSH受體的32-41位氨基酸、TSH受體的36-42位氨基酸、TSH受體的247-260位氨基酸、TSH受體的277-296位氨基酸、和TSH受體的381-385位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；(尤其是TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；或TSH受體的247-260位氨基酸，或TSH受體的247-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)。根據(jù)本發(fā)明的一個尤其優(yōu)選的TSH受體表位，它包含下述氨基酸序列、或由下述氨基酸序列組成、或者主要是由下述氨基酸序列組成TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)。根據(jù)本發(fā)明的一個尤其優(yōu)選的TSH受體表位，它包含下述氨基酸序列、或由下述氨基酸序列組成、或者主要是由下述氨基酸序列組成TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)。根據(jù)本發(fā)明的一個尤其優(yōu)選的TSH受體表位，它包含下述氨基酸序列、或由下述氨基酸序列組成、或者主要是由下述氨基酸序列組成TSH受體的247-260位氨基酸，或TSH受體的247-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)。本發(fā)明還提供了一種多肽，由于該多肽的存在，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且它包含或是由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)組成，或者主要是由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些結(jié)構(gòu)序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或者上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；(尤其是TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些氨基酸序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，不包括全長TSH受體。尤其是，本發(fā)明提供了一種多肽，針對TSH受體的自身抗體能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，并且它包含或是由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)(它是氨基酸殘基的連續(xù)序列)組成，或者主要是由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；(尤其是TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)，針對TSH受體的自身抗體能與這些氨基酸序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，TSH受體的全長序列除外。此外，本發(fā)明提供了一種多肽，針對TSH受體的淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且它包含或是由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)(它是氨基酸殘基的連續(xù)序列)組成，或者主要是由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；(尤其是TSH受體的277-296位氨基酸，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或TSH受體的246-260位氨基酸，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些氨基酸序列產(chǎn)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，而TSH受體的全長序列除外。本發(fā)明進一步提供了一種多肽，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且它包含或是由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)(它是氨基酸殘基的連續(xù)序列)組成，或者主要是由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；如圖1，3，5和7任一圖中所示的任意一段氨基酸序列(尤其是如圖5中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或如圖3中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)；針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些氨基酸序列產(chǎn)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，而TSH受體的全長序列除外。尤其是，本發(fā)明進一步提供了一種多肽，針對TSH受體的自身抗體能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，并且它包含或是由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)(它是氨基酸殘基的連續(xù)序列)組成，或者主要是由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的自身抗體能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；如圖1，3，5和7中所示的任意一段氨基酸序列(尤其是如圖5中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或如圖3中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)，針對TSH受體的自身抗體能與這些氨基酸序列產(chǎn)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，而TSH受體的全長序列除外。本發(fā)明進一步提供了一種多肽，針對TSH受體的淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且它包含或是由一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)(它是氨基酸殘基的連續(xù)序列)組成，或者主要是由該一級結(jié)構(gòu)組成，針對TSH受體的淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的22-91位氨基酸、TSH受體的246-260位氨基酸、TSH受體的260-363位氨基酸、和TSH受體的380-418位氨基酸中的一個或多個，或上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物；如圖1，3，5和7任一圖中所示的任意一段氨基酸序列(尤其是如圖5中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸，或如圖5中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物；和/或如圖3中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸，或如圖3中所示的任意一段氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或它的片段，或者是它的片段的突變體、類似物或衍生物)，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些氨基酸序列產(chǎn)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，而TSH受體的全長序列除外。更優(yōu)選的是，本發(fā)明優(yōu)選的多肽包含一個或多個TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，所述的多肽序列包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的32-41位氨基酸、TSH受體的36_42位氨基酸、TSH受體的247-260位氨基酸、TSH受體的277-296位氨基酸、和TSH受體的381-385位氨基酸中的一個或多個，或者上述序列的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)。優(yōu)選本發(fā)明的多肽包含下列序列、由下列序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的277-296位氨基酸，或其一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。優(yōu)選本發(fā)明的多肽包含下列序列、由下列序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的246-260位氨基酸，或其一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的多肽包含下列序列、由下列序列組成，或者主要是由下列序列組成TSH受體的247-260位氨基酸，或其一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物。優(yōu)選本發(fā)明所提供的多肽，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且所述的多肽包含TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，該多肽包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成(i)TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；以及(ii)TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；TSH受體的全長序列除外。更加優(yōu)選的是本發(fā)明所提供的多肽，針對TSH受體的自身抗體能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，并且所述的多肽包含TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的自身抗體能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，該多肽包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成(i)TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)；以及(ii)TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)；TSH受體的全長序列除外。此外，本發(fā)明提供了一種多肽，針對TSH受體的淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且所述的多肽包含TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，該多肽包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成(i)TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)；以及(ii)TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)；TSH受體的全長序列除外。本發(fā)明進一步提供了一種多肽，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且所述的多肽包含TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，該多肽包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成(i)如圖5中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖5中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；以及(ii)如圖3中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖3中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；TSH受體的全長序列除外。更優(yōu)選，本發(fā)明進一步提供了一種多肽，針對TSH受體的自身抗體能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，并且所述的多肽包含TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的自身抗體能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)，該多肽包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成(i)如圖5中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖5中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)；以及(ii)如圖3中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖3中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體相互作用的合適條件下)；TSH受體的全長序列除外。本發(fā)明進一步提供了一種多肽，針對TSH受體的淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且所述的多肽包含TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)，該多肽包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成(i)如圖5中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖5中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)；以及(ii)如圖3中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖3中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些淋巴細胞相互作用的合適條件下)；TSH受體的全長序列除外。本發(fā)明優(yōu)選提供了一種多肽，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且所述的多肽包含TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，該多肽包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成(i)TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；以及(ii)TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；(iii)TSH受體的381-385位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或TSH受體的381-385位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；TSH受體的全長序列除外。