專利名稱：頭孢呋辛酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物抗生素領(lǐng)域，具體涉及頭孢呋辛酸(Cefuroxime)新的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酸屬第二代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜抗菌作用，對大多數(shù)產(chǎn)β -內(nèi) 酰胺酶致病菌引起的感染有卓越療效，且對細(xì)菌所產(chǎn)生破壞藥物作用的水解酶具有高度穩(wěn) 定性，從而保障了優(yōu)良的抗菌活性，在臨床應(yīng)用中極少發(fā)生不良反應(yīng)，是目前臨床應(yīng)用最廣 泛的頭孢類抗生素之一。頭孢呋辛酸化學(xué)名為(6R，7R)-7_[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]_3_氨基 甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸。結(jié)構(gòu)如式(I)所
示 現(xiàn)在生產(chǎn)頭孢呋辛酸主要以7-氨基頭孢烷酸(7-aminocaphalosporin acid, 7-ACA)為起始原料，有兩類合成方法，合成路線見下圖。第一類方法是將7-ACA選擇性水解7-ACA的3位酯基制得關(guān)鍵中間體3_脫乙酰 基-7- M1 基-頭抱；^酸(3-deaacetyl-7-amino-caphalosporin acid, 7-DACA),然后經(jīng)兩 條途徑的到頭孢呋辛酸。第一條途徑是先將7-DACA的3位羥甲基改造為氨甲酰氧甲基得 到AMACA后，再在7位氨基引入[順式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亞氨基]乙酸得到頭孢 辛酸，這條途徑缺點(diǎn)是用異氰酸酯改造7-DACA的3位羥甲基同時(shí)與7-DACA的7位氨基反 應(yīng)，導(dǎo)致7-DACA的部分7位氨基無法再與[順式]-2-[2-呋喃基]_2_[甲基亞氨基]乙酰 氯反應(yīng)，產(chǎn)品中雜質(zhì)較多，不易達(dá)到藥用要求，現(xiàn)在一般不采用這條路徑。第二條途徑是將 7-DACA的7位氨基引入側(cè)鏈[順式]-2-[2_呋喃基]_2_[甲基亞氨基]乙酸得到3-去氨 基甲?；^孢呋辛酸(3-decarbamoylcefuroxime)簡稱DCCF，再將DCCF的3位羥甲基改造 為氨甲酰氧甲基制得頭孢呋辛酸。這條途徑是目前較為成熟的頭孢呋辛酸制備方法，但由 于7-ACA水解制備7-DACA時(shí)間較長，7-ACA，7-DACA長時(shí)間在水溶液中其分子結(jié)構(gòu)中四元環(huán) 內(nèi)酰胺鍵容易水解而導(dǎo)致四元環(huán)開環(huán)，同時(shí)7-DACA沉淀結(jié)晶需要調(diào)節(jié)至到酸性時(shí)，7-DACA 的羧基與3位的羥甲基發(fā)生酯化反應(yīng)形成內(nèi)酯，這種內(nèi)酯與7-DACA性質(zhì)非常接近，后處理 無法分開從而導(dǎo)致成品純度低。
第二類方法是先用[順式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亞氨基]乙酰氯與7-ACA的 7位氨基反應(yīng)得到MDCC，再選擇性水解MDCC中7-ACA的3位酯基，制得DCCF，再改造DCCF 的3位羥基為氨甲酰氧甲基得到頭孢呋辛酸。該類方法典型的合成步驟是第一步先合成 MDCC。MDCC的合成以7-ACA和甲氧亞胺基呋喃乙酸銨(SMIA)為原料，先在二氯甲烷、二氯 乙烷等體系中將SMIA做成酰氯，然后和溶解后的7-ACA進(jìn)行N-酰化反應(yīng)，再在強(qiáng)堿性環(huán) 境將3位的乙?；獾簦詈笤谒嘀杏名}酸結(jié)晶析出DCCF ；第二步DCCF和強(qiáng)氨甲酰化 試劑氯磺酰異氰酸酯(CSI)在四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯等溶劑中進(jìn)行親核加成得 到氯磺?；^孢呋辛，水解后得到頭孢膚辛酸，然后在二氯甲烷、異丙醇等體系中將產(chǎn)品結(jié) 晶。該方法避免了第一類方法的弊端，但其兩步得率還有待提高，特別是第二步結(jié)晶過程中 耗費(fèi)大量的有機(jī)溶劑，同時(shí)有機(jī)相結(jié)晶會(huì)包覆雜質(zhì)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品純度下降，同時(shí)頭孢呋辛 酸的制備及產(chǎn)品還存在變色的問題需要解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種采用7-氨基頭孢烷酸(7-ACA) 制備高純度、高收率頭孢呋辛酸的方法，該方法簡單易行、成本更低，更適宜于大規(guī)模工業(yè)
