專利名稱：一種他米巴羅汀關鍵中間體的新的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機合成領域，具體是涉及一種治療白血病藥物他米巴羅汀關鍵中間 體的新的制備方法，特別是一種制備5，5，8，8_四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘胺的合成方法。背景資料他米巴羅汀(tamibarotene)，化學名為4 一 [ (5，6，7，8 —四氫一 5，5，8，8—四甲 基一 2—萘基)氨甲?；鵠苯甲酸，是日本NipponShinyaku公司開發(fā)的新型選擇性維甲酸 受體激動劑。2005年6月首次在日本上市(商品名Amnolake Tablets 2mg)。適應癥為 復發(fā)或難治性急性前骨髓細胞性白血病(急性早幼粒細胞白血病，APL)。他米巴羅汀針對 ATRA的耐藥性而開發(fā)，是對急性前骨髓細胞性白血病復發(fā)患者具有顯著分化誘導能力的藥 品。本品顯示對ATRA緩解后復發(fā)的APL具有顯著有效性，該藥具有療效好、不易產生抗藥 性、不良反應小等優(yōu)點。他米巴羅汀的化學結構如下(

圖1)
權利要求
一種制備5，5，8，8 四甲基 5，6，7，8 四氫 2 萘胺的合成方法。其中包含如下的反應步驟a)2，5 二氯 2，5 二甲基己烷與乙酰苯胺在路易斯酸催化下在有機溶劑中發(fā)生付 克反應，生成5，5，8，8 四甲基 5，6，7，8 四氫 2 萘乙酰胺；b)5，5，8，8 四甲基 5，6，7，8 四氫 2 萘乙酰胺在酸的作用下水解生成目標分子5，5，8，8 四甲基 5，6，7，8 四氫 2 萘胺。F2009100600160C0000011.tif,F2009100600160C0000012.tif
2.根據權利要求1的方法，其中所用路易斯酸為氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅、溴化鋁以及 三氟化硼等。優(yōu)選氯化鋁、氯化鐵作為本反應的催化劑。
3.根據權利要求1的方法，所用的有機溶劑為二氯甲烷，硝基甲烷以及硝基苯。優(yōu)選二 氯甲烷作為反應溶劑。
4.根據權利要求1的方法，反應溫度控制在5°C到_25°C間。本發(fā)明優(yōu)選-15°C--20°C 作為反應溫度。
5.根據權利要求1的方法，本發(fā)明優(yōu)選的加料順序為先將2，5_二氯-2，5-二甲基己 烷和路易斯酸催化劑加入反應瓶中混合完全，然后再分批加入乙酰苯胺。
6.根據權利要求1的方法，本發(fā)明選擇濃鹽酸，濃硫酸以及濃磷酸，其中優(yōu)選濃鹽酸。
7.根據權利要求1的方法，適合本反應的醇有甲醇，乙醇以及異丙醇，其中優(yōu)選甲醇作 為本反應的溶劑。
8.根據權利要求1的方法，本發(fā)明選擇反應溶劑的回流溫度作為反應溫度。
9.根據權利要求1的方法，本發(fā)明的特征還在于用水蒸汽蒸餾的方式除去反應粗品中 的苯胺雜質。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種他米巴羅汀關鍵中間體(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-胺)的新的制備方法。將2，5-二氯-2，5-己二烷與乙酰苯胺發(fā)生付-克反應，所得到的產物不經分離，直接在醇水混合溶劑中水解得到5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-胺粗品。該粗品經水蒸氣蒸餾除掉雜質后得到高純度的5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-胺。本發(fā)明工藝路線合理、工藝操作簡單、生產成本低、產品收率高、工藝不污染。
文檔編號B01J27/08GK101955434SQ20091006001
公開日2011年1月26日 申請日期2009年7月16日 優(yōu)先權日2009年7月16日
發(fā)明者付清泉, 楊海波, 趙茂先 申請人:成都伊諾達博醫(yī)藥科技有限公司