更優(yōu)選的是，本發(fā)明進一步提供了一種多肽，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該多肽發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，并且所述的多肽包含TSH受體表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與該表位發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，該多肽包含下列序列、由這些序列組成，或者主要是由下列序列組成(i)如圖5中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖5中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的277-296位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；以及(ii)如圖3中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖3中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的246-260位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；(iii)如圖7中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的381-385位氨基酸的一級結(jié)構(gòu)，或如圖7中的任意一個氨基酸序列中的TSH受體的381-385位氨基酸的一個或多個突變體、類似物、衍生物或其中的片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物，針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞能與這些序列發(fā)生相互作用(在允許TSH受體和這些自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)；TSH受體的全長序列除外。技術(shù)人員結(jié)合相應(yīng)的圖能更好理解，上述的氨基酸序列可以是人的、豬的、牛的、犬科動物的、貓科動物的、小鼠的、大鼠的或來源于綿羊的，上述每一物種中的特定的氨基酸序列在后面結(jié)合圖1，3，5和7將會詳細描述。合適地，根據(jù)本發(fā)明第二種技術(shù)方案的多肽，它包含對應(yīng)于TSH受體一個以上表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)氨基酸序列，對應(yīng)于相應(yīng)表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)的氨基酸序列可被氨基酸連接序列分離，以便所提供的特定氨基酸序列在構(gòu)形、排列或序列上都能與TSH受體的活性位點的氨基酸序列相似或?qū)嵸|(zhì)上類似，和/或能有效提供上述TSH受體的特定氨基酸序列，使其在構(gòu)形、排列或序列上都最適合與此處所述的自身抗體和/或淋巴細胞產(chǎn)生相互作用。本發(fā)明優(yōu)選的多肽序列和多肽包含分別由圖1，3，5或7所示的特定的TSH受體氨基酸序列，或由該序列組成，或是主要由該序列組成。如上述所述，本發(fā)明還包括在此所述的特定氨基酸序列的“突變體”、“類似物”、“衍生物”和“片段”，當用來指示本發(fā)明的多肽序列和多肽時(例如，附圖所示的具有特定氨基酸一級結(jié)構(gòu)的多肽)，所用的術(shù)語“突變體”、“類似物”、“衍生物”和“片段”是指和附圖所示的具有特定氨基酸一級結(jié)構(gòu)的多肽序列和多肽具有實質(zhì)上相同的生物學功能或活性(根據(jù)在此表述的自身抗體和/或淋巴細胞相互作用)的多肽序列和多肽。合適地，在此所述的突變體、類似物、衍生物和片段，或這些片段的突變體、類似物或衍生物可具有如圖所示的氨基酸一級結(jié)構(gòu)，其中幾個或少數(shù)一些(例如5到10，1到5或1到3)氨基酸殘基以任何組合被取代、缺失或添加。尤其優(yōu)選的是沉默的取代、缺失和添加，它們沒有改變或沒有實質(zhì)上改變本發(fā)明上述多肽的生物活性或功能。保守取代也是優(yōu)選的，這在后面會詳細介紹。更優(yōu)選的是，結(jié)合附圖，在此描述的具有特定氨基酸一級結(jié)構(gòu)的多肽突變體、類似物或衍生物可以是(i)其中一個或多個氨基酸殘基被一個保守的或非保守的氨基酸殘基取代(優(yōu)選一個保守的氨基酸殘基)；或(ii)其中一個或多個氨基酸殘基含有一個取代基；或(iii)進一步含有額外的氨基酸，以便所有效提供的本發(fā)明多肽中特定氨基酸序列在構(gòu)形、排列或序列上都能與TSH受體的活性位點的氨基酸序列相似或?qū)嵸|(zhì)上類似，和/或有效提供的本發(fā)明多肽中上述TSH受體的特定氨基酸序列，使其在構(gòu)形、排列或序列上都最適合與此處所述的自身抗體和/或淋巴細胞產(chǎn)生相互作用。這些突變體、類似物或衍生物是在本領(lǐng)域的技術(shù)人員的認識范圍內(nèi)的。一般來說，突變體、類似物或衍生物可以通過保守氨基酸取代而與參考序列(例如，附圖所示的具有特定氨基酸一級結(jié)構(gòu)的多肽)不同的多肽。這些取代可以利用類似性質(zhì)的另一氨基酸取代多肽中的一個給定的氨基酸。常見的保守取代是在脂肪族氨基酸A、V、L和I上相互進行的取代；在羥基殘基S和T上的相互取代；在酸性殘基D和E上的相互取代；在酰胺殘基N和Q上的相互取代；在堿性殘基K和R上的相互取代；在芳香殘基F和Y上的相互取代。優(yōu)選本發(fā)明提供的突變體、類似物或衍生物進一步包含額外的氨基酸，以便所有效提供的本發(fā)明多肽中特定氨基酸序列在構(gòu)形、排列或序列上都能與TSH受體的活性位點的氨基酸序列相似或?qū)嵸|(zhì)上類似，和/或有效提供的本發(fā)明多肽中上述TSH受體的特定氨基酸序列，使其在構(gòu)形、排列或序列上都最適合與此處所述的自身抗體和/或淋巴細胞產(chǎn)生相互作用。更加優(yōu)選，所用的術(shù)語“片段”代表的多肽具有的氨基酸序列與具有圖示的特定氨基酸一級結(jié)構(gòu)的多肽及其突變體或衍生物的氨基酸一級結(jié)構(gòu)的部分序列(而非全部)完全相同，這些片段可以是“自由形式的(freestanding)”，也就是，不是其它氨基酸或多肽的部分或與其它氨基酸或多肽融合，或是其它更大的多肽的部分或一個區(qū)域。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解到，本發(fā)明的片段含有或包含在此所述的TSH受體的一個或多個表位的氨基酸一級結(jié)構(gòu)，以便能和自身抗體和/或淋巴細胞相互作用。因此，本發(fā)明的包括含有圖示的特定氨基酸的一級結(jié)構(gòu)多肽，并且多肽(即上述的突變體、類似物和衍生物)至少具有與圖示的特定氨基酸的一級結(jié)構(gòu)多肽70%的相似性，優(yōu)選至少80%相似性，更加優(yōu)選具有至少90%的相似性，更優(yōu)選與圖示的特定氨基酸的一級結(jié)構(gòu)多肽具有至少95%的相似性，并且本發(fā)明的多肽還包含上述多肽序列的片段。本發(fā)明的多肽還可通過表達后面將要提到的本發(fā)明的多聚核苷酸來獲得。此外，本發(fā)明的多肽還可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)，由多肽合成儀來合成。本發(fā)明通過這些方式獲得的多肽不會與其它真核多肽或污染物結(jié)合，而在天然環(huán)境中這些真核多肽或污染物則可能與所述多肽結(jié)合。在此所述的本發(fā)明的多肽可以用各種制備重組蛋白的系統(tǒng)表達。例如，在Ecoli表達系統(tǒng)中，編碼本發(fā)明合適多肽的cDNA譯碼可被克隆到載體中，如pET22、pMEX8、pGEX2T或PQE81LHis或其對應(yīng)物。在酵母中表達時(例如，Saccharomycescerevisiae或Schizosaccharornycespombe)，可以使用的載體例如，pYES2、pESP2或pYES2/CT或其對應(yīng)物。AcMNPV(Bac-N-Blue)載體或其對應(yīng)物可被用在昆蟲細胞中的表達，pRC/CMV、pcDNA3.1載體或它們的對應(yīng)物可被用在哺乳細胞中的表達，例如中國蒼鼠卵巢細胞(CHO)。本發(fā)明的多肽可以不連續(xù)的蛋白方式被表達，或以融合蛋白的方式連接到例如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)或多組氨酸連接處。在不連續(xù)的蛋白表達方式中，使用親和柱層析純化，其中色譜柱上的瓊脂糖顆粒偶聯(lián)了針對本發(fā)明多肽相應(yīng)部分的鼠單克隆抗體。如果本發(fā)明的多肽與GST融合，則可使用谷胱甘肽瓊脂糖層析純化來分離融合蛋白。能夠使用特定的蛋白酶將GST與本發(fā)明的多肽分開，接著使用第二輪谷胱甘肽瓊脂糖層析來將GST和本發(fā)明的多肽分離。在多肽與多組氨酸連接的情況下，可使用固定金屬親和層析來純化。本發(fā)明進一步提供了制備前述多肽的方法，其包括下述步驟(i)提供一種前述的宿主細胞；(ii)培養(yǎng)宿主細胞；并且(iii)從中回收本發(fā)明的多肽?？墒褂贸Ｒ?guī)的分離和純化技術(shù)來回收本發(fā)明的多肽，例如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的層析分離和免疫分離技術(shù)。本發(fā)明進一步的技術(shù)方案所提供的多聚核苷酸包括(i)編碼前述多肽的核苷酸序列；(ii)編碼前述多肽的核苷酸序列，其中該多肽包含一段或多段如圖1，3，5和7任意一個所示的TSH受體的特定氨基酸序列；(iii)編碼(ii)中多肽的核苷酸序列，其中核苷酸序列包含編碼上述圖1，3，5和7任意一個所示的TSH受體特定氨基酸的核苷酸堿基，該核苷酸堿基分別由圖2，4，6和8定義；(iv)核苷酸序列，由于遺傳密碼的簡并性而在密碼子序列上不同于序列(iii)；(ν)核苷酸序列，它含有序列(iii)的等位突變；(Vi)核苷酸序列，它含有⑴，(ii),(iii),(ν)或(ν)序列中任意一個的片段；或(vii)核苷酸序列，它在嚴格條件下能和(i),(ii),(iii),(iv),(ν)或(vi)中任意一個序列雜交。本發(fā)明多肽的核苷酸堿基，它編碼上述本發(fā)明多肽的表位區(qū)域，概述如下氨基酸序列數(shù)核苷酸序列數(shù)22-9164-27332-4194-12336-42106-126246-260736-780247-260739-780260-363778-1089277-296829-888380-4181138-1254381-3851141-1155本發(fā)明的多聚核苷酸可以是DNA形式，包括例如cDNA、合成的DNA和基因組DNA，它們可以是克隆獲得的、或化學合成的，或兩種技術(shù)的組合獲得的。本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式包括cDNA或合成的DNA。編碼本發(fā)明多肽的編碼序列可以和上述(iii)中的以及圖2、4、6和8中任意一個的多聚核苷酸編碼序列相同。它也可以是具有不同序列的多聚核苷酸，由于遺傳密碼的冗余(簡并)而編碼本發(fā)明的多肽。本發(fā)明進一步涉及上述多聚核苷酸的突變體，它編碼具有圖示的特定氨基酸一級結(jié)構(gòu)的多肽，或該多肽的突變體、類似物、衍生物或片段，或片段的突變體、類似物或衍生物，如前文所詳細表述的。多聚核苷酸的突變體可以是自然突變體，例如自然產(chǎn)生的等位突變體，或可預(yù)知的天然突變體。那些非天然產(chǎn)生的多聚核苷酸突變體可以是由突變技術(shù)制備的。突變體可以是通過核苷酸取代、缺失或添加而與前述多聚核苷酸不同的突變體。取代、缺失或添加可以涉及一個或多個核苷酸。如前所述，編碼區(qū)域的改變可以產(chǎn)生保守的或非保守的氨基酸取代、缺失或添加。適宜地，本發(fā)明的突變多聚核苷酸與編碼圖示的特定氨基酸一級結(jié)構(gòu)多肽的多聚核苷酸以及與此多聚核苷酸互補或雜交的多聚核苷酸的全長序列具有至少70%的相似性。此外，更加優(yōu)選的多聚核苷酸是與編碼圖示的特定氨基酸一級結(jié)構(gòu)多肽的多聚核苷酸以及與此多聚核苷酸互補或雜交的多聚核苷酸的全長序列具有至少80%相似性。尤其優(yōu)選的核苷酸與上述序列具有至少90%相似性，更優(yōu)選具有至少95%相似性。在具有至少95%相似性的多聚核苷酸中，優(yōu)選具有至少97%相似性的多聚核苷酸，更優(yōu)選具有至少98%和至少99%相似性，最有選的是具有至少99%相似性的多聚核苷酸。事實上，如前所述，本發(fā)明進一步涉及與前述序列雜交的多聚核苷酸。在這一點，本發(fā)明尤其涉及在嚴格條件下與前述多聚核苷酸雜交的多聚核苷酸。在此所用的術(shù)語“嚴格條件”意思是只有在序列之間存在至少95%和優(yōu)選至少97%的互補情況下才會發(fā)生雜、-父。本發(fā)明還涉及載體，它包含本發(fā)明的一種或多種多聚核苷酸，還涉及含有本發(fā)明載體的基因工程宿主細胞，以及用重組技術(shù)生產(chǎn)本發(fā)明的多肽。因此，本發(fā)明進一步提供了具有生物功能的載體系統(tǒng)，它含有前述的多聚核苷酸，并且能夠?qū)⒍嗑酆塑账釋?dǎo)入宿主微生物的基因組中。通過遺傳工程的方式可以使多聚核苷酸被整合到宿主細胞中，并表達本發(fā)明的多肽，并且本發(fā)明進一步提供了一種宿主細胞，該宿主細胞被分別由本發(fā)明前述的多聚核苷酸、或載體系統(tǒng)轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染。合適的DNA序列可以通過本發(fā)明任一種公知的技術(shù)被插入到載體中。根據(jù)本發(fā)明一個尤其優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明還提供了一種方法，用來從受試者(尤其是人)的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述方法包含(a)提供(i)從所述受試者中獲得的所述體液樣品或(ii)從所述樣品中分離到的淋巴細胞；(b)將所述的樣品或分離到的淋巴細胞與前述的本發(fā)明的多肽接觸(在允許TSH受體和這些針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)，以便允許所述的多肽能夠和針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞相互作用，該抗體或淋巴細胞存在于所述的樣品中或從所述的樣品中分離到；以及(c)監(jiān)測所述的多肽與所述的針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞相互作用的程度和效果，其中該抗體或淋巴細胞存在于所述的樣品中或從所述的樣品中分離到，因而提供了所述自身抗體或所述淋巴細胞存在于樣品中或從樣品中分離的指示。實際上，如上所述，本發(fā)明的方法適合用來從受試者的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞。本發(fā)明的方法，尤其適合用來從受試者的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體，這在后面會有詳細敘述。本發(fā)明尤其提供了一種方法，用來從受試者(尤其是人)的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述方法包含(a)從所述受試者中提供所述的體液樣品；(b)將所述的樣品與前述的本發(fā)明的多肽接觸(在允許TSH受體和這些針對TSH受體的自身抗體相互作用的合適條件下)，以便允許所述的多肽能夠和針對TSH受體、并存在于所述的樣品中的自身抗體相互作用；以及(c)監(jiān)測所述的多肽與所述的針對TSH受體、并存在于所述的樣品中的自身抗體相互作用的程度，因而提供了所述自身抗體存在于樣品中的指示。典型地，本發(fā)明的方法還用到對照，例如，從正常受試者中獲得的體液樣品，換句話說，受試者沒有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病。篩選本發(fā)明TSH受體的自身抗體的方法包括直接監(jiān)測(i)受試者體液樣品中針對TSH受體的自身抗體與(ii)多肽的相互作用，如本發(fā)明前面所述，使用本領(lǐng)域已知的典型的非競爭性的三明治型檢測方法。