專利名稱:1-n-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術領域,尤其是I-N-(2,6- 二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成。
背景技術:
本品是布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因等側鏈為N-取代的哌啶甲酰胺類化合物的主體,而布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因是一種新型長效的酰胺類局部麻醉藥,該類麻醉藥一般用于神經阻滯麻醉、局部浸潤麻醉和硬膜外麻醉,尤其適用于局麻時間長的手術,如產科、手足及直腸手術等。作為一種新型局部麻醉藥的中間體,其自身有不可替代的醫(yī)藥價值。隨著這種新型麻醉藥的需求量不斷增大,預計該產品有很好的發(fā)展前景。并對于滿足國內外市場的需求有著非常重要的意義,預期可以獲得可觀的經濟效益?!尔}酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究》與《三光氣法合成鹽酸甲哌卡因的工藝改進》中使用的均是通HCl氣體1小時,在量上無法精確控制,本法對其進行改進,通過滴加一定比例的濃鹽酸使成鹽,然后減壓回流分出其中的水分,確保后續(xù)反應體系在無水條件下進行;且上述文獻最后均是用甲苯萃取,蒸干溶液得1-Ν-(2,6- 二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺,本法不經過此步操作,在水相調解PH值后,直接強力攪拌而得 1-Ν-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺?!尔}酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究》中I-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率為55%,m. p. 116 118°C ;《三光氣法合成鹽酸甲哌卡因的工藝改進》中1-Ν-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率為 73.9%, m.p. 116 118°C ;本法1-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率在85 %以上,m.p. 118 120°C。本法既減少了對環(huán)境的污染,又提高了收率、降低了成本。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種簡單易控、成本低、收率高的適用于大規(guī)模工業(yè)化生產制備藥物中間體I-N- (2,6- 二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成工藝。本發(fā)明的技術方案為(1)室溫下在適宜溶劑中加入2-哌啶甲酸,攪拌0. 5 1. 0小時,滴加濃鹽酸,調至pHl 2 ;(2)將上述溶液進行減壓回流分水,保持壓力為200 500Pa,溫度不超過80°C, 直至無水分出;(3)分水結束后使溫度在20 60°C范圍內,加入DMF,攪拌1 2小時,滴加鹵化齊[J,2 3小時加完,于40 80°C保溫3 5小時;(4)保溫結束后降溫至40°C,于30 70°C滴加適宜溶劑與2,6_ 二甲基苯胺的混合液,約1. 0 1. 5小時滴完,滴加完畢于40 70°C保溫2 3小時;(5)保溫結束后降溫至20°C以下,抽濾;
(6)室溫下濾餅加水溶解,加堿調pH4. 5 5. 0,適宜溶劑萃取,溫度不超過30°C 下,水層加堿,快速攪拌調PH13 14,并快速攪拌3 5小時;(7)抽濾,水洗至中性,所得白色顆粒狀固體即為本品1-N_(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺。實施方案實施例1 室溫下將300ml甲苯加入IOOOml三頸瓶中,攪拌狀態(tài)加入2-哌啶甲酸 23. 4g,攪拌45分鐘,滴加濃鹽酸調PHl 2,減壓回流分水至無水分出;降溫至35°C,加入 DMF1. 8ml,攪拌1小時,滴加三氯化磷28. 9g,2. 5小時滴完,于60 65°C保溫4小時;降溫至40°C,滴加2,6- 二甲苯胺50g與等體積甲苯的混合液,約1小時滴完,于60 65°C保溫 3小時,降溫至15°C,抽濾,濾餅加450ml水溶解,加30%氫氧化鉀溶液調pH5,用30ml X 3甲苯萃取,水層快速攪拌下加30%氫氧化鉀溶液調pH13 14,并快速攪拌4小時,抽濾,水洗至中性,即得本品37. 5g。收率為89.1%。m.p· 118 120°C (文獻值m. ρ· 116 118°C )。實施例2 室溫下將400ml 二甲苯加入IOOOml三頸瓶中,攪拌狀態(tài)加入2_哌啶甲酸31. 2g,攪拌50分鐘,滴加濃鹽酸調PHl 2,減壓回流分水至無水分出;降溫至30°C,力口入DMF2.細1,攪拌2小時,滴加氯化亞砜33. 3g,3小時滴完,于60 65°C保溫5小時;降溫至40°C,滴加2,6- 二甲苯胺66. 7g與等體積二甲苯的混合液,約1. 5小時滴完,于60 65°C保溫3小時,降溫至10°C,抽濾,濾餅加600ml水溶解,加30%氫氧化鈉溶液調pH5, 用40ml X3 二甲苯萃取,水層快速攪拌下加30%氫氧化鈉溶液調pH13 14,并快速攪拌 5小時,抽濾,水洗至中性,即得本品49. 2g。收率為87.7%。m. p. 118 120°C (文獻值 m. ρ· 116 118°C )。
權利要求
1.I-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成室溫下在適宜溶劑中加入2-哌啶甲酸,攪拌0. 5 1. 0小時,滴加濃鹽酸,調至適宜pH值;將上述溶液進行減壓回流分水,分水結束后使溫度在20 60°C范圍內,加入DMF,攪拌1 2小時,滴加鹵化劑,2 3小時加完,于40 80°C保溫3 5小時;之后降溫至40°C,于30 70°C滴加適宜溶劑與2,6- 二甲基苯胺的混合液,約1. 0 1. 5小時滴完,滴加完畢于40 70°C保溫2 3小時;之后降溫至20°C以下,抽濾;室溫下濾餅加水溶解,加堿調pH4. 5 5. 0,適宜溶劑萃取,溫度不超過30°C,水層加堿,快速攪拌調pH13 14,并快速攪拌3 5小時;抽濾,水洗至中性,所得白色顆粒狀固體即為1-Ν-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺。
2.根據權利要求1的方法,其中,適宜溶劑是指甲苯、二甲苯。
3.根據權利要求1的方法,其中,適宜pH值是指1 2。
4.根據權利要求1所述的減壓回流分水,其特征在于壓力為200 500Pa,溫度不超過80°C,直至無水分出。
5.根據權利要求1的方法,其中,鹵化劑是指氯化亞砜、三氯化磷。
6.根據權利要求1的方法,其中,堿是指5% 40%氫氧化鈉、5% 35%氫氧化鉀、氨水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成方法,由2-哌啶甲酸與濃鹽酸成鹽后經減壓回流分水,與鹵化劑鹵化后再與2,6-二甲基苯胺酰胺化,最后用堿中和并強力攪拌直接得到本品。本工藝產品收率可達85%以上,熔點為118~120℃,收率高,質量好,可顯著降低成本,本工藝可用于1-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的工業(yè)化生產。
文檔編號C07D211/60GK102558030SQ20101060085
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月11日 優(yōu)先權日2010年12月11日
發(fā)明者付建, 劉存領, 范興山, 趙海橋 申請人:山東方明藥業(yè)股份有限公司