專利名稱：4位氟取代的3,5-二羥基羧酸化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，提供了 4位氟取代的3，5-二羥基羧酸化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
3-羥基-3-甲基戊二酥輔酶A(HMG-CoA)還原酶在生物體內(nèi)的膽固醇的合成中扮演著極為重要的角色。輔酶A (HMG-CoA)經(jīng)HMG--CoA還原酶催化轉(zhuǎn)化成羥甲戊酸鹽(MVA) 是肝內(nèi)膽固醉合成的限速步驟，3，5- 二羥基羧酸化合物可以抑制HMG-CoA還原酶的活性， 而有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成，達(dá)到防治高血脂病的目的。目前已上市的3，5-二羥基羧酸化合物有很好的抑制活性，其中代表性的氟伐他汀的IC50值為2.8X10_8mOl/L， 阿伐他汀的IC50值為9X 10_9mOl/L。但從電子等排體的角度來看，F(xiàn)原子與H原子互為電子等排體，由于F原子與H原子體積相差不大，且F原子的電負(fù)性很大，因而F的強(qiáng)吸電子性和C-F鍵的穩(wěn)定性，以及F 原子的引入親脂性的增加，可以很大程度的改變有機(jī)分子的物理和化學(xué)性質(zhì)，尤其是氟在藥物方面的引入，對藥效產(chǎn)生了較大的影響，因而對3，5- 二羥基羧酸化合物的4位進(jìn)行含氟結(jié)構(gòu)修飾，以期獲得一種新的對HMG-CoA還原酶具有較好的抑制活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種4位氟取代的3，5- 二羥基羧酸化合物。本發(fā)明的目的之二在于提供一種4位氟取代的3，5- 二羥基羧酸化合物的制備方法。位氟取代的3，5- 二羥基羧酸化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.一種4位氟取代的3，5- 二羥基羧酸化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下OH OH OR1' R； R4其中R1為脂肪族鏈狀烷基、環(huán)烷基或芳香基團(tuán)；其中&為烷基、氫原子或堿金屬、堿土金屬陽離子；其中 R3=R4=F 或者 R3=H, R4=F0
2.如權(quán)利要求1所述的4位氟取代的3，5-二羥基羧酸化合物，其特征在于所述的鏈狀烷基為甲基、乙基、異丙基或叔丁基等鏈狀基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1所述的4位氟取代的3，5-二羥基羧酸化合物，其特征在于所述的環(huán)烷基為環(huán)己基、環(huán)戊基、螺[5，5]十一烷基或脫氫萘環(huán)基等含取代基的環(huán)狀基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求1所述的4位氟取代的3，5-二羥基羧酸化合物，其特征在于所述的芳香基團(tuán)為苯基、吡啶基或苯并呋喃基等含取代基的芳香基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求1所述的4位氟取代的3，5-二羥基羧酸化合物，其特征在于所述的烷基為甲基、乙基或叔丁基。
6.如權(quán)利要求1所述的4位氟取代的3，5-二羥基羧酸化合物，其特征在于所述的堿金屬為鈉或鉀等、堿土金屬陽離子為鈉或鈣等。
7.如權(quán)利要求1至6任一權(quán)利要求所述的4位氟取代的3，5-二羥基羧酸化合物的制備方法，其特征在于制備步驟如下(1)、通過運(yùn)用了含氟砌塊法，即通過3位取代的丙烯醛1和溴二氟(或單氟)乙酸乙酯 2在鋅粉的作用下Reformatsky反應(yīng)得到β -羥基乙酯3 ；其中所述的3位取代的丙烯醛，結(jié)構(gòu)式如下圖所示 其中R1為脂肪族鏈狀烷基、環(huán)烷基或芳香基團(tuán)；(2)、步驟(1)所得的β-羥基乙酯3再在二異丙胺、丁基鋰的作用下與乙酸某酯作用得到化合物4，即(E) -7- R1 -5-羥基-3-氧代-4，4- 二氟-庚-6-烯酸某酯；所述的乙酸某酯為乙酸叔丁酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等；(3)、步驟(3)所得的化合物4經(jīng)硼氫化鈉還原得到化合物5，即(Ε)-7-禮-3，5-二羥基_4，4- 二氟-6-庚烯酸某酯；(4)、步驟(4)所得的化合物5再經(jīng)雙羥基保護(hù)得到化合物6，即(Ε)-7-禮-2，2-二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4，4- 二氟-6-庚烯酸某酯；(5)、步驟(5)所得的化合物6再經(jīng)鹽酸，氫氧化鈉作用即得4位氟取代的3，5-二羥基羧酸化合物。
8. 8、如權(quán)利要求7所述的4位氟取代的3，5- 二羥基羧酸化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中所用原料的摩爾比即3位取代的丙烯醛溴二氟(或單氟)乙酸乙酯鋅粉 =1:1. 2:1. 3 ；步驟(2)中所用原料的摩爾比，即β-羥基乙酯乙酸某酯二異丙胺丁基鋰一 1 · 3 · 3 · 3 ；步驟(3)中化合物4經(jīng)硼氫化鈉還原得到化合物5過程中所用化合物4及硼氫化鈉的摩爾比，即化合物4 硼氫化鈉=1:3;步驟(4)中化合物5再經(jīng)雙羥基保護(hù)得到化合物6過程中所用化合物5及2，2- 二甲氧基丙烷的摩爾比，即化合物5 2, 2- 二甲氧基丙烷對甲苯磺酸=1:1.5 0. 07 ；步驟(5)中化合物6再經(jīng)對鹽酸，氫氧化鈉作用得4位氟取代的3，5- 二羥基羧酸化合物過程中所用化合物6、鹽酸及氫氧化鈉的摩爾比，即化合物6 鹽酸氫氧化鈉 =1:1. 1:1. 1。
9.如權(quán)利要求7所述的4位氟取代的3，5- 二羥基羧酸化合物的制備方法過程中所得的化合物4，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下其中I^1為脂肪族鏈狀烷基、環(huán)烷基或芳香基團(tuán)； 其中R2為烷基、氫原子或堿金屬、堿土金屬陽離子； 其中 R3=K=F 或者 R3=H, R4=F0
10.如權(quán)利要求7所述的4位氟取代的3，5- 二羥基羧酸化合物的制備方法過程中所得的化合物6，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下其中R1為脂肪族鏈狀烷基、環(huán)烷基或芳香基團(tuán)； 其中&為烷基、氫原子或堿金屬、堿土金屬陽離子其中 R3=R4=F 或者 R3=H, R4=F0
全文摘要
本發(fā)明提供了一種4位氟取代的3,5-二羥基羧酸化合物及其制備方法。即運(yùn)用了含氟砌塊法，通過醛和溴二氟或單氟乙酸乙酯的Reformatsky反應(yīng)得到β-羥基乙酯后再在二異丙胺、丁基鋰的作用下與乙酸某酯作用得到化合物4；化合物4經(jīng)硼氫化鈉還原得到化合物5;化合物5再經(jīng)雙羥基保護(hù)得到化合物6；化合物6再經(jīng)鹽酸，氫氧化鈉作用即得4位氟取代的3,5-二羥基羧酸化合物。本發(fā)明的4位氟取代的3,5-二羥基羧酸化合物對HMG-CoA還原酶的抑制活性很好。特別(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-異丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-4,4-二氟-6-庚烯酸鈉，其IC50值為4×10-8mol/L。
文檔編號C07D215/14GK102153463SQ20111005064
公開日2011年8月17日 申請日期2011年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月3日
發(fā)明者于欣紅, 吳范宏, 方向, 王曉光, 邢媛媛 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院, 華東理工大學(xué)