典型地，本發(fā)明使用非競爭性技術(shù)的方法監(jiān)測前述的(i)樣品中TSH受體的自身抗體與(ii)本發(fā)明多肽相互作用的程度，該方法包括給本發(fā)明前述的多肽或者TSH受體自身抗體的結(jié)合對應(yīng)物提供標記的方法，任一種技術(shù)都能夠達到監(jiān)測前述相互作用的目的。例如，本發(fā)明的方法可包括直接地或間接地標記本發(fā)明前述的多肽；將該標記的多肽與準備篩選TSH受體自身抗體的體液樣品接觸，從而提供它們的混合物；往混合物中加入存在于體液樣品中的TSH受體自身抗體的結(jié)合對應(yīng)物(如，抗IgG試劑)，從而導(dǎo)致了混合物中標記的多肽和TSH受體自身抗體的任一復(fù)合物的沉淀。此外，優(yōu)選本發(fā)明的方法進一步包含往混合物中加入TSH受體自身抗體的標記過的結(jié)合對應(yīng)物(例如，標記的抗IgG試劑，如蛋白A或抗人IgG，或標記的TSH受體的全長序列或它的表位)，其中混合物是通過接觸(i)固定到支持物上的本發(fā)明前述的多肽和(ii)準備用來篩選TSH受體自身抗體的體液樣品而得到的。此外，還優(yōu)選使用已知的競爭性檢測方法，從本發(fā)明的體液樣品中篩選TSH受體的自身抗體。例如，本發(fā)明的方法可使用至少一個競爭物，該競爭物能與TSH受體的自身抗體競爭結(jié)合本發(fā)明前述的多肽。典型地，本發(fā)明的競爭性檢測方法中使用的競爭物可包含一個或多個抗體，該抗體可以是天然的，或部分或全部合成得到的。本發(fā)明使用的競爭物可選擇性的含有任何其它具有結(jié)合結(jié)構(gòu)域或區(qū)域的蛋白(例如TSH)，該含有結(jié)合結(jié)構(gòu)域或區(qū)域的蛋白能夠與TSH受體的自身抗體競爭結(jié)合本發(fā)明前述的多肽。優(yōu)選地，本發(fā)明使用的競爭物包含單克隆抗體，重組抗體和多克隆抗體(尤其是單克隆抗體)，它們能與TSH受體的自身抗體競爭結(jié)合本發(fā)明前述的多肽。因此典型地，本發(fā)明的競爭性檢測方法可進一步包含提供至少一個競爭物，例如單克隆或多克隆抗體，從而在所述方法的步驟(b)中本發(fā)明前述的多肽能夠與競爭物，如單克隆或多克隆抗體，或者所述樣品中的TSH受體的自身抗體相互作用。典型地，根據(jù)本發(fā)明在競爭性檢測方法中監(jiān)測包括比較(i)在不存在待篩選的體液樣品(也就是疑似疾病樣品)，但正常受試者的體液樣品、也就是沒有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的受試者的體液樣品任意存在的條件下，本發(fā)明前述的多肽與一個或多個前述的競爭物(尤其是單克隆或多克隆抗體)的相互作用；與(ii)在存在待篩選的體液樣品(也就是疑似疾病樣品)的條件下，本發(fā)明前述的多肽與一個或多個前述的競爭物(尤其是單克隆或多克隆抗體)的相互作用。典型地，這種比較涉及觀察與⑴相比(ii)中的競爭物與本發(fā)明前述多肽之間相互作用的減小，以便能為所述樣品中存在TSH受體的自身抗體提供指征。一般地，可以通過直接或間接地標記競爭物，在含有和不含有準備篩選TSH受體自身抗體的體液樣品的條件下，監(jiān)測上述標記的競爭物與本發(fā)明多肽的相互作用間的任何變化，從而觀察到相互作用的減小。合適地，本發(fā)明前述的多肽可被固定住以便進行上述的監(jiān)測。本發(fā)明尤其提供了一種從受試者(尤其是人)的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體的方法，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述方法包含(a)從所述受試者中提供所述的體液樣品；(b)將所述的樣品與(i)TSH受體的全長序列(尤其是重組獲得的TSH受體的全長序列)接觸，和(ii)至少一個競爭物接觸，其中該競爭物能與本發(fā)明的TSH受體自身抗體競爭結(jié)合本發(fā)明前述的多肽，(在允許TSH受體和這些針對TSH受體的自身抗體相互作用的合適條件下)，以便允許所述的TSH受體的全長序列與所述樣品中TSH受體的自身抗體或所述的競爭物相互作用；并且(c)監(jiān)測所述的TSH受體的全長序列與所述樣品中的自身抗體相互作用，因而提供了所述的TSH受體自身抗體存在于樣品中的指示。TSH受體的全長序列可以是人的、豬的、牛的、犬科動物的、貓科動物的、小鼠的、大鼠的或來源于綿羊的，更優(yōu)選是重組獲得的TSH受體的全長序列。在該檢測中使用的競爭物通常包括前述的單克隆或多克隆抗體(優(yōu)選單克隆)。在本發(fā)明的方法中使用的合適的可探測到的標記物選自酶標記物、同位素標記物、化學發(fā)光標記物、熒光標記物，染料等。在使用同位素標記(例如125I，14C，3H或35S)的情況下，監(jiān)測包括測定放射性，該放射性依賴于本發(fā)明前述多肽的結(jié)合。一般用gamma計數(shù)器或液態(tài)閃爍計數(shù)器來測定放射性。在根據(jù)本發(fā)明篩選淋巴細胞的方法下，一般優(yōu)選首先使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)從受試者體液樣品中分離到淋巴細胞，接著與本發(fā)明的多肽接觸來刺激分離的淋巴細胞的增殖。監(jiān)測本發(fā)明的多肽與上述增殖的淋巴細胞相互接觸的效果，一般使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)來監(jiān)測淋巴細胞的增殖。根據(jù)本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式，提供了一種試劑盒用來篩選受試者(尤其是人)體液樣品中針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述的試劑盒包括(a)本發(fā)明前述的多肽；(b)用于將(i)從所述受試者中獲得的所述體液樣品，或(ii)從所述受試者體液樣品中分離到的淋巴細胞，與本發(fā)明前述的的多肽接觸(在允許TSH受體和這些針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞相互作用的合適條件下)的裝置，以便允許所述的多肽能夠與針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞相互作用，該抗體或淋巴細胞存在于所述的樣品中或從所述的樣品中分離到；以及(c)用于監(jiān)測所述的多肽與所述的針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞相互作用的程度和效果的裝置，其中該抗體或淋巴細胞存在于所述的樣品中或從所述的樣品中分離至IJ，從而為所述自身抗體或所述淋巴細胞存在于樣品中或從樣品中分離出提供指征。實際上，如上所述，本發(fā)明的試劑盒適合用來從受試者的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞。本發(fā)明的試劑盒，尤其適合用來從受試者的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體，在后面會有詳細敘述。本發(fā)明尤其提供了一種試劑盒，用來從受試者(尤其是人)的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述試劑盒包含(a)本發(fā)明前述的多肽；(b)用于將從所述受試者中獲得的所述體液樣品與前述的本發(fā)明的多肽接觸(在允許TSH受體和這些針對TSH受體的自身抗體相互作用的合適條件下)，以便允許所述的多肽能夠與存在于所述樣品中的針對TSH受體的自身抗體相互作用；以及(c)用于監(jiān)測所述的多肽與所述的存在于所述樣品中的針對TSH受體的自身抗體相互作用的程度，從而為所述自身抗體存在于樣品中提供指征。典型地，本發(fā)明的試劑盒還包括對照，例如，從正常受試者、也就是沒有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的受試者中獲得體液樣品。篩選本發(fā)明TSH受體的自身抗體的試劑盒可以包括直接監(jiān)測(i)受試者體液樣品中的針對TSH受體的自身抗體與(ii)如本發(fā)明前述的多肽的相互作用的裝置，典型地包括本領(lǐng)域已知的非競爭性三明治型檢測方法。典型地，本發(fā)明的試劑盒包含非競爭性的檢測方法，用來監(jiān)測(i)前述樣品中的TSH受體的自身抗體與(ii)本發(fā)明多肽的相互作用的程度，該方法包括給本發(fā)明前述的多肽或者TSH受體自身抗體的結(jié)合對應(yīng)物提供標記物，任一種技術(shù)都能夠達到監(jiān)測前述相互作用的目的。例如，本發(fā)明的試劑盒可包括直接地或間接地標記本發(fā)明前述的多肽；將該標記的多肽與準備篩選TSH受體自身抗體的體液樣品接觸，從而提供它們的混合物；存在于體液樣品中的TSH受體自身抗體的結(jié)合對應(yīng)物(如，抗IgG試劑)；往混合物中加入該結(jié)合對應(yīng)物，從而導(dǎo)致了混合物中標記的多肽和TSH受體自身抗體的任意一種復(fù)合物的沉淀。此外，優(yōu)選本發(fā)明的試劑盒進一步包含往混合物中加入TSH受體自身抗體的標記過的結(jié)合對應(yīng)物(例如，標記的抗IgG試劑，如蛋白A或抗人IgG，或標記的TSH受體的全長序列或它的表位)，其中混合物是通過接觸(i)固定到支持物上的本發(fā)明前述的多肽和(ii)準備用來篩選TSH受體自身抗體的體液樣品而得到的。此外，還優(yōu)選使用包含已知的競爭性檢測方法的試劑盒從本發(fā)明的體液樣品中篩選TSH受體自身抗體。例如，本發(fā)明的試劑盒可使用至少一個競爭物，該競爭物能與TSH受體的自身抗體競爭結(jié)合本發(fā)明前述的多肽。典型地，本發(fā)明的競爭性檢測試劑盒中使用的競爭物可包含一個或多個抗體，該抗體可以是天然的，或部分或全部合成得到的。本發(fā)明使用的競爭物可選擇性的含有任何其它具有結(jié)合結(jié)構(gòu)域或區(qū)域的蛋白(例如TSH)，該含有結(jié)合結(jié)構(gòu)域或區(qū)域的蛋白能夠與TSH受體的自身抗體競爭結(jié)合本發(fā)明前述的多肽。優(yōu)選地，本發(fā)明使用的競爭物包含單克隆抗體或多克隆抗體(尤其是單克隆抗體)，它們能與TSH受體的自身抗體競爭結(jié)合本發(fā)明前述的多肽。因此典型地，本發(fā)明的競爭性檢測試劑盒可進一步包含提供至少一個競爭物，例如單克隆或多克隆抗體，從而本發(fā)明前述的多肽能夠與競爭物，如單克隆或多克隆抗體，或者所述樣品中的TSH受體的自身抗體相互作用。典型地，根據(jù)本發(fā)明監(jiān)測競爭性檢測的試劑盒包括比較(i)在不存在待篩選的體液樣品(也就是疑似疾病樣品)，并且但正常受試者的體液樣品、也就是沒有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的受試者的體液樣品任意存在的條件下，本發(fā)明前述的多肽與一個或多個前述的競爭物(尤其是單克隆或多克隆抗體)的相互作用；與(ii)在存在待篩選的體液樣品的條件下，本發(fā)明前述的多肽與一個或多個前述的競爭物(尤其是單克隆或多克隆抗體)的相互作用。典型地，這種比較涉及觀察與⑴相比(ii)中的競爭物與本發(fā)明前述多肽之間相互作用的減小，以便能為所述樣品中存在TSH受體的自身抗體提供指征。一般地，可以通過直接或間接地標記競爭物，在含有和不含有準備篩選TSH受體自身抗體的體液樣品的條件下，監(jiān)測上述標記的競爭物與本發(fā)明多肽的相互作用間的任何變化，從而觀察到相互作用的減小。合適地，本發(fā)明前述的多肽可被固定住以便進行上述的監(jiān)測。本發(fā)明尤其提供了一種試劑盒，用來從受試者(尤其是人)的體液樣品中篩選針對TSH受體的自身抗體，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述試劑盒包含(a)TSH受體的全長序列(尤其是重組獲得的TSH受體的全長序列)；(b)至少一個競爭物，其中該競爭物能與本發(fā)明的TSH受體自身抗體競爭結(jié)合本發(fā)明前述的多肽，(c)用來接觸來源于受試者的體液樣品、所述的TSH受體全長序列和所述的競爭物(在允許TSH受體和這些針對TSH受體的自身抗體相互作用的合適條件下)，以便允許所述的TSH受體全長序列與所述樣品中TSH受體的自身抗體或所述的競爭物相互作用；并且(d)監(jiān)測所述的TSH受體全長序列與所述樣品中的自身抗體相互作用，因而為所述的TSH受體自身抗體存在于樣品中提供指征。TSH受體的全長序列可以是人的、豬的、牛的、犬科動物的、貓科動物的、小鼠的、大鼠的或來源于綿羊的，更優(yōu)選是重組獲得的TSH受體全長序列。在該檢測試劑盒中使用的競爭物通常包括前述的單克隆或多克隆抗體(優(yōu)選單克隆)。在本發(fā)明的試劑盒中使用的合適的可探測到的標記物選自酶標記物、同位素標記物、化學發(fā)光標記物、熒光標記物，染料等。在使用同位素標記(例如125I，14C，3H或35S)的情況下，監(jiān)測包括測定放射性，該放射性依賴于本發(fā)明前述多肽的結(jié)合。一般用gamma計數(shù)器或液態(tài)閃爍計數(shù)器來測定放射性。在利用本發(fā)明篩選淋巴細胞的試劑盒的情況下，一般優(yōu)選首先使用本領(lǐng)域公知的技術(shù)從受試者體液樣品中分離到淋巴細胞，接著與本發(fā)明的多肽接觸來刺激分離的淋巴細胞的增殖。本發(fā)明的試劑盒還提供了監(jiān)測本發(fā)明的多肽與上述增殖的淋巴細胞相互接觸效果的手段(也為本領(lǐng)域所公知)。從前文的描述可知，本發(fā)明提供了檢測方法和試劑盒，用來檢測針對體液樣品中TSH受體的自身抗體(尤其)或淋巴細胞。針對體液樣品中TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞(或至少是樣品中這類自身抗體和/或淋巴細胞的水平)是可檢測出的，檢測結(jié)果可表明在受試者中是否存在與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病，其中樣品是從該受試者中獲得的，該檢測可以用來診斷與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的征兆或疾病的存在與否。因此，本發(fā)明進一步提供了一種方法，該方法用來診斷在受試者(尤其是人)中與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的征兆或疾病的存在與否，其中該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述方法包含檢測受試者體液樣品中針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞，因而，檢測到的自身抗體和/或淋巴細胞可以用來診斷在受試者中與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的征兆或疾病的存在與否。本發(fā)明進一步提供了一種方法，該方法用來在動物受試者(尤其是人)中推遲或預(yù)防與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的發(fā)作，其中該受試者懷疑患有或容易患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述方法包含首先檢測受試者體液樣品中針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞，因而，該自身抗體和/或淋巴細胞是受試者中與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的發(fā)作或存在的指征，根據(jù)上述指征對受試者與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的發(fā)作征兆進行診斷，以便推遲與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的發(fā)作和/或預(yù)防該疾病.本發(fā)明前述的多肽尤其適合用于與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的治療。例如，通過給予懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者是該自身免疫疾病的康復(fù)者的受試者(尤其是人)本發(fā)明前述的多肽，會產(chǎn)生耐受性。因而，本發(fā)明進一步提供了一種藥物組合物，其包括本發(fā)明前述的多肽，以及藥學上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑，其中該多肽可以和針對TSH受體的自身抗體和/或淋巴細胞相互作用。