專利名稱：二氯喹啉酸的合成和精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域，具體涉及一種二氯喹啉酸的合成方法以及二氯喹啉 酸精品的精制方法。
背景技術(shù)：
氯喹啉酸(Quinclorac)的化學(xué)名為3，7-二氯-8-喹啉羧酸，其結(jié)構(gòu)式為 據(jù)DE3108873報(bào)道，以間氯鄰甲苯胺、甘油為原料，首先制得中間體7_氯_8_甲基 喹啉，再在二氯苯中通氯氣生成3，7- 二氯-8-氯甲基喹啉，然后用濃硝酸在濃硫酸中氧化 得到目的物。該工藝收率低，總收率只有58%左右，而且所得的二氯喹啉酸含量低，一般只 有78% 82%。要得到98%左右的高含量的二氯喹啉酸，通常使用溶劑多次洗滌才能得 到。主要原因是在氯化反應(yīng)和氧化反應(yīng)收率低，產(chǎn)生雜質(zhì)多。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋求一種較理想的合成二氯喹啉酸的方法，以克服上述收率低， 產(chǎn)品質(zhì)量差，精制繁瑣等缺點(diǎn)。本發(fā)明的另一目的是提供一種粗二氯喹啉酸的精制方法。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到一種二氯喹啉酸的合成方法，包括以間氯鄰甲苯胺和甘油為原料先制備 7-氯-8-甲基喹啉，再將7-氯-8-甲基喹啉與氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)生成3，7- 二氯-8-氯甲 基喹啉，最后用濃硝酸在濃硫酸中將3，7- 二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其中 在氯化反應(yīng)中加入氯化助催化劑，在氧化反應(yīng)中加入助氧化催化劑。本發(fā)明中的氯化助催化劑優(yōu)選選自氯化亞銅、氯化鐵或氯化鈷中的一種或幾種， 氯化助催化劑在反應(yīng)體系中的用量維持催化量即可。助氧化催化劑優(yōu)選為冠醚、高分子聚乙二醇、烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚或烷基 酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚磺酸鹽，更優(yōu)選為烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚或烷基酚甲醛樹脂聚 氧乙烯醚磺酸鹽。助氧化催化劑在反應(yīng)體系中的用量維持催化量。本發(fā)明中二氯喹啉酸的合成包括環(huán)合、氯化和氧化三個(gè)步驟，具體反應(yīng)如下第一步環(huán)合 7-氯-8-甲基喹啉優(yōu)選由原料間氯鄰甲苯胺和甘油在硫酸和碘化鉀的存在下在 120 160°C下反應(yīng)制備。間氯鄰甲苯胺與甘油的摩爾比為1 1 1.5，反應(yīng)溶劑可以為 水，硫酸的濃度在70 98%之間。反應(yīng)溫度優(yōu)選為148 150°C。第二步氯化 氯化反應(yīng)優(yōu)選在鄰二氯苯溶劑中以及催化劑偶氮 下進(jìn)行，反應(yīng)溫度進(jìn)一步優(yōu)選為136 160°C。第三步氧化和酸化 氧化反應(yīng)溫度優(yōu)選為120 160°C，更優(yōu)選為125 135°C。硝酸緩慢加入反應(yīng)體 系中。反應(yīng)前先將濃硫酸(70 98%)緩慢加入水中，加入反應(yīng)物和助氧化催化劑，再緩慢 加入濃硝酸(65 67% )并保溫反應(yīng)。氧化反應(yīng)后得到二氯喹啉酸粗品，粗品中二氯喹啉酸的純度在86 88%左右， 通過壓力釜精制可以將二氯喹啉酸的純度提高到98%以上。具體的精制方法為將氧化 反應(yīng)后制得的二氯喹啉酸粗品加入壓力釜中，在溶劑中、游離堿催化劑作用及80 120°C、 0.5 2MPa下進(jìn)行保溫精制，得到二氯喹啉酸精品。其中溶劑選自醇類，如甲醇、乙醇、丁 醇，醚類石油醚，苯類甲苯、二甲苯等的一種或幾種；游離堿催化劑選自氫氧化鈉、氫氧 化鉀、甲醇鈉或丁醇鈉中的一種或幾種；粗制原料的摩爾比為二氯喹啉酸溶劑游離堿 催化劑=1 (8 18) (0.02 0.2)。氯喹啉酸可以直接以7-氯-8-甲基喹啉為原料進(jìn)行合成，即直接將7-氯-8-甲
基喹啉與氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)生成3，7- 二氯-8-氯甲基喹啉，最后用濃硝酸在濃硫酸中將3， 7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其中在氯化反應(yīng)中加入氯化助催化劑，在氧 化反應(yīng)中加入助氧化催化劑；所述氯化助催化劑選自氯化亞銅、氯化鐵或氯化鈷中的一種 或幾種，所述助氧化催化劑為冠醚、高分子聚乙二醇、烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚或烷基酚 甲醛樹脂聚氧乙烯醚磺酸鹽。各步反應(yīng)具體條件如上所述。