化生產(chǎn)。本發(fā)明的上述目的是通過如下方案予以實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供一種頭孢呋辛酸的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)將甲氧亞胺基呋喃乙酸鹽制備成酰氯；(2) 7-ACA在溶劑中預(yù)溶；(3)將步驟⑴預(yù)制備好的酰氯和步驟(2)預(yù)溶解在溶劑中的7-ACA進(jìn)行N-酰化 反應(yīng)生成MDCC，然后MDCC水解去掉乙?；频肈CCF ；(4)DCCF和氯磺酰異氰酸酯(CSI)反應(yīng)制得氯磺酰化頭孢呋辛，水解后得到頭孢 呋辛酸；其特征在于在所述步驟(2)中加入助劑，所述的助劑為絡(luò)合劑EDTA和還原劑。上述步驟(1)中酰氯的制備，可采用本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟知的甲氧亞胺基呋喃 乙酸鹽為原料，在反應(yīng)溶劑中將甲氧亞胺基呋喃乙酸鹽做成酰氯。甲氧亞胺基呋喃乙酸鹽 使用甲氧亞胺基呋喃乙酸的鈉鹽、銨鹽、鉀鹽等。反應(yīng)溶劑可選擇二氯甲烷、二氯乙烷、三氯 乙烷、三氯丙烷中的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或一種 以上的混合溶劑。作為優(yōu)選，具體操作為低溫下甲氧亞胺基呋喃乙酸鹽滴加至五氯化磷和 反應(yīng)溶劑的混合溶液中，反應(yīng)后水洗分層，有機(jī)相用10% NaCl水溶液洗滌后靜置分層，有 機(jī)相分離待用。上述步驟(1)中酰氯的制備，酰氯的制備反應(yīng)溫度為-30 10°C，優(yōu)選-20 0°C， 最優(yōu)選-15 -5°C。反應(yīng)時(shí)間為10 200min，優(yōu)選30 150min，最優(yōu)選60 120min。上述步驟⑵中7-ACA預(yù)溶解所用溶劑可選擇水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、 二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷中的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選水、丙酮、 二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或一種以上的混合溶劑。上述步驟(2)中可加入堿液調(diào)節(jié)pH促進(jìn)7-ACA的溶解，堿液可選用氫氧化鈉、碳 酸鈉，氨水中的一種或一種以上的混合堿液。堿液調(diào)節(jié)溶液體系PH為6 12，優(yōu)選7 10， 更優(yōu)選8 9。上述步驟(2)中，7-ACA的溶解溫度為-15 15°C，優(yōu)選為-10 10°C，最優(yōu)選 為-5 5°C。溶解時(shí)間以7-ACA溶解完全為好，一般為10 90min，優(yōu)選30 60min。上述步驟(2)中加入各種助劑以提高產(chǎn)品品質(zhì)。助劑可選擇還原劑以防止氧化， 絡(luò)合劑如EDTA以防止重金屬污染，無機(jī)鹽以防止結(jié)冰等。其中還原劑可選擇硫代硫酸鹽， 亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽、偏重亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等中的一種或幾種，優(yōu)選亞硫酸鹽， 亞硫酸氫鹽、偏重亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等中的一種或幾種，還原劑在水溶液中濃度為 0. 01 lg/L,優(yōu)選 0. 05 lg/L。上述步驟⑶中，將步驟⑴制備的酰氯滴加至7-ACA的溶液中進(jìn)行反應(yīng)，溫度 為-15 15°C，優(yōu)選-10 5°C，最優(yōu)選-5 0°C。