本發(fā)明進一步提供了前述的多肽在制備治療甲狀腺機能亢進疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的組合物或藥物應(yīng)包含治療有效量或預(yù)防有效量的至少一種本發(fā)明的多肽，以及藥學上可接受的載體。藥學載體可以是任何適合用于向病人給予多肽的可相容的、無毒的物質(zhì)。無菌水、酒精、脂肪、蠟和惰性固體都可用作載體。藥學上可接收的佐劑、緩沖試劑、分散劑等也可加到藥物組合物中。這種組合物可包含本發(fā)明中的單個多肽或含有兩個或更多的多肽。也可將本發(fā)明的多肽與免疫球蛋白，如IgG偶聯(lián)，或與患者的淋巴細胞偶聯(lián)，用來促進耐受性。這種方法記載在Bradley-Mullen，ActivationofDistinctSubsetsofTSuppressorCellswithTypeIIIPtzemnococcalPolysaccharideCoupledtoSyngeneicSpleenCells,inIMMUNOLOGICALTOLERANCETOSELFANDNON-SELF,Buttistoetal.，eds.,AnnalsN.Y.Acad.Sci.Vol.392，ppl56_166，1982。此外，多肽可經(jīng)過修飾以便保持或促進與MHC的結(jié)合，同時減少或消除與相關(guān)的T細胞受體的結(jié)合。在該方法下，經(jīng)修飾過的多肽可與天然TSH受體競爭，用來抑制輔助T細胞活化，從而抑制免疫反應(yīng)。在該情況下，需要注意，給予的本發(fā)明的藥物組合物能改善但不會加強自身免疫反應(yīng)。本發(fā)明的藥物組合物能用于腸道外給藥。優(yōu)選，組合物可腸道外給藥，即皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。因此，本發(fā)明包括以腸道外給藥的方式給予患者的組合物，該組合物包含存在于如前所述的可接受載體中的多肽的溶液或分散體。藥物組合物中的多肽濃度可在很大范圍內(nèi)變動，即，從小于約0.重量比，通常小于約重量比，到20%重量百分比或更大的范圍內(nèi)變動。典型的用于肌肉內(nèi)注射的藥物組合物含有，例如，Iml的無菌緩沖水和1至100μg的本發(fā)明的純化多肽。一種用于靜脈灌輸?shù)牡湫偷慕M合物包含100至500ml的無菌Ringer’s溶液，以及100至500mg的本發(fā)明純化的多肽。制備腸道外給藥組合物的實際方法是本領(lǐng)域公知的，并且在多處都有詳細記載，如Remington'sPharmaceuticalScience,15thEdition,MackPublishingCompany,Easton,Pa.(1980)。除了直接使用本發(fā)明的多肽用于藥物組合物中，還可根據(jù)下述的原理將本發(fā)明的多肽用于增加受試者對TSH受體的耐受性，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者。更特別的是，可使用常規(guī)方法收集受試者的外周血淋巴細胞，并如上所述與本發(fā)明的多肽相接觸而刺激淋巴細胞。通常，可存在其它的有絲分裂素和生長強化子，例如植物血球凝集素、白細胞介素2，及其它。在本發(fā)明多肽的刺激下，增殖的T輔助細胞可被分離和克隆。然后持續(xù)增殖的克隆可用來制備應(yīng)用于受試者的治療組合物?？寺〉腡細胞可通過諸如暴露于輻射等方式被弱化，然后給予受試者用來誘導(dǎo)耐受。此外，T細胞受體或它的一部分可通過常規(guī)的蛋白純化方法從克隆的T細胞中分離到，然后給予受試者。這種免疫治療方法可參考Sinhaetal.(1990)Science248:1380-1388。在某些情況下，T輔助細胞被上述克隆后，也可從T細胞受體中開發(fā)治療用肽，這種肽能有效治療懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病的病人，或者剛從該自身免疫疾病中康復(fù)的病人。在這種情況下，可通過常規(guī)方法分離并克隆T細胞受體基因，并通過上述的重組技術(shù)生產(chǎn)基于該受體的肽。然后，可將重組方法獲得的肽加入到上述的藥物組合物中。本發(fā)明還提供了一種克隆針對TSH受體的淋巴細胞的方法，該方法包括提供淋巴細胞源；將淋巴細胞與本發(fā)明前述的多肽接觸，以便使所述的淋巴細胞增殖；并且分離和克隆增殖的淋巴細胞。本發(fā)明還提供了上述制備得到的克隆的淋巴細胞在治療與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病中的應(yīng)用。因此，提供了一種藥物組合物，含有上述制備到的克隆的淋巴細胞、藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑，以及這種克隆的淋巴細胞在制備治療與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病，尤其是甲狀腺機能亢進疾病，的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一個或多個治療劑，該治療劑通過接觸含有前述的TSH受體的一個或多個表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)的氨基酸序列而產(chǎn)生治療效果，本發(fā)明進一步提供了一個或多個治療劑，該治療劑通過接觸含有前述的TSH受體的一個或多個表位的部分或全部一級結(jié)構(gòu)的氨基酸序列而產(chǎn)生治療效果，并且用于治療與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病。本發(fā)明還進一步提供了一種治療與受試者TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫性疾病的方法，該方法包括首先按前述方法檢測受試者的體液樣品中針對TSH受體的自身抗體或淋巴細胞，從而對受試者的自身免疫性疾病進行診斷，然后給予受試者治療有效劑量的至少一種能夠有效治療這種自身免疫疾病的治療劑，例如本發(fā)明前述的多肽。本發(fā)明還進一步提供了一種治療與受試者(尤其是人類受試者)TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫性疾病的治療方法，該方法包括給予受試者治療有效劑量的治療劑，該治療劑通過與包含前述TSH受體的一個或多個表位的氨基酸一級結(jié)構(gòu)的部分或全部序列的氨基酸相互反應(yīng)，從而起到治療效果。所給予的治療劑的量根據(jù)所治療的特定的自身免疫性疾病的情況而確定，該情況可能為患者的年齡，最終要依靠治療醫(yī)生的判斷。本發(fā)明還進一步提供了前述的試劑盒與治療有效量的至少一種可有效治療與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫性疾病的治療劑的聯(lián)合應(yīng)用。如前所述，本發(fā)明篩選的體液樣品一般包括血液樣品或其它液態(tài)血液的部分，例如尤其是血清樣品或血漿樣品，但該樣品通常可以是另外的生物液體，如唾液或尿液或可溶性組織提取物，或通過活組織穿刺法得到的液體。本發(fā)明還提供了TSH受體的結(jié)合對應(yīng)物，例如TSH受體的抗體、或者TSH受體的抗體的片段，該結(jié)合對應(yīng)物能夠與前述的TSH受體的一個或多個表位相互反應(yīng)，尤其是TSH受體的277-296位的氨基酸片段。合適地，本發(fā)明的抗體可以是單克隆抗體(優(yōu)選)、重組抗體或多克隆抗體。本發(fā)明提供的典型的抗體，例如單克隆抗體，都是純化的形式。更特異地，本發(fā)明提供的單克隆抗體可以包括任意的單克隆抗體3C7，2B4，8E2，18C5，4D7，16E5，17D2，3B3以及14D3，或者上述抗體的活性片段，這些單克隆抗體或者片段在實施例中以及接下來的附圖中進行了詳細地描述。實施例中描述的諸如2B4，8E2，18C5，4D7，16E5，17D2，3B3以及14D3等抗體或者其活性片段優(yōu)選具有對TSH受體的高親和力，如最少約為lifmor1。因此，本發(fā)明進一步提供了對TSH受體的一個或多個表位的親和力至少約為IO8Hior1的單克隆抗體，該表位由TSH受體的下述氨基酸序列之一提供TSH受體的22至91位氨基酸；或者TSH受體的246至260位氨基酸；或者更特異地，包含TSH受體的下述氨基酸序列之一TSH受體的36至42位氨基酸；或者TSH受體的247至260位氨基酸。本發(fā)明還提供了對TSH受體的一個或多個表位的親和力至少約為IO8Hior1的單克隆抗體，該表位由TSH受體的下述氨基酸序列之一提供TSH受體的32至41位氨基酸；或者TSH受體的277至296位氨基酸。本發(fā)明特別優(yōu)選的實施例提供了TSH受體的結(jié)合對應(yīng)物，該結(jié)合對應(yīng)物能夠與TSH受體結(jié)合從而刺激TSH受體，該結(jié)合對應(yīng)物不包括TSH或TSH受體的天然制備的自身抗體。優(yōu)選的結(jié)合對應(yīng)物包括抗體，尤其是單克隆或者重組抗體(優(yōu)選單克隆)，其能夠與TSH受體結(jié)合，從而刺激TSH受體。本文公開的能夠通過這種途徑刺激TSH受體的單克隆抗體的實例包括4D7，16E5，17D2和14D3。本發(fā)明的優(yōu)選情況提供了TSH受體的結(jié)合對應(yīng)物，該結(jié)合對應(yīng)物能夠與TSH受體結(jié)合，從而刺激TSH受體，其包含抗體Vh結(jié)構(gòu)域，其選自下述成分構(gòu)成的組圖10、14、18、22、42、46或50所示的Vh結(jié)構(gòu)域，包含一個或多個VhCDRs的Vh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶Rs具有與圖10所示的Vh⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個Vh⑶RS的\結(jié)構(gòu)域，所述VhCDRs具有與圖14所示的VhCDR相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多⑶RsWVh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶Rs具有與圖18所示的Vh⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個Vh⑶RsWVh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶RS具有與圖22所示的Vh⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個Vh⑶RsWVh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶RS具有與圖42所示的Vh⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個VhCDRsWVh結(jié)構(gòu)域，所述VhCDRs具有與圖46所示的Vh⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個Vh⑶Rs的Vh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶RS具有與圖50所示的VhCDR相對應(yīng)的氨基酸序列；和/或抗體八結(jié)構(gòu)域，其選自下述成分構(gòu)成的組圖12、16、20、24、44、48或52所示的Vl結(jié)構(gòu)域，包含一個或多個VLCDRs的VL結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖12所示的\⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個\⑶Rs的八結(jié)構(gòu)域，所述\CDRs具有與圖16所示的VfDR相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個八⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖20所示的\⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個\⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖24所示的VfDR相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個\⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖44所示的\⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個\CDRs的\結(jié)構(gòu)域，所述\CDRs具有與圖48所示的八⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，包含一個或多個\⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖52所示的\CDR相對應(yīng)的氨基酸序列。本發(fā)明前述結(jié)合對應(yīng)物優(yōu)選包含與前述抗體&結(jié)構(gòu)域成對的前述抗體乂11結(jié)構(gòu)域，從而使提供的TSH受體的抗體結(jié)合位點包含Vh和\結(jié)構(gòu)域，盡管進一步的討論說明抗體Vh結(jié)構(gòu)域或抗體\結(jié)構(gòu)域各自獨立地用于與TSH受體結(jié)合。因此前述的結(jié)合對應(yīng)物優(yōu)選可包含前述抗體Vh結(jié)構(gòu)域而不包含抗體\結(jié)構(gòu)域。前述的結(jié)合對應(yīng)物同樣優(yōu)選可包含前述抗體\結(jié)構(gòu)域而不包含抗體Vh結(jié)構(gòu)域。相應(yīng)地，前述的結(jié)合對應(yīng)物可以包含與前述抗體\結(jié)構(gòu)域成對的抗體Vh結(jié)構(gòu)域，其提供的TSH受體的抗體結(jié)合位點包含Vh和\結(jié)構(gòu)域。因此本發(fā)明優(yōu)選的實施例可以包括前述的結(jié)合對應(yīng)物，其包含與圖12所示抗體八結(jié)構(gòu)域成對的圖10所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域，從而為TSH受體提供包含Vh和\結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)合位點；或者包括前述的結(jié)合對應(yīng)物，其包含與圖16所示抗體\結(jié)構(gòu)域成對的圖14所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域，從而為TSH受體提供包含Vh和\結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)合位點；或者包括前述的結(jié)合對應(yīng)物，其包含與圖20所示抗體\結(jié)構(gòu)域成對的圖18所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域，從而為TSH受體提供包含Vh和\結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)合位點；或者包括前述的結(jié)合對應(yīng)物，其包含與圖24所示抗體\結(jié)構(gòu)域成對的圖22所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域，從而為TSH受體提供包含Vh和\結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)合位點；或者包括前述的結(jié)合對應(yīng)物，其包含與圖44所示抗體\結(jié)構(gòu)域成對的圖42所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域，從而為TSH受體提供包含Vh和\結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)合位點；或者包括前述的結(jié)合對應(yīng)物，其包含與圖48所示抗體\結(jié)構(gòu)域成對的圖46所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域，從而為TSH受體提供包含Vh和\結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)合位點；或者包括前述的結(jié)合對應(yīng)物，其包含與圖52所示抗體&結(jié)構(gòu)域成對的圖50所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域，從而為TSH受體提供包含Vh和\結(jié)構(gòu)域的抗體結(jié)合位點。