專利名稱：吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹諾酮類抗菌藥一吉米沙星的主環(huán)化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
喹諾酮類藥物自其問世以來就以其良好的抗菌性能、低毒、廣譜、長效、口服吸收 良好等特性，一直發(fā)展迅速，翻開了繼磺胺類藥物之后合成抗感染藥物的新篇章。吉米沙星 作為第四代喹諾酮類藥物，其抗菌活性和藥代動力學(xué)特征優(yōu)于過往此類藥物。反應(yīng)步驟短、 三廢排放少的合成新方法是吉米沙星主環(huán)合成的研究方向。不少文獻(xiàn)報道了吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，根據(jù)起始原料的不同，其合成 工藝也有較大差別，主要有以下幾種1、以3- (2，6- 二氯-5-氟-吡啶)_3_氧代丙酸乙酯為起始原料，先后與原甲酸三 乙酯、環(huán)丙胺反應(yīng)，最后環(huán)合、水解制得吉米沙星主環(huán)化合物。 該方法中使用到了的原甲酸三乙酯，易水解，且有毒性，對環(huán)境不友好。2、以2，6-二氯-5-氟煙腈為原料，先與環(huán)丙胺衍生物反應(yīng)，經(jīng)環(huán)合、氧化、水解反 應(yīng)得到主環(huán)化合物。 此方法在還原羥基時使用溴，會有其他溴代物產(chǎn)生，使產(chǎn)物產(chǎn)率降低，且不利于環(huán) 境的保護。3、以2，4-二氯-5-氟-吡啶 3-乙酮為起始原料，通過β-酮酸酯化，乙氧亞甲基化，胺化，環(huán)合，水解反應(yīng)得到主環(huán)化合物。
上述反應(yīng)需要保護劑乙酸酐進(jìn)行保護，原子利用率較低。4、以2，6_ 二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯為起始原料，經(jīng)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)形成主
環(huán)化合物。 上述方法用途廣泛，適用于不同環(huán)系的喹諾酮主環(huán)化合物的制備，反應(yīng)物易得，副 產(chǎn)物較少，但需使用安全隱患較大的NaH，以及2，6- 二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等對環(huán)境不 友好的原料，存在一定不足。5、以二甲胺為原料，與甲?；宜嵋阴モc鹽反應(yīng)，再與2，6_ 二氯-5-氟-吡 啶-3-酰氯反應(yīng)，經(jīng)環(huán)合、水解得到主環(huán)化合物。
上述方法同樣使用了對環(huán)境不友好的2，6- 二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯，且該方法 采用二甲胺作為保護劑，原料的利用率較低，脫保護時產(chǎn)生的二甲胺對大氣的影響較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明即是為了提供一種步驟短、成本低、工藝合理、原子經(jīng)濟性高、三廢排放量少的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法。為達(dá)到發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，包括以下步驟(1)將2，6-二氯-5-氟煙酸和甲?；宜嵋阴モc鹽充分溶于有機溶劑1中，在一 定壓力下通入CO2,待反應(yīng)結(jié)束，過濾取濾液，濾液中主要含化合物(I )，在濾液中加入環(huán) 丙胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到化合物(II )；(2)化合物(II )在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得化合物(III)， 最后水解得到吉米沙星主環(huán)化合物(IV)； 所述有機溶劑1為下列之一甲苯，二甲苯，N, N-二甲基甲酰胺(DMF)，THF，異丙醚。所述步驟(1)中2，6-二氯-5-氟煙酸、甲?；宜嵋阴モc鹽和環(huán)丙胺的摩爾比為 1 1 2 1 2，所述2，6-二氯-5-氟煙酸和甲?；宜嵋阴モc鹽在20 60°C下進(jìn)行 溶解，然后降低溫度至0 5°C，通入C02。所述2，6_ 二氯-5-氟煙酸、甲?；宜嵋阴モc鹽和環(huán)丙胺的優(yōu)選摩爾比為 1 1. 1 1. 2。所述有機溶劑2為下列之一乙醇，乙酸乙酯，N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基 亞砜(DMSO)，乙腈，CHC13, CC14, THF。所述步驟(2)的環(huán)合反應(yīng)中化合物II與縛酸劑摩爾比為1 1 2，環(huán)合的反應(yīng)溫 度為50 125°C，反應(yīng)時間為1 8h ；在水解反應(yīng)中既可以在酸性條件下進(jìn)行，也可以在堿 性條件下進(jìn)行。所述化合物II與縛酸劑優(yōu)選摩爾比為1 1.5。所述縛酸劑為下列路易斯堿之一 K2C03、Na2CO3、三乙胺、吡啶。