同時(shí)通過滴加堿溶液以保持反應(yīng)溶液 PH。堿溶液可選用步驟(2)中所用堿溶液，即選用氫氧化鈉、碳酸鈉，氨水中的一種或一種 以上的混合堿液。滴加堿液以保持反應(yīng)溶液PH為5 8，優(yōu)選6 7. 5，更優(yōu)選6. 5 7。 反應(yīng)時(shí)間為1 4h，優(yōu)選2 3h。上述步驟(3)中，反應(yīng)后體系靜置分層，下層有機(jī)相用冰水洗滌后，收集水相，優(yōu) 選加入固定化青霉素酰化酶進(jìn)行水解。水解溫度為0 50°C，優(yōu)選10 40°C，最優(yōu)選20 30°C。同時(shí)滴加堿溶液以保持反應(yīng)溶液pH。堿溶液可選用氫氧化鈉、碳酸鈉，氨水中的一 種或一種以上的混合堿液。滴加堿液以保持反應(yīng)溶液pH為5 8，優(yōu)選6 7. 5，更優(yōu)選 6. 5 7。反應(yīng)時(shí)間為1 4h，優(yōu)選2 3h。
上述步驟(3)中，水解產(chǎn)物用水洗滌并收集洗濾液。洗濾液加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié) 晶，同時(shí)用鹽酸調(diào)節(jié)PH促進(jìn)結(jié)晶。結(jié)晶溶劑可選擇、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、二氯甲 烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選異丙醇、二氯甲烷、 二氯乙烷中的一種或一種以上的混合溶劑。鹽酸調(diào)節(jié)pH為1 7，優(yōu)選1. 5 5，最優(yōu)選 2 4。結(jié)晶溫度為-10 40°C，優(yōu)選-5 30°C，最優(yōu)選0 20°C。然后結(jié)晶懸浮液用離 心機(jī)甩干。甩干所得濾餅經(jīng)真空干燥后得MDCC。上述步驟(4)中，氯磺酰化頭孢呋辛合成采用本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟知的DCCF和 CSI，在碳酸二甲酯中進(jìn)行親核加成得到氯磺?；^孢呋辛。上述步驟(4)中，DCCF和CSI反應(yīng)的得到的氯磺?；^孢呋辛溶液可加入活性 炭、硫代硫酸鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽、偏重亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等中的一種或幾種進(jìn) 行消色，優(yōu)選活性炭、亞硫酸鹽、偏重亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等中的一種或幾種進(jìn)行消色。上述步驟(4)中DCCF和CSI反應(yīng)的得到的氯磺酰化頭孢呋辛在低溫水中水解得 到頭孢膚辛酸。水解溫度為-10 40°C，優(yōu)選0 30°C，最優(yōu)選10 20°C，水解時(shí)間為2 IOh,優(yōu)選3 7h，最優(yōu)選5 6h。上述步驟(4)中，水解得到的頭孢膚辛酸在冷凍水中結(jié)晶。水相環(huán)境結(jié)晶有利 于雜質(zhì)的去除，可以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時(shí)降低生產(chǎn)成本。結(jié)晶溫度為-20 10°C，優(yōu) 選-10 5°C，最優(yōu)選_5 0°C。頭孢呋辛酸結(jié)晶時(shí)加入水的量為頭孢呋辛酸產(chǎn)品重量10 15倍，同時(shí)應(yīng)保持結(jié)晶水溶液pH小于3以減少結(jié)晶損失。上述步驟(4)中，頭孢呋辛酸結(jié)晶懸浮液離心甩濾得濾餅。純水洗滌濾餅至pH = 2. 5，離心甩干后真空干燥得頭孢呋辛酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果1、本發(fā)明方法制備頭孢呋辛酸收率高，頭孢呋辛酸重量收率高達(dá)100%。2、本發(fā)明方法制備頭孢呋辛酸雜質(zhì)含量少，經(jīng)HPLC方法檢測，得到的產(chǎn)品總雜質(zhì) 小于2%。2、本發(fā)明方法制備所得頭孢呋辛酸為白色結(jié)晶體，消除了傳統(tǒng)方法制備頭孢呋辛 酸的色變現(xiàn)象。3、本發(fā)明方法制備頭孢呋辛酸采用低溫水溶液結(jié)晶，避免了有機(jī)溶劑結(jié)晶，純化 過程簡單，產(chǎn)物損失小，工業(yè)化成本低。