本發(fā)明進一步構(gòu)想前述Vh結(jié)構(gòu)域可以與其它的、而非本文為詳述的\結(jié)構(gòu)域成對連接。本發(fā)明還進一步構(gòu)想本文描述的\結(jié)構(gòu)域可以與其它的、而非本文為詳述的Vh結(jié)構(gòu)域成對連接。本發(fā)明的另一實施例提供了如前所述的TSH受體的結(jié)合對應(yīng)物，該結(jié)合對應(yīng)物能夠與TSH受體結(jié)合，從而刺激TSH受體，其包含抗體Vh結(jié)構(gòu)域，其包含包含一個或多個Vh⑶Rs的Vh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶RS具有與圖10所示的Vh⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個Vh⑶RsWVh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶Rs具有與圖14所示的Vh⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多⑶RsWVh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶RS具有與圖18所示的VhCDR相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個VhCDRs的Vh結(jié)構(gòu)域，所述VhCDRs具有與圖22所示的VhCDR相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個VhCDRsWVh結(jié)構(gòu)域，所述VhCDRS具有與圖42所示的VhCDR相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個Vh⑶RsWVh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶RS具有與圖46所示的Vh⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個Vh⑶RsWVh結(jié)構(gòu)域，所述Vh⑶Rs具有與圖50所示的VfDR相對應(yīng)的氨基酸序列；和/或抗體八結(jié)構(gòu)域，其包含包含一個或多個\⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖12所示的\⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個\⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖16所示的\⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個\⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖20所示的\CDR相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個\CDRs的\結(jié)構(gòu)域，所述\CDRs具有與圖24所示的\CDR相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個八CDRs的\結(jié)構(gòu)域，所述\CDRs具有與圖44所示的VfDR相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個\⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖48所示的\⑶R相對應(yīng)的氨基酸序列，或者包含一個或多個\⑶Rs的\結(jié)構(gòu)域，所述\⑶Rs具有與圖52所示的VfDR相對應(yīng)的氨基酸序列。上述的一個或多個⑶Rs可以選自前述的Vh和\結(jié)構(gòu)域并插入至合適的框架中。例如，前述的一個或多個CDRs的氨基酸序列可被插入至與本文所述不同的抗體框架區(qū)域，然后該抗體插入一個或多個CDRs并能夠與TSH受體結(jié)合，優(yōu)選刺激前述的TSH受體?；蛘撸景l(fā)明的結(jié)合對應(yīng)物可以包含能夠與TSH受體結(jié)合的多肽，從而能夠刺激前述的TSH受體，并包含本文所述的一個或多個CDRs的一級結(jié)構(gòu)氨基酸序列，以及任選的進一步包括氨基酸，進一步包括的氨基酸能夠增強所述的一個或多個CDRs對TSH受體的結(jié)合親和力，或者不影響多肽對TSH受體的結(jié)合特性。本發(fā)明優(yōu)選的結(jié)合對應(yīng)物包括抗體。本文所用的術(shù)語“抗體”包括天然的、或者部分或全部合成制備得到的免疫球蛋白。該術(shù)語還涵蓋了具有結(jié)合結(jié)構(gòu)域的任意多肽，該結(jié)構(gòu)域為抗體結(jié)合結(jié)構(gòu)域或與抗體結(jié)合結(jié)構(gòu)域同源?？贵w的實例包括免疫球蛋白同種型和它們的同種亞型(isotypicsubclasses)以及包含諸如Fab、scFv或類似的抗體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的片段。特別地，本文所述的特異的抗體片段構(gòu)成了本發(fā)明的重要方面。這樣，本發(fā)明的結(jié)合對應(yīng)物包含前述的抗體，該抗體可以包含下述片段中的任何(i)由\、Vh和ChI結(jié)構(gòu)域組成的Fab片段；(ii)由V1^PChI結(jié)構(gòu)域組成的Fd片段；(iii)由八和Vh結(jié)構(gòu)域組成的Fv片段；(iv)由Vh結(jié)構(gòu)域組成的dAb片段；(ν)分離的CDR區(qū)域；(vi)F(ab，)2片段，一個包含兩個相連的Fab片段的二價片段；以及(vii)單鏈Fv分子(scFv)，其中Vh結(jié)構(gòu)域和八結(jié)構(gòu)域通過肽連接子(linker)相連，從而使得兩個結(jié)構(gòu)域聯(lián)合形成抗原結(jié)合位點。當本發(fā)明的結(jié)合對應(yīng)物包含抗體時，該抗體可以包含完整的抗體，其中的抗體包括可變區(qū)和恒定區(qū)，參考圖9-24或者41-52可進一步闡述針對本發(fā)明抗體的可變區(qū)和恒定區(qū)。本發(fā)明還可包含本文所述的特定的結(jié)合對應(yīng)物、抗體、Vh結(jié)構(gòu)域、Vl結(jié)構(gòu)域、CDRs和多肽的突變株、類似物和衍生物，其中所述的突變株、類似物和衍生物保留了與TSH受體結(jié)合的能力從而刺激本文前述的TSH受體。本文前述的術(shù)語突變株、類似物和衍生物進一步詳細描述了本發(fā)明的多肽，前述這些術(shù)語意味著也可使用本發(fā)明特異的結(jié)合對應(yīng)物的突變株、類似物和衍生物。本發(fā)明還進一步提供了能夠與TSH受體結(jié)合的結(jié)合對應(yīng)物，從而刺激本文前述的TSH受體，進一步提供的結(jié)合對應(yīng)物能與本文公開的任何特異性結(jié)合對應(yīng)物競爭性結(jié)合TSH受體，該結(jié)合對應(yīng)物不包含TSH或TSH受體的自身抗體。特別地，進一步提供的結(jié)合對應(yīng)物可以包含進一步的具有前述TSH受體表位區(qū)域結(jié)合位點的抗體，該進一步的抗體能夠與TSH受體結(jié)合從而刺激如前所述的TSH受體，并能與本文公開的任意特異性結(jié)合對應(yīng)物競爭性結(jié)合TSH受體。本發(fā)明還提供了一種多聚核苷酸，其包括⑴如圖25至40、或53至64所示的核苷酸序列；或諸如圖26、28、30、32、34、36、38、40、54、56、58、60、62或64所示序列的部分，其編碼如圖10、12、14、16、18、20、22、24、42、44、46、48、50或52任意所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域、抗體\結(jié)構(gòu)域、或⑶Rs的氨基酸序列；(ii)編碼本文前述的結(jié)合對應(yīng)物的核苷酸序列，或者編碼如前所述的抗體Vh結(jié)構(gòu)域、抗體\結(jié)構(gòu)域、或結(jié)合對應(yīng)物的CDR的氨基酸序列；(iii)編碼具有如圖9至24或41至52所示氨基酸一級結(jié)構(gòu)的結(jié)合對應(yīng)物的核苷酸序列，或者編碼如圖10、12、14、16、18、20、22、24、42、44、46、48、50或52任意所示的抗體Vh結(jié)構(gòu)域、抗體\結(jié)構(gòu)域、或CDRs的氨基酸序列；(iv)遺傳密碼的簡并性所致的密碼子序列與(i)中的任意序列都不同的核苷酸序列；(ν)包含(i)中任意序列的等位基因突變的核苷酸序列；(vi)包含選自(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(ν)任意序列的片段的核苷酸序列，尤其是包含選自(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(V)任意序列的片段、且編碼本文前述結(jié)合對應(yīng)物的Fab片段、Fd片段、Fv片段、dAb片段、分離的CDR區(qū)域、F(ab，)2片段、或scFv片段的核苷酸序列；(vii)核苷酸堿基的突變、缺失或取代所致的與(i)中的任意序列不同的核苷酸序列，其編碼前述的結(jié)合對應(yīng)物，或編碼前述的結(jié)合對應(yīng)物的抗體Vh結(jié)構(gòu)域、抗體\結(jié)構(gòu)域、或CDR的氨基酸序列。本發(fā)明的多聚核苷酸的突變株與(i)中任意多聚核苷酸序列的全部長度中至少具有70%的相似性，更高的優(yōu)選與(i)中任意的多聚核苷酸序列的全部長度中至少具有80%的相似性，特別優(yōu)選與(i)中任意的多聚核苷酸序列的全部長度中至少具有90%的相似性，在這些特別優(yōu)選的多聚核苷酸序列中，尤其優(yōu)選具有95%的相似性。此處所述的特定多聚核苷酸序列突變株的含義已經(jīng)在前面有詳細描述。本發(fā)明進一步提供了一種生物功能載體系統(tǒng)，其載遞前述的多聚核苷酸，能夠?qū)⒍嗑酆塑账嵋胨拗魃锏幕蚪M。本發(fā)明還涉及以本發(fā)明的多聚核苷酸轉(zhuǎn)化的宿主細胞以及通過重組技術(shù)制備本發(fā)明的結(jié)合對應(yīng)物?？梢岳眠z傳工程方法使多聚核苷酸摻入宿主細胞并表達本發(fā)明的結(jié)合對應(yīng)物。本文前述的結(jié)合對應(yīng)物可以用于診斷和治療，并可有利地與本文前述的TSH受體的一個或多個表位區(qū)域相互反應(yīng)或結(jié)合。相應(yīng)地，本文前述的結(jié)合對應(yīng)物可被用于檢測前述自身抗體的篩選方法以及前述的診斷方法。也就是，本發(fā)明所述的結(jié)合對應(yīng)物能夠用于代替已經(jīng)描述的競爭物用于檢測前述自身抗體的篩選方法以及前述的診斷方法。相似地，本發(fā)明的結(jié)合對應(yīng)物能夠用于代替已經(jīng)描述的競爭物用于檢測前述自身抗體的試劑盒中。本發(fā)明還提供了一種篩選受試者體液樣品中TSH受體自身抗體的方法，所述的受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫性疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述方法包含(a)從受試者中獲得所述的體液樣品；(b)將所述樣品與下述物質(zhì)接觸(i)TSH受體的全長序列、該受體的一個或多個表位或包含TSH受體的一個或多個表位的多肽，和(ii)前述的一個或多個結(jié)合對應(yīng)物；(在允許TSH受體和針對TSH受體的自身抗體相互作用的合適條件下)從而使得所述的TSH受體、所述的該受體的一個或多個表位或者所述的多肽與所述樣品中TSH受體的自身抗體、或所述的一個或多個結(jié)合對應(yīng)物相互作用；以及(c)監(jiān)測所述TSH受體、所述的該受體的一個或多個表位或者所述的多肽與所述樣品中的自身抗體的相互作用，從而提供了所述樣品中TSH受體的自身抗體存在的指征。優(yōu)選地，本發(fā)明的上述方法進一步包括為一個或多個結(jié)合對應(yīng)物提供標記，適宜的標記如本文前述。本發(fā)明還提供了一種篩選受試者體液樣品中針對TSH受體的自身抗體的方法，所述的受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體的免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫性疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述方法包含(a)從受試者中獲得所述的體液樣品；(b)將所述樣品與下述物質(zhì)接觸(i)TSH受體全長序列、該受體的一個或多個表位或包含TSH受體的一個或多個表位的多肽，和(ii)TSH受體的一個或多個結(jié)合成分；(在允許TSH受體與針對TSH受體的自身抗體相互作用的合適條件下)從而使得所述的TSH受體、所述的該受體的一個或多個表位或者所述的多肽與所述樣品中的TSH受體的自身抗體、或所述的一個或多個結(jié)合成分相互作用；以及(c)監(jiān)測所述TSH受體、所述的該受體的一個或多個表位或者所述的多肽與所述樣品中的自身抗體的相互作用，從而提供了所述樣品中TSH受體的自身抗體存在的指征；其中在步驟(b)之前、或之后將所述的一個或多個結(jié)合成分直接或間接固定(immobilised)至一表面上。特異地，所述一個或多個結(jié)合成分包含本發(fā)明前述的一個或多個結(jié)合對應(yīng)物。適宜地，提供了TSH受體、其一個或多個表位或者多肽的標記方法。本發(fā)明還提供了一種試劑盒用來篩選受試者體液樣品中針對TSH受體的自身抗體，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述的試劑盒包含(a)TSH受體全長序列、該受體的一個或多個表位或包含TSH受體的一個或多個表位的多肽；(b)本文前述的一個或多個結(jié)合對應(yīng)物；(c)用來將所述受試者的體液樣品、所述TSH受體、所述該受體的一個或多個表位或所述多肽、和所述一個或多個結(jié)合對應(yīng)物相接觸，(在允許TSH受體和針對TSH受體的自身抗體相互作用的合適條件下)從而使得所述TSH受體、所述該受體的一個或多個表位或所述多肽與樣品中存在的針對TSH受體的自身抗體、或所述的一個或多個結(jié)合對于相互反應(yīng)；禾口(d)用來監(jiān)測所述TSH受體、所述該受體的一個或多個表位或所述多肽與樣品中存在的自身抗體的相互反應(yīng)，從而提供了所述樣品中TSH受體的自身抗體存在的指征。適宜地，如上所述的試劑盒進一步包含用來對一個或多個結(jié)合對應(yīng)物進行標記，適宜的標記手段如本發(fā)明前述。本發(fā)明還提供了一種試劑盒用來篩選受試者體液樣品中針對TSH受體的自身抗體，該受試者懷疑患有、容易患有或患有與TSH受體免疫反應(yīng)相關(guān)的自身免疫疾病、或者受試者是該自身免疫疾病的康復(fù)者，所述的試劑盒包含(a)TSH受體全長序列、該受體的一個或多個表位或包含TSH受體的一個或多個表位的多肽；(b)TSH受體的一個或多個結(jié)合成分；(c)用來將所述受試者的體液樣品、所述TSH受體、所述該受體的一個或多個表位或所述多肽、和所述一個或多個結(jié)合對應(yīng)物相接觸，(在允許TSH受體和針對TSH受體的自身抗體相互作用的合適條件下)從而使得所述TSH受體、所述該受體的一個或多個表位或所述多肽與所述樣品中存在的針對TSH受體的自身抗體、或所述的一個或多個結(jié)合對于相互反應(yīng)；(d)在所述一個或多個結(jié)合成分與所述受試者體液樣品和所述TSH受體、所述該受體的一個或多個表位或所述多肽相接觸之前或之后，用來將所述一個或多個結(jié)合成分直接或間接固定在一表面上；和(e)用來監(jiān)測所述TSH受體、所述該受體的一個或多個表位或所述多肽與所述樣品中存在的自身抗體的相互反應(yīng)，從而提供了所述樣品中TSH受體的自身抗體存在的指征。