專利名稱：非極性和極性離去基團(tuán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及藥物的制備。特別地，本發(fā)明涉及這樣的方法和試劑盒，其用于通過親核試劑X對(duì)包含離去基團(tuán)Lm的前體靶向載體進(jìn)行有效的“液相”親核取代反應(yīng)，以獲得靶向載體，其中所述離去基團(tuán)Lm具有增加的親脂性。本發(fā)明的方法和試劑盒允許從仍然包含所述離去基團(tuán)Lm的未反應(yīng)前體和副產(chǎn)物簡(jiǎn)單地純化期望的藥物載體-X。
背景技術(shù)：
在包括放射性鹵代的藥物在內(nèi)的許多藥物的制備中，如方案Ia所示的親核取代反應(yīng)是有用且常用的。方案Ia X+ 載體-L--^載體-X+L其中載體為靶向載體，X為親核試劑，并且L為離去基團(tuán)。例如，US 5，565，185公開了一種通過鹵去甲錫燒基化(halodestannylation)來放射性標(biāo)記間碘芐基胍(MIBG)的非載體方法。然而，該方法的缺點(diǎn)在于許多雜質(zhì)保留在包含放射性標(biāo)記的MIBG的溶液中。特別地，毒性錫副產(chǎn)物保留在溶液中，并且必須在放射性標(biāo)記的MIBG使用之前將其分離。必須建立除去諸如過量前體等副產(chǎn)物的策略，以用于成功(放射性)合成以及隨后安全給予臨床所關(guān)注的化合物。通常這樣的反應(yīng)使用的非放射性有機(jī)前體的量相對(duì)于所用的放射性標(biāo)記劑的量是大大過量的。在將放射性標(biāo)記的化合物施用于患者進(jìn)行診斷和/ 或治療應(yīng)用前，必須將過量前體除去。在放射性鹵素藥物中，利用例如氧化鋁固相提取，通?？梢匀菀椎貙與反應(yīng)混合物中的其他分子分離。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常了解利用標(biāo)準(zhǔn)純化步驟除去諸如 11C-化合物等其他放射性標(biāo)記的親核分子(species)或親核化合物的方法。 然而，通常更難以將載體-X與載體-L分離。在許多情況下，將載體-X與未標(biāo)記的靶向載體-L分離是非常重要的，因?yàn)檩d體-L可以與載體-X競(jìng)爭(zhēng)其靶標(biāo)并因而干擾載體-X 與其靶標(biāo)的結(jié)合。如果發(fā)生這種競(jìng)爭(zhēng)，則可能導(dǎo)致放射性藥物并非最佳的性能特征。對(duì)于受體結(jié)合(即特異性靶向)的放射性藥物更是如此。從載體-L純化載體-X通常通過使用諸如HPLC等色譜純化方法完成。然而，這種技術(shù)要求特殊的裝置而且是繁瑣且耗時(shí)的?？紤]到大部分臨床上使用的放射性同位素的半衰期，期望在向患者給藥之前盡可能快速地完成放射性同位素的合成和純化。例如，18F的半衰期為110分鐘，因此在臨床使用的1小時(shí)內(nèi)合成和純化18F-標(biāo)記的靶向載體。鑒于以上情況，非常明顯，本領(lǐng)域需提供快速且有效地從最終藥物載體-X分離不期望分子的純化技術(shù)。從用于肽合成的Merrifield方法開始，已經(jīng)向許多合成方法中引入不溶性聚合物支持物以促進(jìn)產(chǎn)物純化。在固相肽合成方法中，如方案加所示，取代反應(yīng)的親核體共價(jià)連接至固相樹脂。取代反應(yīng)后，通過過濾很容易從樹脂結(jié)合的產(chǎn)物樹脂-χ-載體分離過量的載體-L和脫離的離去基團(tuán)L。方案2a 載體-L+樹脂-X--^樹脂-X-載體+L
權(quán)利要求
1.一種通過式I化合物的直接親核放射性氟化來制備式II化合物的方法，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I化合物的IogD與所述式II化合物的IogD 之間的差異大于2，更優(yōu)選大于4。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述Lm為磺酸酯衍生物。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的方法，其中式I化合物選自包括以下化合物的組
5.一種用于將式II化合物與式I化合物和來自如權(quán)利要求1至4之一所述的親核取代反應(yīng)的副產(chǎn)物分離的方法。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述式II化合物通過固相萃取、過濾、沉淀、蒸餾或液-液萃取與所述式I化合物分離。
7.式I化合物載體一
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述式I化合物的IogD與所述式II化合物的IogD 之間的差異大于2，更優(yōu)選大于4。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其為其中所述載體為靶向載體
10. 一種改變的離去基團(tuán)Lm，其選自
11. 一種通過將式III的化合物與載體反應(yīng)以獲得如權(quán)利要求7所述的式I化合物的方法，RI-Lmi(III), 其中Rl為鹵化物，并且共價(jià)結(jié)合至S* ；并且
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備和純化藥物的新且有利的方法。所述方法包括親核反應(yīng)，其中親核反應(yīng)中的載體的改變的離去基團(tuán)LM具有增加的親脂性，所述方法提供方便且省時(shí)的方法以從未反應(yīng)的前體、載體-LM和副產(chǎn)物L(fēng)M中純化產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07D213/643GK102471176SQ201080031201
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月11日
發(fā)明者B·S·李, D·Y·池, H·S·吉, J-S·呂, K·格雷厄姆, M·貝恩特, S·J·吳, S·J·李, S·S·欣德 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司