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      苯并嗎啉衍生物的制作方法

      文檔序號:3507348閱讀:240來源:國知局
      專利名稱:苯并嗎啉衍生物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及苯并嗎啉衍生物及其制備方法,以及這類衍生物作為磷脂酰肌醇
      3-激酶(PI3K)抑制劑和抗癌劑的應(yīng)用。
      背景技術(shù)
      磷脂酰肌醇(phosphotidylinositol, PI)是在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的多種磷脂中的一種,在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases,PI3Ks)是使磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)的3位磷酸化的酶(D. Whitman等,Nature, 1988, 332,664)。PI3K催化磷脂酰肌醇形成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,
      4bisphosphate, PI (3,4)) P2)和 3,4, 5_ 三憐酸憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5trisphosphate, PI (3,4,5)P3),引起蛋白激酶C的活化和細(xì)胞內(nèi)I丐動員[M. J. Berridge等,Nature,312,315(1984),Y. Nishizuka, Science,225,1365(1984)]。PI3K根據(jù)生理底物特異性可分為I、II和III型。類型I是由pllO催化亞單元和p85調(diào)節(jié)亞單元組成的雜二聚體。該家族以調(diào)節(jié)伙伴和調(diào)節(jié)機理為基礎(chǔ)進(jìn)一步被分成類型Ia(pllOa,pllO^ , pllO 8 )和類型Ib(pllOy)酶。類型Ia被酪氨酸激酶體系活化,類型Ib被G蛋白偶聯(lián)的受體活化。類型II包括PI3KC2a、C2P和C2 Y亞型,其特征為在C末端含有C2結(jié)構(gòu)域,已知PI和PI (4)P為II類PI3K的底物。III類PI3K底物只有PI。PI3K亞型中研究進(jìn)行得最廣泛的是類型la。類型Ia是由IlOkDa的催化亞單位和85/55kDa的調(diào)節(jié)亞單位構(gòu)成的。調(diào)節(jié)亞單位含有SH2結(jié)構(gòu)域,可由與具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體或癌基因產(chǎn)物磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合,誘導(dǎo)PllO催化性亞單位(使其脂類底物磷酸化)的PI3K活性?,F(xiàn)在有相當(dāng)有力的證據(jù)表明,類型IaPI3K酶直接或間接地在各種人類癌癥中有致腫瘤性(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。PI3K其它亞型對心血管和免疫抑制疾病發(fā)生相關(guān)。因此,PI3K抑制劑可用作抗癌劑而倍受關(guān)注,并成為腫瘤領(lǐng)域一大研究熱點。Wortmannin [H. Yano 等,J Biol Chem.,263,16178,1993]和下式表示的 LY294002[C.J. Vlahos等,J Biol Chem.,269,5241,1994]是兩個已知的第一代廣譜PI3K抑制劑。它們對PI3K各亞型選擇性小,且毒性大。隨后眾多以PI3K為靶點的化合物紛紛進(jìn)入臨床研究,其中一部分為PI3K選擇性抑制劑,如進(jìn)入臨床I期的⑶C-0941(Class I PI3K inhibitor,Institute of Cancer Research UK), XL-147 (Class I PI3K inhibitor, Exelixis Inc),和 PX_866(PI3Ka、6 and y isoforms inhibitor, Oncothyreon);還有部分為 PI3K/mTOR雙重抑制劑,如進(jìn)入臨床II期的BEZ235和BGT226 (Novartis AG),進(jìn)入臨床I期的SF-I126(Semafore Pharmaceuticals Inc)和 XL-765(Exelixis Inc)。
      權(quán)利要求
      1.如以下通式(I)表示的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,
      2.如權(quán)利要求I所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R1為C1-C6燒氧基。
      3.如權(quán)利要求2所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R2為鹵素取代苯基。
      4.如權(quán)利要求2或3所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3為帶有0 5個選自A組的取代基的芳香族烴環(huán)基或芳香族稠合烴環(huán)基。
      5.如權(quán)利要求4所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3為帶有0 5個選自A組的取代基的含6 14個碳的芳香族烴環(huán)基或芳香族稠合烴環(huán)基。
      6.如權(quán)利要求5所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3為帶有0 5個選自A組的取代基的苯基、萘基、蒽基或菲基。
      7.如權(quán)利要求6所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3為帶有0 5個選自A組的取代基的苯基。
      8.如權(quán)利要求7所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述A組取代基選自氧、1 素、氣基、輕基、疏基、氛基、硝基、竣基、C1-C6燒氧基、C1-C6燒疏基、取代或未取代的C1-C6烷基。
      9.如權(quán)利要求2或3所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3為帶有0 5個選自A組的取代基的含有1-4個選自N、S、0的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基。
      10.如權(quán)利要求9所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3為帶有0 5個選自A組的取代基的含有1-4個N原子的5-6元單環(huán)雜芳基。
      11.如權(quán)利要求10所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3為帶有0 5個選自A組的取代基的含有1-2個N原子的6元單環(huán)雜芳基。