本發(fā)明所述吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法的有益效果主要體現(xiàn)在(1)反應(yīng)簡 單，原子利用率高；(2)避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料；(3)避免使用2， 6- 二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等對環(huán)境不友好的物質(zhì)，而直接使用2，6- 二氯-5-氟煙酸與 甲酰基乙酸乙酯鈉鹽反應(yīng)，節(jié)約了成本。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。實施例1 將21.0g(0. lmol)2，6_ 二氯-5-氟煙酸和15. 2g(0. Ilmol)甲?；宜嵋阴モc鹽 加到300mL甲苯中，在20 30°C下攪拌40min。將反應(yīng)液冷卻至0 5°C，在密閉的反應(yīng)瓶 中勻速通入CO2氣體，壓力為1 2atm。TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完全，過濾除固體鹽。在濾 液中加入6. 84g(0. 12mol)環(huán)丙胺，升溫至回流分水，反應(yīng)結(jié)束后再加水洗滌取有機相，干 燥濃縮制得化合物(II )31.3g，以2，6_ 二氯-5-氟煙酸為起始原料計，收率90.2%。實施例2 將21.0g(0. lmol)2，6_ 二氯_5_氟煙酸力卩到IOOml 二甲苯中，再將 15. 2g(0. llmol)甲?；宜嵋阴モc鹽溶解在200mL 二甲苯中，兩種溶液混合，在25 35°C下攪拌均勻。在冰水浴中緩慢降溫至0 5°C，緩慢通入CO2氣體于反應(yīng)密閉容器 中，保持壓力為1 2atm，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，靜置，過濾除固體鹽。在濾液中加入 6. 84g(0. 12mol)環(huán)丙胺，升溫至回流分水，反應(yīng)結(jié)束后再加水洗滌取有機相，干燥濃縮制得 化合物(II ) 30. lg，以2，6-二氯-5-氟煙酸為起始原料計，收率86.7%。實施例3 將8. 4g(0. 04mol)2，6-二氯-5-氟煙酸和5. 5g(0. 04mol)甲酰基乙酸乙酯鈉鹽 加到IOOmL甲苯中，在35 40°C下攪拌均勻40min。用冰水浴冷卻至0 5°C，將CO2氣 體通入密閉的反應(yīng)瓶中，保持壓力為1 2atm，TLC跟蹤反應(yīng)完全，過濾除固體，濾液中 加入2. 7g(0. 048mol)環(huán)丙胺，升溫至回流分水，加水洗滌取有機相，干燥濃縮制得化合物 (II )11.9g，收率 85.7%。實施例4 將溶劑甲苯改為異丙醚，其他條件同實施例1，收率85.0%。實施例5 將62. 5g(0. 18mol)化合物(II )溶于200mLDMS0中，然后轉(zhuǎn)至滴液漏斗。在三頸瓶 中加入37. 3g(0. 27mol)K2C03、300mLDMS0，加熱至110 115°C，開始滴加上述化合物(II ) 溶液，約3h滴完后保溫至反應(yīng)完全。反應(yīng)液經(jīng)蒸餾回收溶劑，再加水充分洗滌、過濾，濾餅 用乙醇重結(jié)晶，得化合物(III)，轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中，加入70g水，280g醋酸，IOg濃硫酸， 升溫到102 104°C反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷分餾出生成的醋酸乙酯以保持反應(yīng)溫度。HPLC 跟蹤至反應(yīng)完全，降溫至25°C，靜置1 2h，減壓抽濾，濾餅再水洗至濾液呈中性，烘干得白 色粉末固體化合物(IV ) 44. Sg,產(chǎn)率為88. 1 %。實施例6 將20. 8g(0. 06mol)化合物(II ) ,12. 4g(0. 09mol) K2CO3 加入到 250mL 甲苯溶劑中 加熱至回流，8h后停止反應(yīng)，冷卻后減壓過濾除溶劑，加異丙醇重結(jié)晶，真空干燥，得17. Ig 化合物(III)，收率91.8%。實施例7: 將3. 5g(0. Olmol)化合物(II)和 2. Ig K2CO3 (0. 015mol)溶于45mL 的 DMF溶劑中， 加熱至125°C，保溫反應(yīng)lh，冷卻，反應(yīng)混合物傾入冰水中，抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，濾餅 干燥得化合物(III)。轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶，加入50mL乙酸和12mL濃鹽酸，于140°C下反應(yīng)2h， 反應(yīng)完全后冷卻，靜置結(jié)晶，減壓過濾，用乙醇重結(jié)晶，得白色粉末固體化合物(IV)2. 2g， 收率77. 8%0實施例8 將62. 5g(0. 18mol)化合物(II )溶于200mLDMS0中，然后轉(zhuǎn)至滴液漏斗。在三頸瓶 中加入37. 3g(0. 27mol)K2C03、300mLDMS0，加熱至110 115°C，開始滴加上述化合物(II ) 溶液，約3h滴完后保溫至反應(yīng)完全。