專利名稱：煙酰胺衍生物、其制備以及其作為抗癌藥物的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及煙酰胺衍生物、包含其的組合物、以及它們的治療用途，具體而言，作 為抗癌藥物的用途。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法并涉及一些中間體。
背景技術(shù)：
國際申請WO 2005/051366描述了通式(A)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示環(huán)丙基或者苯基或者(C1-C6)烷基，以及R’i 表示氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R’！表示氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)的化合物，其中&表示 -環(huán)丙基或者環(huán)戊基；-(C1-C6)烷基，任選地取代有 〇一個或多個-OH或者(C1-C4)烷氧基；〇吡咯烷基哌啶
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物，其中民在吡啶環(huán)的5和/或6位上。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物，其中民取代基的數(shù)目等于1和/或R3在吡 啶環(huán)的5或6位上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任ー項(xiàng)的化合物，其中R3是_NH2。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物，其中n等于1或者L表示呈E或Z型的-CH =CH-基團(tuán)。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物，其中Z和Z’分別表示N和CH、分別表示CH 和CH或分別表示N和N。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物，其中X的值為1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下式(I”)
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述(C4-C6)雜環(huán)烷基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、N- (C1-C4烷基)哌嗪基、氮雜環(huán)庚基、硫嗎啉基、1-氧代硫嗎啉基、1，1- ニ氧代硫嗎啉基、 3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-甲氧基哌啶基、順_3，5-ニ甲基哌啶基或者順-2，6-ニ甲 基哌啶基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 12中任ー項(xiàng)的化合物，其中X的值為1，并且所述氟原子在3位上。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任ー項(xiàng)的化合物，呈堿或者與酸的加成鹽的形式或者呈水合物或者溶劑化物的形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自以下中的一種■6- {4-[3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，5- 二氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■2- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -4-(乙基氨基)嘧啶_5_羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-環(huán)丙基氨基-N- [2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2_苯基氨基_N_[2_(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2-(異丙基氨基)乙基]煙酰胺■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3_氟苯基}-Ν-[2-(1，1- 二氧代硫嗎啉-4-基)乙基]-2-(乙基氨基)煙酰胺■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2_乙基氨基-N-(2-羥基-乙基)煙酰胺■2-{4-[3-(6_氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-4-(環(huán)丙基氨基)嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺■2- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -4-(苯基氨基)嘧啶_5_羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺■6- {4-[3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2-氟苯基} -2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2-(吡咯烷-1-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N-甲基-煙酰胺■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2_乙基氨基-N-Q-甲氧基-乙基)煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -N- [2-(氮雜環(huán)庚基) 乙基]-2-(乙基氨基)煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2- (1-氧代-硫嗎啉-4-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基-5-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -N- [2-(順-3，5- 二甲基哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -N- [2-(順-2，6- 二甲基哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)煙酰胺■6-(4-{3-[2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]脲基}-3_氟苯基)_2_乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■6- {4-[3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，6-二氟苯基} _2_乙基氨基-N-[2-(哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，3- 二氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■4' -[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-乙基氨基-3'-氟聯(lián)苯-4-羧酸 [2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺■6- {4-[3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -N-環(huán)丙基-2-(環(huán)丙基氨基)煙酰胺■6- {4-[3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -N-環(huán)戊基-2-(環(huán)丙基氨基)煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -N- 丁基-2-(環(huán)丙基氨基) 煙酰胺■2-乙基氨基-6- {3-氟-4- [3-(吡啶-3-基甲基)脲基]苯基} -N- [2-(哌啶基) 乙基]煙酰胺■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■6-{4-[3-(6-( 二甲基氨基)吡啶-3-基甲基)脲基]-3_氟苯基}-2_乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■6-{4-[3-(5-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2_乙基氨基_N_[2_(哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■2-乙基氨基-6- {3-氟-4-[3- (5-氟吡啶-3-基甲基)脲基]苯基} -N-[2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(5-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N_[2_(哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2-(哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(6-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N_[2_(哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2- (4-羥基-哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2- (3-羥基-哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -N- [2- ( 二異丙基氨基)乙基]-2-(乙基氨基)煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2- (4-甲氧基-哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■6- {4-[3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N-[3-(哌啶-ι-基)丙基]煙酰胺■6-{4-[3-(6_氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2_乙基氨基(哌啶-1-基)丁基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2- (4-甲基哌嗪-ι-基)乙基]煙酰胺■6-{4-[3-(6_氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2_乙基氨基_Ν_[2_(哌嗪-1-基)乙基]煙酰胺■6-{4-[(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰氨基]-3_氟苯基}-2_乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]煙酰胺■2-乙基氨基-6- {3-氟-4- [ (E) -3-(吡啶-3-基)丙烯酰氨基]苯基} -N- [2-(哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺■6- {4- [3- (6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基} -2-乙基氨基-N- [2- (1-氧基-哌啶-ι-基)乙基]煙酰胺呈堿或者與酸的加成鹽的形式或者呈水合物或者溶劑化物的形式。
16.下式的化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其特征在于-B(OK) (OK’ )表示下組中的一種
18.下式的化合物，
19.藥物，其特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1 15中任一項(xiàng)的化合物。
20.藥物組合物，其特征在于包含根據(jù)權(quán)利要求1 15中任一項(xiàng)的化合物和至少一種可藥用賦形劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1 15中任一項(xiàng)的化合物，其作為抗癌藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求1 15中任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療或者預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
23.選自下列的一種化合物作為中間體在制備權(quán)利要求1 15中任一項(xiàng)所定義的化合物中的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的煙酰胺衍生物、包含其的組合物、以及它們的治療用途，具體而言，作為抗癌藥物的用途。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法并涉及一些中間體產(chǎn)物。
文檔編號C07D213/82GK102448939SQ201080022768
公開日2012年5月9日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日
發(fā)明者C.伯恩哈特, J.阿里岡, M.鮑勃拉, R.康貝特, S.希萊雷特, S.杰格哈姆 申請人:賽諾菲