典型地，一個或多個結(jié)合成分包含本發(fā)明前述的一個或多個結(jié)合對應(yīng)物。適宜地，可提供對TSH受體、該受體的一個或多個表位、或者多肽的標記手段。適宜地，前述的方法或試劑盒能夠使用本發(fā)明前述的多肽或表位。如本發(fā)明前述，在TSH受體的自身抗體存在時，TSH受體與固定的結(jié)合成分或結(jié)合對應(yīng)物之間的結(jié)合將降低。這種篩選TSH受體自身抗體的方法和試劑盒能有效減少TSH受體固定至表面時產(chǎn)生的問題。本發(fā)明前述的結(jié)合對應(yīng)物也可用于治療。因此，本發(fā)明進一步提供了治療方法，所述方法包含給予前述的特異性結(jié)合對應(yīng)物、包含前述的特異性結(jié)合對應(yīng)物的藥物組合物(帶有一種或多種藥學可接受載體、稀釋劑或賦形劑)，以及本發(fā)明前述的特異性結(jié)合對應(yīng)物在制備藥物或組合物、尤其是用于刺激甲狀腺組織和/或含有TSH受體的組織的藥物或組合物中的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明的特異性結(jié)合對應(yīng)物可用于腫瘤學，尤其用于甲狀腺癌癥的診斷、處理和治療。盡管最適宜的給藥途徑通常要依靠患者的狀況和所治療的特定疾病來決定，本發(fā)明的藥物組合物包括適用于口腔、腸胃外或局部給藥的藥物組合物。盡管所用劑量要由一系列因素，包括患者的年齡、性別、待治療的特定疾病以及前述的給藥途徑來決定，但所能給予患者的本發(fā)明前述結(jié)合對應(yīng)物的精確劑量要由臨床醫(yī)生來判斷。本發(fā)明還進一步提供了刺激甲狀腺組織和/或包含TSH受體的組織的方法，該方法包括給與需要該種刺激的病人診斷或治療有效量的本發(fā)明前述的結(jié)合對應(yīng)物。本發(fā)明還提供了前述的結(jié)合對應(yīng)物與能夠刺激甲狀腺組織和/或包含TSH受體的組織的一種或多種進一步藥劑的聯(lián)合應(yīng)用，該結(jié)合對應(yīng)物和進一步的藥劑可同時、單獨或順序應(yīng)用來刺激刺激甲狀腺組織和/或包含TSH受體的組織。優(yōu)選地，一種或多種進一步的藥劑包含重組人TSH和/或一種或多種突變株、類似物、衍生物或其片段，或者這類片段的突變株、類似物、或衍生物。選擇性地，一個或多個進一步的藥劑能夠獨立與TSH受體結(jié)I=IO下面提供的闡述性解釋用于理解本文使用的某些術(shù)語。下述解釋僅為提供便利而非對本發(fā)明做出限制。TSH受體的結(jié)合對應(yīng)物或結(jié)合成分描述了對TSH受體具有結(jié)合特異性的分子。本發(fā)明所述的結(jié)合對應(yīng)物或結(jié)合成分可以是天然的、或全部或部分人工合成制備的。這類結(jié)合對應(yīng)物或結(jié)合成分具有與TSH受體的一個或多個表位特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)域或區(qū)域，因此與TSH受體的一個或多個表位具有互補性。C結(jié)構(gòu)域表示抗體分子中相對恒定的氨基酸序列區(qū)域。CDR表示在抗體分子重鏈和輕鏈上存在的決定簇互補區(qū)，表示高度可變區(qū)的序列。⑶Rs約為可變區(qū)的15%至20%，其代表抗體的抗原結(jié)合位點。FR表示骨架區(qū)，其代表未出現(xiàn)于CDRs的可變輕鏈結(jié)構(gòu)域和可變重鏈結(jié)構(gòu)域的剩余部分。HC表示抗體分子的重鏈部分，其包含重鏈可變區(qū)和IgG恒定區(qū)的第一結(jié)構(gòu)域。宿主細胞是被轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染的細胞，或者能夠被外源多聚核苷酸序列轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染的細胞。相似性，如現(xiàn)有技術(shù)所知，是兩個或多個多肽序列、或兩個或多個多聚核苷酸序列之間通過序列比較得出的關(guān)系。LC表示抗體分子的輕鏈。TSH受體的刺激(如本文所述，被結(jié)合對應(yīng)物或結(jié)合成分刺激)表示結(jié)合對應(yīng)物或結(jié)合成分與TSH受體的結(jié)合能力，與TSH受體的這種結(jié)合結(jié)果可產(chǎn)生諸如生成環(huán)AMP的效果。這種刺激與TSH受體和TSH或TSH受體自身抗體的結(jié)合所產(chǎn)生的反應(yīng)相類似，這樣，本文所述的結(jié)合對應(yīng)物或者結(jié)合成分模擬了TSH或TSH受體自身抗體與TSH受體的結(jié)合作用。V結(jié)構(gòu)域表示抗體分子的高度可變氨基酸序列。Vh結(jié)構(gòu)域表示抗體分子重鏈的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域。Vl結(jié)構(gòu)域表示抗體分子輕鏈的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域。下面將對本發(fā)明的附圖和實施例進行闡述，這些闡述并非用于對本發(fā)明進行限制。圖1列出了(以下述順序)人、豬、牛、貓科動物、犬科動物、小鼠、大鼠和綿羊的TSH受體的1至200位氨基酸。圖2列出了(以下述順序)編碼貓科動物、牛、犬科動物、小鼠、豬、大鼠、綿羊和人的TSH受體區(qū)域的1至300位核苷酸堿基。圖3列出了(以下述順序)人、豬、牛、貓科動物、犬科動物、小鼠、大鼠和綿羊的TSH受體的200至300位氨基酸。圖4列出了(以下述順序)編碼貓科動物、牛、犬科動物、小鼠、豬、大鼠、綿羊和人的TSH受體區(qū)域的700至899位核苷酸堿基。圖5列出了(以下述順序)人、豬、牛、貓科動物、犬科動物、小鼠、大鼠和綿羊的TSH受體的250至499位氨基酸。CN101799476A說明書36/57頁圖6列出了(以下述順序)編碼貓科動物、牛、犬科動物、小鼠、豬、大鼠、綿羊和人的TSH受體區(qū)域的750至1100位核苷酸堿基。圖7列出了(以下述順序)人、豬、牛、貓科動物、犬科動物、小鼠、大鼠和綿羊的TSH受體的350至500位氨基酸。圖8列出了(以下述順序)編碼貓科動物、牛、犬科動物、小鼠、豬、大鼠、綿羊和人的TSH受體區(qū)域的1100至1299位核苷酸堿基。圖9列出了4D7的重鏈(HC)氨基酸。圖10列出了4D7的重鏈(HC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即10至115位氨基酸)、CDRs(S卩31至35位CDR1氨基酸、50至66位CDRII氨基酸和99至104位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即116至200位氨基酸)。圖11列出了4D7的輕鏈(LC)氨基酸。圖12列出了4D7的輕鏈(LC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至111位氨基酸)、CDRs(即24至38位CDR1氨基酸、54至60位CDRII氨基酸和93至101位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即112至211位氨基酸)。圖13列出了16E5的重鏈(HC)氨基酸。圖14列出了16E5的重鏈(HC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至120位氨基酸)、CDRs(S卩31至35位CDR1氨基酸、50至66位CDRII氨基酸和99至109位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即121至205位氨基酸)。圖15列出了16E5的輕鏈(LC)氨基酸。圖16列出了16E5的輕鏈(LC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至107位氨基酸)、CDRs(即24至34位CDR1氨基酸、50至56位CDRII氨基酸和89至97位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即108至207位氨基酸)。圖I7列出了1兀2的重鏈(HC)氨基酸。圖18列出了17D2的重鏈(HC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至120位氨基酸)、CDRs(S卩31至35位CDR1氨基酸、50至66位CDRII氨基酸和99至109位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即121至205位氨基酸)。圖19列出了17D2的輕鏈(LC)氨基酸。圖20列出了17D2的輕鏈(LC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至107位氨基酸)、CDRs(即24至34位CDR1氨基酸、50至56位CDRII氨基酸和89至97位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即108至207位氨基酸)。圖21列出了14D3的重鏈(HC)氨基酸。圖22列出了14D3的重鏈(HC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至120位氨基酸)、CDRs(S卩31至35位CDR1氨基酸、50至66位CDRII氨基酸和99至109位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即121至205位氨基酸)。圖23列出了14D3的輕鏈(LC)氨基酸。圖24列出了14D3的輕鏈(LC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至107位氨基酸)、CDRs(即24至34位CDR1氨基酸、50至56位CDRII氨基酸和89至97位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即108至207位氨基酸)。圖25列出了編碼圖9的4D7的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基。38圖26列出了編碼圖9的4D7的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖10的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖27列出了編碼圖11的4D7的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基。圖28列出了編碼圖11的4D7的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖12的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖29列出了編碼圖13的16E5的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基。圖30列出了編碼圖13的16E5的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖14的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖31列出了編碼圖15的16E5的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基。圖32列出了編碼圖15的16E5的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖16的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖33列出了編碼圖17的17D2的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基。圖34列出了編碼圖17的17D2的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖18的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖35列出了編碼圖19的17D2的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基。圖36列出了編碼圖19的17D2的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖20的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖37列出了編碼圖21的14D3的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基。圖38列出了編碼圖21的14D3的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖22的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖39列出了編碼圖23的14D3的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基。圖40列出了編碼圖23的14D3的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖24的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖41列出了3B3的重鏈(HC)氨基酸。圖42列出了3B3的重鏈(HC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即8至112位氨基酸)、CDRs(S卩31至35位CDR1氨基酸、50至66位CDRII氨基酸和99至101位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即113至196位氨基酸)。圖43列出了3B3的輕鏈(LC)氨基酸。圖44列出了3B3的輕鏈(LC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至111位氨基酸)、CDRs(即24至38位CDR1氨基酸、54至60位CDRII氨基酸和93至101位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即112至211位氨基酸)。圖妨列出了3CT的重鏈(HC)氨基酸。圖46列出了3C7的重鏈(HC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即10至115位氨基酸)、CDRs(S卩31至35位CDR1氨基酸、50至66位CDRII氨基酸和99至104位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即116至200位氨基酸)。圖47列出了3C7的輕鏈(LC)氨基酸。圖48列出了3C7的輕鏈(LC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至111位氨基酸)、CDRs(即24至38位CDR1氨基酸、54至60位CDRII氨基酸和93至101位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即112至211位氨基酸)。圖49列出了邪4的重鏈(HC)氨基酸。圖50列出了2B4的重鏈(HC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至122位氨基酸)、CDRs(即31至35位CDR1氨基酸、50至66位CDRII氨基酸和99至111位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即123至207位氨基酸)。圖51列出了2B4的輕鏈(LC)氨基酸。圖52列出了2B4的輕鏈(LC)氨基酸，顯示可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即9至112位氨基酸)、CDRs(即24至39位CDR1氨基酸、78至82位CDRII氨基酸和94至102位CDRIII氨基酸)以及恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域(即113至212位氨基酸)。圖53列出了編碼圖41的3B3的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基。