本發(fā)明還包括一種二氯喹啉酸粗品的精制方法，可將純度在80 90%范圍的二 氯喹啉酸粗品精制至純度達(dá)98%以上，具體步驟為將二氯喹啉酸粗品加入壓力釜中，在 溶劑中、游離堿催化劑作用及80 120°C、0. 5 2MPa下進(jìn)行保溫精制，得到二氯喹啉酸精 品；所述溶劑選自醇類，如甲醇、乙醇、丁醇，醚類石油醚，苯類甲苯、二甲苯等的一種或 幾種；所述游離堿催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或丁醇鈉中的一種或幾種；粗制 原料的摩爾比為二氯喹啉酸溶劑游離堿催化劑=1 (8 18) (0.02 0.2)。本發(fā)明的合成方法使用氯化助催化劑和助氧化催化劑大大了提高反應(yīng)收率 (^ 65% )，得到較高含量的二氯喹啉酸粗品，同時(shí)使用一步壓力釜法精制得到高含量 (^98%)的二氯喹啉酸，該工藝具有操作簡(jiǎn)便、收率高和成本低等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在的反應(yīng)瓶A中先加入125mL水，于攪拌下滴加濃硫酸(98% ) 560g，滴加完成后， 開始加入250g3-氯-2-甲基苯胺、2g碘化鉀，開始滴加185g甘油。一般3小時(shí)滴加結(jié)束， 滴加溫度保持在148-150°C。保溫2. 5小時(shí)，保溫結(jié)束加水400mL，降溫至40°C以下，加入石 油醚(60-90°C的沸程)1000ml。開始滴加稀堿液(32% )。當(dāng)PH達(dá)到9_10后，停止滴加， 靜止半小時(shí)后分層，上層物料過濾，濾餅用200ml石油醚洗滌，濾液合并，常壓蒸餾，直至脫 到無(wú)餾分出為止。蒸餾結(jié)束后，加入鄰二氯苯1000ml，待下步氯化用。在反應(yīng)瓶B加入上述二氯苯喹啉的混合物，加入偶氮二異丁腈1. 8g和2g氯化 亞銅，加完后，于136°C以上開始通氯氣，一般通5-6小時(shí)取樣，取樣分析，控制指標(biāo)喹啉在 0.4%以下。通氯結(jié)束，減壓蒸餾，脫至無(wú)二氯苯流出為止，待下步氧化。在反應(yīng)瓶C內(nèi)加水400ml，開攪拌，滴加濃硫酸1400g，然后將上述脫溶結(jié)束的氯 化物放入瓶中，再加入10g烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚磺酸鹽。升溫至130°C，開始均勻滴 加67%硝酸400ml，一般滴加時(shí)間為10小時(shí)左右，滴加結(jié)束后，保溫2小時(shí)，保溫結(jié)束，降溫 至100°C，加入水約2000ml左右，攪拌5分鐘，過濾，水洗至pH3_5，烘干，得粗品320g，含量 87. 1%，收率 65. 2%。在壓力釜中投入計(jì)量好的1000g正丁醇、320g 二氯喹啉酸、10g氫氧化鈉，攪拌升 溫至100°C，壓力為1. 2MPa,保溫3小時(shí)，冷卻至40°C以下，過濾，濾液蒸餾回收正丁醇套用， 濾餅干燥，二氯喹啉酸精品267g，含量98 %，收率93.9%。實(shí)施例2在的反應(yīng)瓶A中先加入125mL水，于攪拌下滴加濃硫酸(98% ) 560g，滴加完成后， 開始加入250g3-氯-2-甲基苯胺、2g碘化鉀，開始滴加185g甘油。一般3小時(shí)滴加結(jié)束， 滴加溫度保持在148-150°C。保溫2. 5小時(shí)，保溫結(jié)束加水400mL，降溫至40°C以下，加入石 油醚(60-90°C的沸程)1000ml。開始滴加稀堿液(32% )。當(dāng)PH達(dá)到9_10后，停止滴加， 靜止半小時(shí)后分層，上層物料過濾，濾餅用200ml石油醚洗滌，濾液合并，常壓蒸餾，直至脫 到無(wú)餾分出為止。蒸餾結(jié)束后，加入鄰二氯苯1000ml，待下步氯化用。在反應(yīng)瓶B加入上述二氯苯喹啉的混合物，加入偶氮二異丁腈1. 8g和2g氯化鈷， 加完后，于136°C以上開始通氯氣，一般通5-6小時(shí)取樣，取樣分析，控制指標(biāo)喹啉在0. 4% 以下。通氯結(jié)束，減壓蒸餾，脫至無(wú)二氯苯流出為止，待下步氧化。
在反應(yīng)瓶C內(nèi)加水400ml，開攪拌，滴加濃硫酸1350g，然后將上述脫溶結(jié)束的氯化 物放入瓶中，再加入10g烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚。升溫至130°C，開始均勻滴加67%硝 酸395ml，一般滴加時(shí)間為10小時(shí)左右，滴加結(jié)束后，保溫2小時(shí)，保溫結(jié)束，降溫至100°C， 加入水約1000ml左右，攪拌5分鐘，過濾，水洗至PH3-5，烘干，得粗品321g，含量87. 6%，收 率 65.4%。(HPLC 分析)在壓力釜中投入計(jì)量好的1000g正丁醇、321g 二氯喹啉酸、10g 丁醇鈉，攪拌升溫 至100°C，壓力為1. 2MPa,保溫3小時(shí)，冷卻至40°C以下，過濾，濾液蒸餾回收正丁醇套用，濾 餅干燥，二氯喹啉酸精品269g，含量98%，收率93. 7%。(HPLC分析)。
權(quán)利要求