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步地描述，但具體實(shí)施例并不對本發(fā)明做任 何限定。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各 種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式等同落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實(shí)施例1(1)五氯化磷50Kg，二氯甲烷450Kg加入到干燥的反應(yīng)釜中攪拌，冷卻至_20°C，滴 加二甲基乙酰胺70Kg，-15°C下加入甲氧亞胺基呋喃乙酸鈉40Kg攪拌反應(yīng)90min。恒溫-5°C 加水170Kg攪拌后靜置分層。下層有機(jī)相分離后加入10% NaCl水溶液，攪拌，靜置分層。 有機(jī)相分離冷凍至-io°c待用。(2)純水 230Kg，7_ACA50Kg，EDTAO. 25Kg，偏重亞硫酸氫鈉 0. 5kg 在 0°C攪拌，滴加15%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH = 8，攪拌至固體溶解。(3)將(1)制備的有機(jī)相滴加至(2)制備的溶液中，溫度控制為0°C，通過滴加 15%氫氧化鈉水溶液保持反應(yīng)溶液pH為6. 5 7.0。物料滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)。然后 0°C靜置分層。下層有機(jī)相用65Kg冰水洗滌后分層收集水層，攪拌加入固定化青霉素?；?酶50kg，升溫至25°C，加入7%氨水調(diào)節(jié)PH= 7，反應(yīng)2小時(shí)。過濾后用純水IOOkg洗滌， 合并收集洗濾液。加入二氯甲烷330Kg，控溫至17°C加入18%鹽酸調(diào)節(jié)pH= 3. 2，攪拌結(jié) 晶30min。繼續(xù)加入18%鹽酸調(diào)節(jié)pH = 1. 6，攪拌結(jié)晶60min。靜置lOmin。用200Kg冰水 打漿并用離心機(jī)甩干。甩干所得濾餅經(jīng)真空干燥后得DCCF。DCCF重量收率115%，含量98%，干燥失重彡2%。(4)3°C反應(yīng)罐中加入碳酸二甲酯500kg，DCCF 50Kg，氯磺酰異氰酸酯30Kg攪 拌IOmin后加入活性炭2. 4Kg，攪拌30min脫色。然后壓入至溶解有焦亞硫酸鈉0. 5kg、 EDTAO. 3kg的80Kg冰水中，控制溫度為18°C攪拌15min，控制溫度為10°C攪拌5h。冷卻至 0°C攪拌30min后，離心甩濾得濾餅。純水洗滌濾餅至pH = 2. 5，離心甩干后真空干燥得頭 孢呋辛酸。頭孢呋辛酸重量收率93 %，含量99 %，干燥失重< 5 %。實(shí)施例2(1)五氯化磷50Kg，二氯甲烷450Kg加入到干燥的反應(yīng)釜中攪拌，冷卻至_20°C，滴 加二甲基乙酰胺70Kg，-15°C下加入甲氧亞胺基呋喃乙酸鈉40Kg攪拌反應(yīng)90min。恒溫-5°C 加水170Kg攪拌后靜置分層。下層有機(jī)相分離后加入10% NaCl水溶液，攪拌，靜置分層。 有機(jī)相分離冷凍至-io°c待用。(2)純水 230Kg，7_ACA50Kg，EDTAO. 25Kg，偏重亞硫酸氫鈉 0. 5kg 在 0°C攪拌，滴加 15%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH = 9，攪拌至固體溶解。(3)將(1)制備的有機(jī)相滴加至(2)制備的溶液中，溫度控制為_2°C，通過滴加 15%氫氧化鈉水溶液保持反應(yīng)溶液pH為6. 5 7.0。物料滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)。然后 0°C靜置分層。下層有機(jī)相用65Kg冰水洗滌后分層收集水層，攪拌加入固定化青霉素?；?酶50kg，升溫至30°C，加入2 % NaOH調(diào)節(jié)PH = 6. 5，反應(yīng)2小時(shí)。過濾后用純水IOOkg洗 滌，合并收集洗濾液。加入二氯乙烷330Kg，控溫至17°C加入18%鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3. 2，攪拌 結(jié)晶30min。