圖54列出了編碼圖41的3B3的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖42的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖55列出了編碼圖43的3B3的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基。圖56列出了編碼圖43的3B3的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖44的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖57列出了編碼圖45的3C7的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基。圖58列出了編碼圖45的3C7的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖46的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖59列出了編碼圖47的3C7的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基。圖60列出了編碼圖47的3C7的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖48的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖61列出了編碼圖49的2B4的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基。圖62列出了編碼圖49的2B4的重鏈(HC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖50的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。圖63列出了編碼圖51的2B4的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基。圖64列出了編碼圖51的2B4的輕鏈(LC)氨基酸的核苷酸堿基，顯示編碼圖52的可變區(qū)域或結(jié)構(gòu)域、CDRs和恒定區(qū)域或結(jié)構(gòu)域的核苷酸堿基。更特異地，圖1至8闡明了下述圖1列出了上述物種中TSH受體的1至200位氨基酸，其中包括用于本發(fā)明的下述氨基酸序列TSH受體的22至91位氨基酸；TSH受體的32至41位氨基酸；和TSH受體的36至42位氨基酸。圖2列出了上述物種中1至300位核苷酸堿基，其中包括圖1中上述氨基酸序的編碼區(qū)域。圖3列出了上述物種中TSH受體的200至300位氨基酸，其中包括用于本發(fā)明的下述氨基酸序列TSH受體的246至260位氨基酸；和TSH受體的247至260位氨基酸。圖4列出了上述物種中700至899位核苷酸堿基，其中包括圖3中上述氨基酸序的編碼區(qū)域。圖5列出了上述物種中TSH受體的250至449位氨基酸，其中包括用于本發(fā)明的下述氨基酸序列TSH受體的260至363位氨基酸；和TSH受體的277至296位氨基酸。圖6列出了上述物種中750至1100位核苷酸堿基，其中包括圖5中上述氨基酸序的編碼區(qū)域。圖7列出了上述物種中TSH受體的350至500位氨基酸，其中包括用于本發(fā)明的下述氨基酸序列TSH受體的380至418位氨基酸；和TSH受體的381至385位氨基酸。圖8列出了上述物種中1100至1299位核苷酸堿基，其中包括圖7中上述氨基酸序的編碼區(qū)域。具體實施例方式實施例1(1)TSH警體的小鼠單克降抗體的制備采用CH0細胞表達的重組、高純化成熟形式的TSH受體免疫BALB/c小鼠(YOda,JSanders,MEvans,AKiddie,AMunkley,CJames,TRichards,Jffills,JFurmaniak,BReesSmith"Epitopeanalysisofthehumanthyrotrophin(TSH)receptorusingmonoclonalantibodies."Thyroid200010(12):1051-1059.)。利用pcDNA3.1中克隆的全長人TSHRcDNA通過DNA免疫技術(shù)制備小鼠抗體。利用標準技術(shù)克隆Mabs，利用蛋白A凝膠親和色譜法從培養(yǎng)物上清中純化IgGs。Mabs與TSH受體的反應(yīng)通過如下方法進行檢驗(a)利用部分純化的受體進行Western免疫印跡實驗，(b)抑制TSH與TSH受體的結(jié)合，(c)如YOda,JSanders,SRoberts,MMaruyama,RKato,MPerez,VBPeteresen,NWedlock,JFurmaniak,BReesSmith"BindingcharacteristicsofantibodiestotheTSHreceptor.“JournalofMolecularEndocrinology199820:233_244.中所述的在體外轉(zhuǎn)錄/翻譯系統(tǒng)中制備的35S_標記的TSH受體的免疫沉淀實驗。(2)mI~TSH與TSH受體結(jié)合的抑制125I-TSH與TSH受體結(jié)合的抑制通過下述實驗進行分析50uL用去污劑增溶的TSH受體與50yL按照步驟(1)純化的Mab在室溫下預(yù)先溫育15分鐘，然后加入100yL的125I-TSH(30，000cpm)，接下來在37°C溫育一小時。通過加入2mL16.5%聚乙二醇和25yL健康供血者的血清來沉淀125I_TSH/TSH受體復(fù)合物，在4°C、1500Xg離心30分鐘，吸出受體復(fù)合物，利用公知的技術(shù)測定沉淀的放射性。MAbstermed:2B4Mab(IgG濃度為5iig/mL)、8E2Mab(IgG濃度為1Pg/mL)、和18C5Mab(IgG濃度為lmg/mL)對TSH結(jié)合的抑制分別為76%、38%、和91%。用L-半胱氨酸/木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化2B4Mab、8E2Mab、和18C5MabIgGs，然后利用蛋白A柱分離Fc和Fab來制備Fab片段。(3)利用Mabs進行表位識別Western(YOda,JSanders,MEvans,AKiddie,AMunkley,CJames,TRichards,JWills,JFurmaniak,BReesSmith"Epitopeanalysisofthehumanthyrotrophin(TSH)receptorusingmonoclonalantibodies."Thyroid200010(12)1051-1059)顯示2B4MAb與TSH受體序列氨基酸(aa)380至418位之間的表位結(jié)合，8E2MAb與22至91位之間的表位結(jié)合，18C5MAb與246至260位之間的表位結(jié)合。采用覆蓋這些區(qū)域的TSH受體肽重疊分析(YOda,JSanders,MEvans,AKiddie,AMunkley,CJames,TRichards,JWills,JFurmaniak,BReesSmith"Epitopeanalysisofthehumanthyrotrophin(TSH)receptorusingmonoclonalantibodies."Thyroid200010(12)1051-1059.)表明2B4MAb與aa381至385反應(yīng)、8E2MAb與aa36至42反應(yīng)、18C5MAb與aa247至260反應(yīng)。(4)mI-標記的TSH警體的制備TSH受體的可溶性制備物通過1251_標記的MAB(4E31)與TSH受體的C-末端反應(yīng)來標記125I,該方法參見JSanders,YOda,SRoberts,AKiddie,TRichards,JBolton,VMcGrath,SWalters,DJasklski,JFurmaniak,BReesSmith"TheinteractionofTSHreceptorautoantibodieswith'ZSI-labelledTSHreceptor."JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism1999,84(10):3797_3802。在室溫下將部分的125I_標記的4E31F(ab)2*可溶性TSH受體溫育15分鐘，然后將其用于步驟(5)的免疫沉淀檢測中。(5)TSH警體自身抗體(TRAb)與TSH警體的結(jié)合通過MAbs的抑制采用下述方法檢測了MAbs對TRAb與TSH受體結(jié)合的抑制取10iiL步驟(4)中制備的1251_標記的TSH受體(30，OOOcpm)與20iiL的2B4Fab(5和10mg/mL)在室溫下預(yù)先溫育15分鐘，然后與20yL的TRAb陽性患者血清一起在室溫下溫育1小時。接下來加入50yL固態(tài)蛋白A(—種抗-人IgG試劑)，繼續(xù)在室溫下溫育1小時，然后洗滌，在4°C、1500Xg離心30分鐘，吸出沉淀，測定沉淀的放射性。利用8E2和18C5Fabs以及兩種Fabs結(jié)合到一起進行類似的實驗。實施例1的結(jié)果TRAb與TSH受體結(jié)合抑制的結(jié)果如表1所示。實施例2^^(l)TSH受體的小鼠單克隆抗體的制備采用CH0細胞表達的重組、高純化成熟形式的TSH受體免疫BALB/c小鼠(YOda,JSanders,MEvans,AKiddie,AMunkley,CJames,TRichards,Jffills,JFurmaniak,BReesSmith"Epitopeanalysisofthehumanthyrotrophin(TSH)receptorusingmonoclonalantibodies.〃Thyroid200010(12):1051-1059.)。利用pRC/CM.1中克隆的全長人TSHRcDNA通過DNA免疫技術(shù)制備小鼠抗體。利用標準技術(shù)克隆MAbs，利用蛋白A凝膠親和色譜法從培養(yǎng)物上清中純化IgGs。(Fab)2片段通過下述方法制備用胃蛋白酶消化純化的MabIgGs，然后進行蛋白A親和柱色譜分離，該分離方法按照Y.Oda，J.Sanders,S.Roberts,M.Maruyama，R.Kato,M.Perez,VBPetersen,N.Wedlock,J.Furmaniak,B.ReesSmith1998"BindingcharacteristicsofantibodiestotheTSHreceptor".JournalofMolecularEndocrinology20:233_244.描述的方法。Fab片段通過下述方法制備按照E.Hendry,G.Taylor,F.Grennan-Jones，A.Sullivan,N.Liddy,J.Godfrey,N.Hayakawa,M.Powell,J.Furmaniak,BReesSmith2001"X-raycrystalstructureofamonoclonalantibodythatbindstoamajorautoantigenicepitopeonthyroidperoxidase."Thyroid11(12)1091-1099.描述的方法利用木瓜蛋白酶消化純化的MabIgGs。MAbs與TSH受體的反應(yīng)通過下述方法進行檢驗(a)利用部分純化的受體進行Western免疫印跡實驗，(b)抑制TSH與TSH受體的結(jié)合，和(c)如YOda,JSanders,SRoberts,MMaruyama,RKato,MPerez,VBPeteresen,NWedlock,JFurmaniak,BReesSmith"BindingcharacteristicsofantibodiestotheTSHreceptor."JournalofMolecularEndocrinologyl99820:233-244.中所述的在體外轉(zhuǎn)錄/翻譯系統(tǒng)中制備的35S-標記的TSH受體的免疫沉淀實驗。(2)mI~TSH與TSH警體結(jié)合的抑制(a)利用去污劑增溶的TSHR的PEG方法125I_TSH與去污劑增溶的TSH受體結(jié)合的抑制通過下述實驗分析取50PL按照上述步驟⑴純化的MAb與受體在室溫下預(yù)先溫育15分鐘，然后加入100yL的125I-TSH(30，000cpm)，接下來在37°C溫育1小時。通過加入2mL16.5%聚乙二醇和25yL健康供血者的血清來沉淀125I_TSH和TSH受體復(fù)合物，在4°C、1500Xg離心30分鐘，吸出受體復(fù)合物，在gamma計數(shù)器中測定沉淀的放射性。(b)利用TSHR包被管的方法在該方法中，首先用Mab諸如4E31包被塑料管，其中Mab能與TSHR的部分結(jié)合，該TSHR與TSH或TRAb的結(jié)合無關(guān)。然后加入用去污劑增溶的TSHR制備物并利用TSHRMab進行捕獲，則該TSHR制備物固定在管的表面，能夠與TSH或TRAb進行結(jié)合。特別地，在塑料管(NuncMaxisorp，每管200uL)中加入與TSHRC末端(在pH9.2的0.1MNa2C03中的10iig/mLF(ab)2制備物)反應(yīng)的MAb4E31，在4°C包被過夜。洗滌并后續(xù)包被(10mg/mL牛血清白蛋白)后，再次以測定緩沖液(10mMTris-HClpH7.8,50mMNaCI，lmg/mL牛血清白蛋白，0.1%TritonX-100)洗滌管子。然后加入200yL用去污劑增溶的TSHR制備物，在4°C溫育過夜，接下來進行吸出和洗滌步驟。然后，在TSHR包被管中加入20yL“起始”緩沖液(10mMTris-HClpH7.8，50mMNaCI，牛血清白蛋白lmg/mL，6mMNaN3,1%TritonX-100)，接下來加入100iiL純化的MAbIgG或者患者的血清，并在室溫下溫和振搖同時溫育2小時。吸出后(aspiration)，用lmL測定緩沖液兩次洗滌管子，加入100yL的125I_TSH(80，OOOcpm)，在室溫下溫育20-60分鐘并振搖。然后用lmL測定緩沖液兩次洗滌管子，吸出，并在gamma計數(shù)器中進行計數(shù)。(3)對MAbs的甲狀腺刺激或阻斷作用的分析利用購自YamasaCorporation,Tokyo,Japan的試劑測定Mabs在分離的豬甲狀腺細胞中對環(huán)AMP生成的刺激(甲狀腺刺激活性)或者通過阻斷環(huán)AMP的TSH刺激而起到TSH拮抗劑的作用(阻斷作用)。此外，還利用M.Kita,L.Ahma,R.C.Marians,H.Vlase,P.Unger,P.N.Graves,T.F.Davies1999"RegulationandtransferofamurinemodelofthyrotropinreceptorantibodymediatedGraves'disease."Endocrinology140:1392-1398.中描述的方法分析了在表達人TSHR的中國蒼鼠卵巢細胞(CHO)中MAbs刺激環(huán)AMP生成的能力。(A)mI-標記的MAbs與TSHR的結(jié)合以及TRAb的作用用125I標記純化的IgG，所述IgG來自具有甲狀腺刺激活性(表2，16E5和14D3)的MAbs中的兩個，然后利用實施例1(4)中的交連葡聚糖G-50過濾的方法分離未被標記的125L按照上述2b的方法用TSHR制備物包被塑料管。然后，加入100μL待測血清(來源于健康供血者或具有甲狀腺機能亢進癥的患者)，將管在室溫下溫育2小時同時振搖。溫育后，用測定緩沖液兩次洗滌所述管子。然后，向管中加入100μL的125I標記的16Ε5或14D3IgG(30,OOOcpm，稀釋液20mMTris-HClpH7.3,50mMNaCI，lmg/mL牛血清白蛋白，0.1%TritonX_100)，將管在室溫下溫育1小時同時振搖。溫育后，采用與稀釋125I標記的MAbs相同的緩沖液兩次洗滌所得管子，然后用gamma計數(shù)器進行計數(shù)。(5)TSHR與MAbs包被管的結(jié)合以及TRAb的作用將用去污劑增溶的TSHR制備物(20μL)與100μL待測血清和20μL起始緩沖液(上述2b中)在室溫下溫育1小時。取該混合液100μL加入到以TSHRMAb(如上述2b中)包被的塑料管中，在室溫下溫育1小時并同時振搖。然后吸出該管，洗滌兩次(上述2b中)，加入如上述4中用125I標記的100μL(30,OOOcpm)的125I標記C-末端TSHRMAb4E31F(ab)2。再次在室溫下溫育1小時并同時振搖后，吸出管，洗滌兩次，用gamma計數(shù)器進行測定放射性。利用前文(KettleboroughC.A.etal“Optimizationofprimersforcloninglibrariesofmouseimmunoglobulingenesusingthepolymerasechainreaction.“EuropeanJournalofImmunology199323:206_211)所述的序列設(shè)計寡聚核苷酸引物。上游和下游引物都包括附加的5’限制性核酸內(nèi)切酶位點序列，以便用來克隆PCR產(chǎn)物。