反應(yīng)液經(jīng)蒸餾回收溶劑，再加水充分洗滌、過濾，濾餅 用乙醇重結(jié)晶，得化合物(III)，轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中，再加入IOOmL lmol/L的NaOH溶液， 加熱至50°C，HPLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后，用lmol/LHCl調(diào)節(jié)PH = 3 4，冷卻、過濾，用乙 醇重結(jié)晶，得白色粉末固體化合物(IV ) 37. lg，產(chǎn)率為73. 0%。實施例9 將甲酰基乙酸乙酯鈉鹽的量改為llg，其他條件同實施例3，制得化合物 (II )11. lg，收率 80.4%。實施例10 將實施例6中11. 8gK2C03改為8. 5gNa2C03,其他條件同實施例6，制得化合物 (III) 15. 3g，收率 82. 1%0實施例11 將實施例6中12. 4g K2CO3改為8. 3g，其他條件同實施例6，收率為76. 4%。實施例12 將實施例1中未通入CO2之前的反應(yīng)溫度升高至55 60°C，攪拌40min，其他條 件同實施例1，收率為71.3%。
權(quán)利要求
一種吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，包括以下步驟(1)將2，6 二氯 5 氟煙酸和甲?；宜嵋阴モc鹽充分溶于有機溶劑1中，在一定壓力下通入CO2，待反應(yīng)結(jié)束，過濾取濾液，濾液中主要含化合物Ⅰ，在濾液中加入環(huán)丙胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得化合物Ⅲ，最后水解得到吉米沙星主環(huán)化合物Ⅳ；FDA0000024533400000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述有機溶劑 1為下列之一甲苯，二甲苯，N, N- 二甲基甲酰胺(DMF)，THF，異丙醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(1) 中2，6-二氯-5-氟煙酸、甲?；宜嵋阴モc鹽和環(huán)丙胺的摩爾比為1 1 2 1 2，所 述2，6- 二氯-5-氟煙酸和甲?；宜嵋阴モc鹽在20 60°C下進(jìn)行溶解，然后降低溫度至 0 5°C，通入C02。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述2，6-二 氯-5-氟煙酸、甲酰基乙酸乙酯鈉鹽和環(huán)丙胺的摩爾比為1 1. 1 1.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述有機溶劑 2為下列之一乙醇，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)，乙腈，CHC13, CC14 THF0
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述步驟(2) 的環(huán)合反應(yīng)中化合物II與縛酸劑摩爾比為1 1 2，環(huán)合的反應(yīng)溫度為50 125°C，反應(yīng) 時間為1 8h ；在水解反應(yīng)中既可以在酸性條件下進(jìn)行，也可以在堿性條件下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述化合物II 與縛酸劑摩爾比為1 1.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，其特征在于所述縛酸劑為 下列路易斯堿之一 K2C03、Na2CO3、三乙胺、批啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吉米沙星主環(huán)化合物的合成方法，所述方法如下(1)將2，6-二氯-5-氟煙酸和甲酰基乙酸乙酯鈉鹽充分溶于有機溶劑1中，在一定壓力下通入CO2，待反應(yīng)結(jié)束，過濾取濾液，濾液中主要含化合物(Ⅰ)，在濾液中加入環(huán)丙胺進(jìn)行胺化反應(yīng)，待反應(yīng)完全后將反應(yīng)液分離純化得化合物(Ⅱ)；(2)所述化合物(Ⅱ)在有機溶劑2中、在縛酸劑存在下，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得化合物(Ⅲ)，最后水解得到吉米沙星主環(huán)化合物(Ⅳ)；本發(fā)明有益效果主要體現(xiàn)在步驟短、原子利用率高，避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料，避免了使用2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等對環(huán)境不友好的物質(zhì)。
文檔編號C07D471/04GK101899044SQ20101025489
公開日2010年12月1日 申請日期2010年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月16日
發(fā)明者夏曉麗, 徐玲, 李小玲, 潘勇, 顧海寧 申請人:常州市勇毅生物藥業(yè)有限公司