繼續(xù)加入18%鹽酸調(diào)節(jié)pH = 2，攪拌結(jié)晶60min。靜置IOmin。用200Kg冰水 打漿并用離心機(jī)甩干。甩干所得濾餅經(jīng)真空干燥后得DCCF。DCCF重量收率111%，含量97 %，干燥失重彡2 %。(4) 3°C反應(yīng)罐中加入碳酸二甲酯500kg，DCCF 50Kg,氯磺酰異氰酸酯30Kg攪拌 30min。然后壓入至溶解偏重亞硫酸氫鈉0. 5kg、EDTA0. 3kg的80Kg冰水中，控制溫度為20°C 攪拌15min，控制溫度為10°C攪拌5h。冷卻至0°C攪拌30min后，離心甩濾得濾餅。純水洗 滌濾餅至PH = 3，離心甩干后真空干燥得頭孢呋辛酸。頭孢呋辛酸重量收率94 %，含量98. 8 %，干燥失重< 5 %。實(shí)施例3(1)五氯化磷50Kg，二氯甲烷450Kg加入到干燥的反應(yīng)釜中攪拌，冷卻至_20°C，滴 加二甲基乙酰胺70Kg，-15°C下加入甲氧亞胺基呋喃乙酸鈉40Kg攪拌反應(yīng)90min。恒溫-5°C 加水170Kg攪拌后靜置分層。下層有機(jī)相分離后加入10% NaCl水溶液，攪拌，靜置分層。有機(jī)相分離冷凍至-io°c待用。(2)純水 230Kg，7_ACA50Kg，EDTAO. 25Kg，有焦亞硫酸鈉 0. 5kg 在 0°C攪拌，滴加 15%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH = 8，攪拌至固體溶解。(3)將(1)制備的有機(jī)相滴加至(2)制備的溶液中，溫度控制為0°C，通過滴加 15%氫氧化鈉水溶液保持反應(yīng)溶液pH為6. 5 7.0。物料滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)。然后 0°C靜置分層。下層有機(jī)相用65Kg冰水洗滌后分層收集水層，攪拌加入固定化青霉素酰化 酶30kg，升溫至25°C，加入7%氨水調(diào)節(jié)PH= 7，反應(yīng)2小時(shí)。過濾后用純水IOOkg洗滌， 合并收集洗濾液。加入二氯甲烷330Kg，控溫至17°C加入18%鹽酸調(diào)節(jié)pH= 3. 2，攪拌結(jié) 晶lOOmin。靜置lOmin。用250Kg冰水打漿并用離心機(jī)甩干。甩干所得濾餅經(jīng)真空干燥后 得 DCCF。DCCF重量收率110%，含量98 %，干燥失重彡2 %。(4) 3°C反應(yīng)罐中加入碳酸二甲酯500kg，DCCF 50Kg,氯磺酰異氰酸酯30Kg攪拌 IOmin后加入活性炭lKg，攪拌30min脫色。然后壓入至溶解有焦亞硫酸鈉0. 5kg的80Kg 水中，控制溫度為10°C攪拌5h。冷卻至0°C攪拌30min后，離心甩濾得濾餅。純水洗滌濾餅 至PH = 3，離心甩干后真空干燥得頭孢呋辛酸。頭孢呋辛酸重量收率94 %，含量98. 5 %，干燥失重< 5 %。
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權(quán)利要求
一種頭孢呋辛酸的制備方法，該方法包括如下步驟(1)將甲氧亞胺基呋喃乙酸鹽制備成酰氯；(2)7 ACA在溶劑中預(yù)溶；(3)將步驟(1)預(yù)制備好的酰氯和步驟(2)預(yù)溶解在溶劑中的7 ACA進(jìn)行N 酰化反應(yīng)生成MDCC，然后MDCC水解去掉乙?；?，制得DCCF；(4)DCCF和氯磺酰異氰酸酯(CSI)反應(yīng)制得氯磺?；^孢呋辛，水解后得到頭孢呋辛酸；其特征在于在所述步驟(2)中加入助劑，所述的助劑為絡(luò)合劑EDTA和還原劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的還原劑選自硫代硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞 硫酸氫鹽、偏重亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽；更優(yōu)選所述的還原劑為偏重亞硫酸氫鈉或焦亞硫 酸鈉；優(yōu)選還原劑在水溶液中濃度為0. 01 lg/L，更優(yōu)選0. 