將RT-PCR產(chǎn)物克隆至通過Qiagen方法(Qiagen)制備的pUC18DNA中，并通過Sanger-Coulson方法測序。實施例2的結(jié)果(I)TSHRMAbs甲狀腺刺激作用如表2和3所示。在分離的豬甲狀腺細胞中4種MAbs(16E5、14D3、17D2和4D7)能夠刺激環(huán)AMP的生成。此外當檢測來自這些MAbs中的三種的Fab片段時，三種Fab片段都能刺激環(huán)AMP的生成(表2)。比較TRAb陽性患者血清對MAbs的刺激具有類似的水平(表2)。而且，具有強烈抑制TSH與TSHR結(jié)合能力的TSHRMAb2B4并未表現(xiàn)出甲狀腺刺激活性(表2)。另一TSHRMAb和Fab(3B3)以及TgMAbFab2G2都未刺激環(huán)AMP的生成(表2)。在進一步的系列實驗中，檢測了能夠刺激豬甲狀腺細胞的某些MABS(16E5和14D3)在表達人TSHR的CHO細胞中刺激環(huán)AMP生成的能力(表3)。得到了與豬甲狀腺細胞中類似的結(jié)果。(2)在健康供血者血清存在情況下，125I-標記的16E5與TSHR包被管的結(jié)合在所加入總計數(shù)的23%至35%的范圍內(nèi)變動(表4)。在甲狀腺機能亢進患者血清存在情況下(都為TRAb陽性)，125I-標記的16E5的結(jié)合能力顯著降低，在1.9%至7.5%的范圍內(nèi)變動(表4)。上述結(jié)果說明甲狀腺機能亢進患者血清具有TRAb活性，能夠抑制TSHRMAb16E5與TSHR的結(jié)合。采用標記的16E5的進一步實驗如表5所示，其中比較了甲狀腺機能亢進患者血清對于(a)125I-標記的16E5與TSHR包被管和(b)125I-標記的TSH與TSHR包被管的結(jié)合進行了比較。還采用125I-標記的TSHRMAb14D3進行了與表5類似的實驗，結(jié)果如表6所示。甲狀腺機能亢進患者血清對于125I-標記的16E5、14D3或TSH結(jié)合TSHR包被管的影響類似于多數(shù)情況下觀察到結(jié)合強抑制作用(表5和6)。與甲狀腺機能亢進患者血清相比，健康供血者血清對標記的MAb或標記的TSH與TSHR包被管的結(jié)合幾乎沒有作用(表5和6)。表7為含有自身抗體的血清(該自身抗體不是TSHR自身抗體)對于標記的TSH、16E5和14D3結(jié)合TSHR包被管的影響。由表7能夠看出，包含谷氨酸脫羧酶自身抗體的血清(Dl和D2)或者包含21羥化酶自身抗體的血清(Al和A2)對TSH或MAb的結(jié)合沒有作用。然而，來源于甲狀腺機能亢進患者的血清G42表現(xiàn)出對TSH和MAb的結(jié)合都有強的、劑量依賴性的抑制。(3)如圖8所示，以MAb16E5包被的塑料管能夠與TSHR結(jié)合，這種結(jié)合被含有TSHR自身抗體的甲狀腺機能亢進患者的血清所抑制。特別地，利用125I-標記的TSHRMAb4E31檢測TSHR的結(jié)合顯示(a)在健康供血者血清存在的情況下，標記的4E31的結(jié)合在加入的總cpm的13.5%至17.8%的范圍內(nèi)變動，而(b)在甲狀腺機能亢進患者的血清存在情況下，標記的MAb的結(jié)合在加入的總cpm的1.8%至4.8%的范圍內(nèi)變動。用MAb14D3包被的塑料管得到了類似的結(jié)果(表9)。Mrk表2-9的結(jié)果顯示(a)我們已經(jīng)制備了TSHRMAbs和MAbFab片段，這些抗體和片段能夠刺激分離的甲狀腺細胞，刺激方法類似于患者血清中的TRAb和TSH。(b)在檢驗TSHR自身抗體(TRAb)時，這些MAbs能夠用于代替標記的TSH。(c)當MAbs包被至塑料表面時，它們能夠結(jié)合TSHR制備物。這種結(jié)合會被患者血清中的TRAb所抑制，從而提供了一種新的TRAb測試方法。(d)Mabs能夠刺激甲狀腺表明它們在體外應(yīng)用代替TSH方面非常有用。實施例3用TSH受體Mabs抑制@I_16E5Fab與溶件TSH受體的結(jié)合125I-16E5Fab與去污劑增溶的TSH受體的結(jié)合抑制可通過如下測試方法分析50ul前述純化的MabIgG(100ug/ml)與受體在室溫下溫育30分鐘，然后加入IOOul的125I-16E5Fab(30，000cpm)，接著在室溫下溫育2小時。通過加入2mL16.5%聚乙二醇和50μL健康供血者的血清來沉淀125I-TSH和TSH受體復(fù)合物，在4°C、1500Xg離心30分鐘，吸出受體復(fù)合物，在gamma計數(shù)器中測定沉淀的放射性。結(jié)果見表10。從表10可以看出，Mab4D7(它結(jié)合到表位區(qū)域的246-260位置，并刺激分離的甲狀腺細胞)能強烈抑制標記的16E5Fab與TSH受體的結(jié)合(24.2%抑制)。兩個其它抗體，3C7和18C5也能強烈抑制16E5Fab結(jié)合(分別是17%和15.7%抑制)，并且也能結(jié)合到表位區(qū)域的246-260位。其它Mabs僅觀察到很弱或沒有抑制現(xiàn)象。這些結(jié)果說明了表位區(qū)域246-260是與16E5結(jié)合TSH受體相關(guān)的。從表10中還能看出，其它刺激Mabsl4D3和17D2能有效競爭16E5結(jié)合TSH受體，表位區(qū)域246-260也可能對于14D3和17D2結(jié)合TSH受體是非常重要的。表1用MAbFabs抑制患者血清(K3)中的TRAb與TSH受體的結(jié)合<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>A=在有測試血清和MabFab存在下，125I-TSHR(cpm)免疫沉淀占加入試管材料的總cpm的百分比，B=在有測試血清和檢測緩沖液存在下，125I-TSHR(Cpm)免疫沉淀占加入試管材料的總cpm的百分比。上述結(jié)果說明(1)與TSH結(jié)合有關(guān)的TSH受體的序列同樣也涉及TRAb結(jié)合；(2)與這些序列反應(yīng)的鼠MAb能用于有效抑制TRAb與TSH受體的結(jié)合；以及(3)與一個或多個上述TSH受體序列反應(yīng)的一個或多個MAbs可用于探測和測定TRAb。表2用分離的豬甲狀腺細胞來測試TSHRMAbs的甲狀腺剌激作用<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表2注釋1用健康血液供體血清庫稀釋MabIgG或Fab的制備物。刺激(％)用下述的100X來計算在測試樣品存在下制得的環(huán)AMP比上在健康血液供體血清庫存在下制得的環(huán)AMP。刺激水平>180%作為陽性，即，刺激水平總是大于在單個健康血液供體血清時觀察到的水平。2TSH結(jié)合的抑制水平>10%是陽性。3方法=包被的試管。4在250ug/ml測試到的抑制。5在10ug/ml測試到的抑制。62G2是Mab與甲狀腺球蛋白反應(yīng)，即，未與TSHR反應(yīng)。7使用未稀釋血清的抑制。a3B3和2B4IgGs作為TSH的拮抗劑，即，阻礙TSH通過分離的豬甲狀腺細胞刺激環(huán)AMP的產(chǎn)生。nt=在該濃度下未測試。表3用CHO細胞表達人TSHR來測試TSHRMAbs的甲狀腺刺激作用<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表3注釋1所有樣品在加至細胞之前按110稀釋。2刺激(％)用下述的100X來計算在測試樣品存在下制得的環(huán)AMP比上在健康血液供體血清庫存在下制得的環(huán)AMP。3TSH結(jié)合的抑制水平>10%是陽性。4方法=包被的試管。5在10iig/ml測到的抑制。6未稀釋抑制的測定。表4:1251_標記的MAb16E5與TSHR包被的試管的結(jié)合以及TRAb在患者血清中的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表4注釋1血清G1-G22來自于甲狀腺機能亢進疾病的患者；血清NSF1-NSF10來自于健康血液供體；NPS=健康血液供體血清庫2TSH結(jié)合的抑制>14%是陽性；使用PEG方法。表5甲狀腺機能亢進疾病的患者血清對125I-16E5結(jié)合的影響以及125I_TSH與TSHR包被試管的結(jié)合<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表5注釋1血清G23-G52來自于甲狀腺機能亢進疾病的患者；血清NSF來自于健康血液供體；2在健康血液供體血清下對125I-16E5結(jié)合的平均值為23.6%。3使用下式來計算結(jié)合的抑制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中A=在有測試血清時的結(jié)合B=在健康血液供體血清下的結(jié)合平均數(shù)。4在健康血液供體血清下對125I_TSH結(jié)合的平均值為12.2%。表61251_標記的MAb14D3與TSHR包被的試管的結(jié)合以及TRAb在患者血清中的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表6注釋1血清G23-G41來自于Graves‘疾病的患者；血清NSF來自于健康血液供體；2在健康血液供體血清下對125I_14D3結(jié)合的平均值為17.4%。3使用下式來計算結(jié)合的抑制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中A=在有測試血清時的結(jié)合；B=在健康血液供體血清下的結(jié)合平均數(shù)。4在健康血液供體血清下對125I_TSH結(jié)合的平均值為12.1%。表7各種患者的血清通過標記的TSH、16E5和14D3對TSHR包被的試管結(jié)合的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表7的注釋1血清G42來自于甲狀腺機能亢進疾病的患者；血清Dl和D2來自1型糖尿病患者(對谷氨酸脫羧酶的自身抗體為陽性)血清Al和A2來自愛迪生氏病患者(對類固醇21-羥化酶的自身抗體為陽性)所有的測試樣品都被健康血液供體的血清稀釋，稀釋因子為/5，/10，/20/或1002使用下式來計算結(jié)合的抑制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中A=在有測試血清時的結(jié)合B=在健康血液供體血清庫時的結(jié)合平均數(shù)。表8患者血清對TSHR與16E5F(ab)2包被的試管結(jié)合的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表8注釋1血清G43-G47來自于甲狀腺機能亢進疾病的患者；血清NSF來自健康血液供體2使用下式來計算結(jié)合的抑制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中A=在有測試血清時結(jié)合4Ε31的結(jié)合；B=標記的4Ε31與健康血液供體血清的結(jié)合平均數(shù)(15.4%)3TSH結(jié)合的抑制>14%為陽性；使用了PEG方法。表9患者血清對TSHR與14D3F(ab)2包被試管結(jié)合的影響測試材料1125I-4E31標記的THSR結(jié)合到抑制TSHR抑制TSH結(jié)~14D3F(ab)2包被管(加入總計數(shù)％)結(jié)合2合(％)3<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表9注釋1血清A-D來自于甲狀腺機能亢進疾病的患者；血清NSF來自健康血液供體2使用下式來計算結(jié)合的抑制%抑制=100一(AXlOO)B其中A=在有測試血清時標記的4E31的結(jié)合；B=標記的4E31與健康血液供體血清的結(jié)合平均數(shù)(13.4%)3TSH結(jié)合的抑制>14%為陽性；使用了PEG方法。表10通過TSHRMAbs對125I_16E5Fab與TSHR結(jié)合的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>權(quán)利要求用于篩選體液樣品中針對TSH受體的自身抗體的試劑盒，所述試劑盒包含(a)TSH受體，或者與針對TSH受體的自身抗體反應(yīng)的一個或多個多肽；(b)針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體；(c)用來使所述體液樣品、所述的TSH受體或所述的一個或多個多肽與所述一個或多個單克隆抗體或重組抗體接觸，以使所述的TSH受體或所述的一個或多個多肽與所述樣品中的針對TSH受體的自身抗體或所述針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體發(fā)生相互作用的裝置；和(d)用于監(jiān)測所述TSH受體或所述的一個或多個多肽與所述樣品中存在的所述自身抗體的相互作用的裝置，從而提供所述樣品中存在所述針對TSH受體的所述自身抗體的指征。2.如權(quán)利要求1所述的試劑盒，其中在(b)中所述的針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體是針對TSH受體的非人源單克隆抗體或重組抗體。3.如權(quán)利要求1或2所述的試劑盒，其中在(b)中所述的針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體是針對TSH受體的小鼠單克隆抗體或重組抗體。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的試劑盒，其中在(b)中所述的針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體能夠與TSH受體結(jié)合從而刺激TSH受體。5.如前述任一項權(quán)利要求所述的試劑盒，其進一步包括在所述TSH受體與所述體液樣品相接觸之前、同時或之后，將所述TSH受體直接或間接固定在一表面上的裝置。6.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的試劑盒，其進一步包括在所述針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體與所述體液樣品相接觸之前、同時或之后，將針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體直接或間接固定在一表面上的裝置。7.如前述任一項權(quán)利要求所述的試劑盒，其中所述試劑盒在(a)中包含與針對TSH受體的自身抗體反應(yīng)的全長TSH受體。8.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的試劑盒，其中所述試劑盒在(a)中包含與針對TSH受體的自身抗體反應(yīng)的多肽。9.如權(quán)利要求1-6或8中任一項所述的試劑盒，其中所述試劑盒在(a)中包含含有TSH受體第22-160位氨基酸的多肽，其中所述多肽能夠與針對TSH受體的自身抗體反應(yīng)。10.如權(quán)利要求9所述的試劑盒，其中所述試劑盒在(a)中包含由TSH受體第22-260位氨基酸組成的多肽，其中所述多肽能夠與針對TSH受體的自身抗體反應(yīng)。11.如前述任一項權(quán)利要求所述的試劑盒，其中所述TSH受體是人TSH受體。12.如前述任一項權(quán)利要求所述的試劑盒，其進一步包括用于所述的針對TSH受體的單克隆抗體或重組抗體的標記物。13.如權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中所述標記物包括選自酶標記物、同位素標記物、化學發(fā)光標記物、熒光標記物和染料組成的組的標記。全文摘要本發(fā)明涉及用于篩選體液樣品中針對TSH受體的自身抗體的試劑盒，所述試劑盒包含(a)TSH受體，或者與針對TSH受體的自身抗體反應(yīng)的一個或多個多肽；(b)針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體；(c)用來使所述體液樣品、所述的TSH受體或所述的一個或多個多肽與所述一個或多個單克隆抗體或重組抗體接觸，以使所述的TSH受體或所述的一個或多個多肽與所述樣品中的針對TSH受體的自身抗體或所述針對TSH受體的一個或多個單克隆抗體或重組抗體發(fā)生相互作用的裝置；和(d)用于監(jiān)測所述TSH受體或所述的一個或多個多肽與所述樣品中存在的所述自身抗體的相互作用的裝置，從而提供所述樣品中存在所述針對TSH受體的所述自身抗體的指征。文檔編號C07K16/28GK101799476SQ20101012734公開日2010年8月11日申請日期2002年8月21日優(yōu)先權(quán)日2001年8月23日發(fā)明者伯納德·里斯·史密斯,簡·菲娜·桑德斯,雅德維加·富爾馬尼亞克申請人:Rsr有限公司