專利名稱：二芳基嘧啶酮腙衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二芳基嘧啶酮腙衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷病毒(HIV)導(dǎo)致的艾滋病(AIDS)是科學(xué)界難以攻克的頑癥之一，呈現(xiàn)爆發(fā)流行趨勢(shì)，給人類的生存和發(fā)展帶來(lái)越來(lái)越嚴(yán)重的威脅。現(xiàn)有的藥物有一定的療效， 同時(shí)也存在著抗耐藥性差、毒副作用大等問(wèn)題。因此，尋找高效低毒的抗AIDS藥物仍然是藥物化學(xué)家面臨的重大課題。目前抗AIDS藥物的研究開發(fā)主要基于HIV生命循環(huán)過(guò)程的認(rèn)識(shí)，其中，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在基因組RNA的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中起了重要作用，而且是HIV生命復(fù)制周期的早期階段，所以RT成為抗AIDS藥物研究的重要靶點(diǎn)之一。目前FDA批準(zhǔn)的20種藥物中有10種是以HIV RT作為靶點(diǎn)的?，F(xiàn)有的抗HIV藥物研究中，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)因其高效低毒等優(yōu)點(diǎn)成為各國(guó)藥物化學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)之一。目前，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有四種奈維拉平(Nevirapine)、德拉韋定(Delavirdine)、依非韋倫(Efavirenz)，依曲韋林(etravirine)。經(jīng)典的NNRTIs只作用于HIV-I病毒，而對(duì)HIV-2病毒無(wú)效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑二芳基嘧啶酮腙衍生物(I， Hydra~\)m s\本發(fā)明另一目的在于提出上述化合物的制備方法。本發(fā)明再一目的是提出上述化合物的應(yīng)用。二芳基嘧啶(DAPk)衍生物是近幾年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類具有較高抗HIV活性的 NNRTIs，經(jīng)過(guò)一系列的結(jié)構(gòu)改造，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列具有較好前景的化合物。本發(fā)明采用計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的手段模擬了該類抑制劑與HIV-I RT的作用方式及構(gòu)效關(guān)系，以此指導(dǎo)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造。Hydra-OkPYs衍生物的嘧啶環(huán)和右翼芳環(huán)之間的連接鏈結(jié)構(gòu)位于由Glu 138、 Vall79、Tyrl81組成的空腔之中，并能夠與Glul38和Tyrl81形成氫鍵相互作用，提高整個(gè)分子和RT的親和力，從而提高活性。在此位置加入空間位阻較小的親水基團(tuán)，可能會(huì)有效地增強(qiáng)活性，若基團(tuán)較大，則對(duì)活性不利。鑒于此，我們?cè)诖宋恢萌肓穗旰腿〈甑然鶊F(tuán)，通過(guò)加強(qiáng)與附近氨基酸殘基Glul38、Vall79、TyrlSl的氫鍵作用，增加配體和RT的相互作用力，提高目標(biāo)物的抗耐藥性。并進(jìn)行了生物活性測(cè)試，結(jié)果顯示大部分化合物具有較強(qiáng)的抗 HIV-I病毒作用，較高的選擇性指數(shù)，而且部分化合物顯示具有抗HIV-2 ROD毒株作用。本發(fā)明根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的分析結(jié)果，設(shè)計(jì)并合成了全新結(jié)構(gòu)的二芳基嘧啶酮腙衍生物O^i/ra-DAPk)。該化合物的結(jié)構(gòu)通式為(I )
權(quán)利要求
1.一種二芳基嘧啶酮腙衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)式(I ):
2.一種如權(quán)利要求1所述的二芳基嘧啶酮腙衍生物的制備方法，其特征在于在堿的作用下，胼鹽，取代胼鹽與二芳基嘧啶(II)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備目標(biāo)物，或者，對(duì)于胼，胼的絡(luò)合物，取代胼，取代胼的絡(luò)合物則直接與二芳基嘧啶(II)反應(yīng)即得到目標(biāo)物，其反應(yīng)式為
3.如權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于反應(yīng)所用的胼是不同濃度的水合胼，或胼鹽；或?yàn)椴煌瑵舛鹊娜〈想?，或取代的胼鹽。
4.如權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述的胼鹽或取代的胼鹽為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，或蘋果酸鹽。
5.如權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于所述的取代胼的R4和R5分別為獨(dú)立地選自氫，羥基，鹵素，任選被氰基或_C(=0)R6取代的CV6烷基，C3_7環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的c2-6烯基，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的c2-6炔基，CV6烷氧基，CV6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR7-,多商代甲基，多^f代甲氧基，多^f代甲硫基，-S (=0) PR6，-NH-S (=0) PR6，-C (=0) R6，-NHC (=0) H, -C (=0) NHNH2, -NHC (=0) R6，-C (=NH) R6 ；R7分別獨(dú)立地選自氫，芳基，甲?；?，CV6烷基羰基，C1^6烷基，CV6烷氧羰基，被甲?；?、 (V6烷基羰基、C1^6烷氧羰基或Ch6烷基羰氧基取代的CV6烷基，被CV6烷氧羰基取代的CV6 烷氧基或Ch6烷氧羰基；R6為CV4烷基，氨基，單一或二(Ci_4烷基)氨基或多鹵代Ci_4烷基。
6.如權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所用的溶劑為水，甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇，正丁醇，乙腈，四氫呋喃，化二甲基甲酰胺，％ 二甲基乙酰胺，甲苯，或二甲苯。
7.如權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所用的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，吡啶，三乙胺，異丙胺，或正丁胺。
8.—種藥物組合物，其特征在于含有有效劑量如權(quán)利要求1所述的任一化合物及藥用載體。
9.一種如權(quán)利要求1所述化合物的鹽酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，蘋果酸鹽以及藥學(xué)上可以接受的前體藥物和衍生物。
10.一種如權(quán)利要求1，8，9之一所述化合物在制備預(yù)防和治療艾滋病藥物中的應(yīng)用。
11.一種如權(quán)利要求1，8，9之一所述化合物在制備預(yù)防和治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤為胰腺癌，結(jié)直腸癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，扁平細(xì)胞癌，頭頸部癌，或非小細(xì)胞癌。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體為一種二芳基嘧啶酮腙衍生物及其制備方法和用途。所述二芳基嘧啶酮腙衍生物，還包括其藥用鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其水合物和溶劑化物，其多晶或共晶，其同樣生物功能的前體和衍生物。其制備方法是在堿的作用下，肼鹽，取代肼鹽與二芳基嘧啶在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備目標(biāo)物；或者，對(duì)于肼，肼的絡(luò)合物，取代肼，取代肼的絡(luò)合物則直接與二芳基嘧啶反應(yīng)即得到目標(biāo)物。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類化合物中大部分對(duì)野生型HIV-1毒株復(fù)制和多種耐藥HIV-1病毒株均有很強(qiáng)的抑制活性，且部分化合物對(duì)HIV-2也具有較強(qiáng)的抑制活性，有望成為抗HIV的候選藥物。
文檔編號(hào)C07C57/15GK102153517SQ201110050749
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2011年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月3日
發(fā)明者古雙喜, 陳芬兒, 馬曉東 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)