05 lg/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中7-ACA預(yù)溶解所用 溶劑可選擇水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷中 的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選水、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或一種以上的 混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的制備方法，其特征在于所述步驟⑵中可加入堿液調(diào)節(jié)pH 促進(jìn)7-ACA的溶解，堿液可選用氫氧化鈉、碳酸鈉，氨水中的一種或一種以上的混合堿液； 優(yōu)選堿液調(diào)節(jié)溶液體系PH為6 12，優(yōu)選7 10，更優(yōu)選8 9。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中，氯磺酰化頭孢呋辛 在低溫下水解得到頭孢呋辛酸，水解得到的頭孢呋辛酸在低溫下結(jié)晶析出頭孢呋辛酸，并 在水解和結(jié)晶的過程中加入助劑進(jìn)行消色，所述助劑選自活性炭、絡(luò)合劑EDTA、還原劑中的 一種或兩種以上；優(yōu)選所述的還原劑為硫代硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏重亞硫酸氫 鹽、焦亞硫酸鹽等中的一種或幾種，更優(yōu)選為偏重亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的制備方法，其特征在于所述步驟⑷中，DCCF和CSI反應(yīng) 得到的氯磺酰化頭孢呋辛在低溫下水解得到頭孢呋辛酸，水解溫度為-10 40°C，優(yōu)選0 30°C，最優(yōu)選10 20°C ；水解時(shí)間為2 10h，優(yōu)選3 7h，最優(yōu)選5 6h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中，水解得到的頭孢呋 辛酸在冷凍水中結(jié)晶，結(jié)晶溫度為-20 10°C，優(yōu)選-10 5°C，最優(yōu)選-5 0°C ；優(yōu)選頭 孢呋辛酸結(jié)晶時(shí)加入水的量為頭孢呋辛酸產(chǎn)品重量10 15倍；優(yōu)選頭孢呋辛酸結(jié)晶時(shí)保 持結(jié)晶水溶液PH小于3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，甲氧亞胺基呋喃乙 酸鹽和五氯化磷在反應(yīng)溶劑中制備酰氯；優(yōu)選所述的甲氧亞胺基呋喃乙酸鹽選自甲氧亞胺 基呋喃乙酸的鈉鹽、銨鹽或鉀鹽；優(yōu)選所述的反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、 三氯丙烷中的一種或一種以上的混合溶劑，優(yōu)選為二氯甲烷或二氯乙烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中進(jìn)行N-?；磻?yīng) 的溫度為-15 15°C，優(yōu)選-10 5°C ；保持反應(yīng)溶液的pH為5 8，優(yōu)選6 7. 5，更優(yōu)選 6. 5 7ο
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中，采用固定化青霉 素?；高M(jìn)行水解去掉MDCC上的乙?；?；優(yōu)選水解溫度為0 50°C，更優(yōu)選20 30°C ；優(yōu)選保持反應(yīng)溶液pH為5 8，更優(yōu)選6 7. 5。
全文摘要
本發(fā)明公開一種頭孢呋辛酸的制備方法。該方法是采用7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和甲氧亞胺基呋喃乙酸鹽為原料先氯?；磻?yīng)、后去乙?；铣沙鯠CCF，然后DCCF和強(qiáng)氨甲?；噭┞然酋．惽杷狨?CSI)進(jìn)行親核加成得到氯磺酰化頭孢呋辛，水解后得到頭孢呋辛酸。本發(fā)明的制備方法，其制備過程簡單，其結(jié)晶部分采用水溶液，減少了有機(jī)溶劑的損耗，同時(shí)在反應(yīng)過程中選擇性加入助劑，提高產(chǎn)品品質(zhì)，得到了純度高、收率高、顏色好的成品。本發(fā)明方法制備所得頭孢呋辛酸純度大于98.5％，重量收率近100％。
文檔編號(hào)C07D501/06GK101928292SQ20101028597
公開日2010年12月29日 申請日期2010年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月19日
發(fā)明者史利軍, 孫元強(qiáng) 申請人:蘇州致君萬慶藥業(yè)有限公司