一種二氯喹啉酸的合成方法，包括以間氯鄰甲苯胺和甘油為原料先制備7-氯-8-甲基喹啉，再將7-氯-8-甲基喹啉與氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用濃硝酸在濃硫酸中將3，7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其特征在于在氯化反應(yīng)中加入氯化助催化劑，在氧化反應(yīng)中加入助氧化催化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于所述氯化助催化劑選自 氯化亞銅、氯化鐵或氯化鈷中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于所述助氧化催化劑為冠 醚、高分子聚乙二醇、烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚或烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚磺酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于所述7-氯-8-甲基喹啉 由原料間氯鄰甲苯胺和甘油在硫酸和碘化鉀的存在下在120 160°C下反應(yīng)制備。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于氯化反應(yīng)在鄰二氯苯溶 劑中以及催化劑偶氮二異丁腈的作用及130 200°C下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于氧化反應(yīng)溫度為120 160°C，所述硝酸緩慢加入反應(yīng)體系中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于氧化反應(yīng)后，將制得的 二氯喹啉酸粗品加入壓力釜中，在溶劑中、游離堿催化劑作用及80 120°C、0. 5 2MPa下 進(jìn)行保溫精制，得到二氯喹啉酸精品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯喹啉酸的合成方法，其特征在于所述游離堿催化劑選自 氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或丁醇鈉中的一種或幾種；粗制原料的摩爾比為二氯喹啉酸 溶劑游離堿催化劑=1 (8 18) (0.02 0.2)。
9.一種二氯喹啉酸的合成方法，包括將7-氯-8-甲基喹啉與氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)生成 3，7- 二氯-8-氯甲基喹啉，最后用濃硝酸在濃硫酸中將3，7- 二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到 二氯喹啉酸，其特征在于在氯化反應(yīng)中加入氯化助催化劑，在氧化反應(yīng)中加入助氧化催化 劑；所述氯化助催化劑選自氯化亞銅、氯化鐵或氯化鈷中的一種或幾種，所述助氧化催化劑 為冠醚、高分子聚乙二醇、烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚或烷基酚甲醛樹脂聚氧乙烯醚磺酸鹽。
10.一種二氯喹啉酸精制方法，其特征在于將二氯喹啉酸粗品加入壓力釜中，在溶劑 中、游離堿催化劑作用及80 120°C、0. 5 2MPa下進(jìn)行保溫精制，得到二氯喹啉酸精品； 所述溶劑選自醇類，如甲醇、乙醇、丁醇，醚類石油醚，苯類甲苯、二甲苯等的一種或幾 種；所述游離堿催化劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或丁醇鈉中的一種或幾種；粗制原 料的摩爾比為二氯喹啉酸溶劑游離堿催化劑=1 (8 18) (0. 02 0. 2)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種二氯喹啉酸的合成和精制方法，合成方法包括以間氯鄰甲苯胺和甘油為原料先制備7-氯-8-甲基喹啉，再將7-氯-8-甲基喹啉與氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)生成3，7-二氯-8-氯甲基喹啉，最后用濃硝酸在濃硫酸中將3，7-二氯-8-氯甲基喹啉氧化得到二氯喹啉酸，其中氯化反應(yīng)中加入氯化助催化劑，在氧化反應(yīng)中加入助氧化催化劑。本發(fā)明的合成方法使用氯化助催化劑和助氧化催化劑大大了提高反應(yīng)收率(≥65％)，得到較高含量的二氯喹啉酸粗品，同時(shí)使用一步壓力釜法精制得到高含量(≥98％)的二氯喹啉酸，該工藝具有操作簡(jiǎn)便、收率高和成本低等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/48GK101851197SQ20101019364
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月7日
發(fā)明者周國(guó)平, 徐衛(wèi)清, 臧偉新, 虞國(guó)新, 許網(wǎng)保, 顧小宇, 魏明陽(yáng) 申請(qǐng)人:江蘇綠利來(lái)股份有限公司;江蘇天容集團(tuán)股份有限公司