專利名稱：一種氯吡格雷中間體的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷中間體的精制方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氯吡格雷即S (+)-2-(2-氯苯基)-2-G，5，6，7-四氫噻吩[3，2_c]并吡啶_5)乙酸甲酯為血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP 與糖蛋白GPII b/III a復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集其劑型主要是氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑。目前，硫酸氫氯吡格雷的精制方法用到甲醇，容易導(dǎo)致甲醇的殘留，甲醇的毒性較大。 由于其本身的理化性質(zhì)，至今沒有較好的精制方法，若成品中雜質(zhì)含量過高，選用的精制方法或者使溶劑毒性較大(如選用甲醇)，或者使成品損失較多，成本增高，不利于工業(yè)推廣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服精制氯吡格雷硫酸氫鹽的成品引起的不足之處，發(fā)明一種精制其關(guān)鍵中間體(+) - α -2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽的方法，能夠保證氯吡格雷成品的質(zhì)量，操作簡便，相對精制成品成本較低，是一種利于工業(yè)化生產(chǎn)的新方法。本發(fā)明的方法是將(+)_ α -2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽在1 5倍量的小分子烷基醇中，加熱至回流0. 5 2小時(shí)，得中間體的溶液。撤去加熱裝置，用中間體7 15倍量的難溶性有機(jī)溶劑滴加，滴加完畢后，20 30°C攪拌4小時(shí)的中間體析晶的濁液，過濾，難溶性有機(jī)溶劑洗滌，70°C干燥，得(+) - α -噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽白色中間體。上述方法的小分子烷基醇可以是甲醇、乙醇，丙醇或丁醇及相關(guān)異構(gòu)體等；難溶性有機(jī)溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯，二氯乙烷或苯及甲苯等。
具體實(shí)施例方式實(shí)例1、精制(+)-α -2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽在500ml四口燒瓶中加入(+) _ α _2_噻吩乙氨基_2_氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽20 克，乙醇50ml，攪拌，加熱至回流0. 5小時(shí)，得澄清溶液，停止加熱，取丙酮250ml，用常壓漏斗滴加，約1小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)降溫，在20 30°C之間保溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，用40ml丙酮洗滌，70°C干燥，得白色(+)_α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶16. 5克 (82. 5% )。實(shí)例2、精制(+)_α -2-噻吩乙氨基_2_氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽在500ml四口燒瓶中加入(+) _ α _2_噻吩乙氨基_2_氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽20 克，甲醇30ml，攪拌，加熱至回流0. 5小時(shí)，得澄清溶液，停止加熱，取乙酸乙酯250ml，用常壓漏斗滴加，約1小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)降溫，在20 30°C之間保溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，用40ml 乙酸乙酯洗滌，70°C干燥，得白色(+)_α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶15 克(75% ) ο
實(shí)例3、精制(+)-α -2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽在50L搪瓷反應(yīng)罐中加入(+)_ α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽5千克，乙醇15L，攪拌，加熱至回流0.5小時(shí)，得澄清溶液，停止加熱，取乙酸乙酯50L，用常壓漏斗滴加，約2. 5小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)降溫，在20 30°C之間保溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，用2L乙酸乙酯洗滌，70°C干燥，得白色(+)_α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽結(jié)晶4. 1 千克(82% ) ο
權(quán)利要求
1.一種氯吡格雷中間體(+)_α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于將中間體溶解于小分子烷基醇中，若室溫不能溶解，加熱0. 5-2小時(shí)使其溶解，得到該中間體的醇溶液，再往該溶液中滴加中間體不溶性有機(jī)溶劑，同時(shí)撤去加熱裝置，自然降溫。滴加完畢后，20 30°C之間攪拌4小時(shí)，過濾，用難溶性有機(jī)溶劑洗滌，70°C 干燥，得(+)-α_2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽白色結(jié)晶。所述的保溫范圍為 20 30 。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制中間體的方法，其特征在于其中所述的小分子烷基醇可以是甲醇、乙醇，丙醇或丁醇及相關(guān)異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制中間體的方法，其特征在于其中所述的難溶性有機(jī)溶劑可以是丙酮、乙酸乙酯、二氯乙烷、苯或甲苯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷中間體(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽的精制方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。將氯吡格雷中間體(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽溶解到其易溶的有機(jī)溶劑中，然后滴加該中間體難溶的有機(jī)溶劑，析出結(jié)晶，過濾，用難溶的有機(jī)溶劑洗滌，70℃干燥，得白色結(jié)晶(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯鹽酸鹽。本發(fā)明精制的產(chǎn)品質(zhì)量好，操作簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D333/20GK102532096SQ20101060085
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月11日
發(fā)明者劉存領(lǐng), 王飛龍, 蘇貴勇, 范興山 申請人:山東方明藥業(yè)股份有限公司