      12.如權(quán)利要求11所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3是嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基。
      13.如權(quán)利要求12所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3是嘧啶基。
      14.如權(quán)利要求11所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述A組取代基選自氫*、齒素、輕基、疏基、氰1基、硝基、竣基、C1-C6燒氧基、C「C6燒疏基、取代或未取代的C1-C6 烷基、-NRRj、-NHCOR, R和R’ 分別獨立地為氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7環(huán)烷基,取代或未取代的C3-C7異環(huán)烷基。
      15.如權(quán)利要求2或3所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為帶有O 5個選自A組的取代基的2環(huán)式或3環(huán)式的稠合雜芳基。
      16.如權(quán)利要求15所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述2環(huán)式或3環(huán)式的稠合雜芳基為含有1-4個選自N、S、0的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基和苯環(huán)稠合或相互稠合而成。
      17.如權(quán)利要求16所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述2環(huán)式稠合雜芳基是指含有1-4個選自N、S、0的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基和苯環(huán)稠合,或含有1-4個選自N、S、O的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基之間稠合。
      18.如權(quán)利要求17所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述2環(huán)式稠合雜芳基是苯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、苯并并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基。
      19.如權(quán)利要求18所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述2環(huán)式稠合雜芳基是苯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基。
      20.如權(quán)利要求16所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述3環(huán)式的稠合雜芳基是指含有1-4個選自N、S、0的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基和苯基相互稠合或含有1-4個選自N、S、O的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基相互稠合的3環(huán)式稠合雜芳基。
      21.如權(quán)利要求20所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述3環(huán)式稠合雜芳基是苯并噻吩并嘧啶基、吡嗪并噻吩并苯基、吡嗪并噻吩并嘧啶基、吡嗪并呋喃并嘧啶基、苯并呋喃并嘧啶基、吡嗪并呋喃并苯基、苯并噻吩并吡啶基、吡嗪并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基、吡嗪并呋喃并吡啶基。
      22.如權(quán)利要求21所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述3環(huán)式稠合雜芳基是吡嗪并噻吩并嘧啶基。
      23.如權(quán)利要求19或22所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述A組取代基選自氫*、齒素、輕基、疏基、氰1基、硝基、竣基、C1-C6燒氧基、C「C6燒疏基、取代或未取代的 C1-C6 烷基、-NRRj、-NHCOR、-SO2R, R和R :分別獨立地為氫、取代或未取代的C1-C6烷基。
      24.如權(quán)利要求2或3所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述R3為-C0-R4,其中R4為帶有0 5個選自A組的取代基的芳基或雜芳基。
      25.如權(quán)利要求24所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述芳基為帶有0 5個選自A組的取代基的芳香族烴環(huán)基或芳香族稠合烴環(huán)基。
      26.如權(quán)利要求25所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述芳基為帶有O 5個選自A組的取代基的含6 14個碳的芳香族烴環(huán)基或芳香族稠合烴環(huán)基。
      27.如權(quán)利要求26所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述芳基為帶有O 5個選自A組的取代基的苯基、萘基、蒽基或菲基。
      28.如權(quán)利要求27所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述芳基為苯基。
      29.如權(quán)利要求28所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述A組取代基選自氫!、齒素、氣基、輕基、疏基、氰1基、硝基、竣基、C1-C6燒氧基、C1-C6燒疏基、取代或未取代的C1-C6烷基。
      30.如權(quán)利要求24所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述雜芳基為帶有0 5個選自A組的取代基的含有1-4個選自N、S、O的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基。
      31.如權(quán)利要求30所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述雜芳基為帶有0 5個選自A組的取代基的含有1-4個N原子的5-6元單環(huán)雜芳基。
      32.如權(quán)利要求31所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述雜芳基為帶有0 5個選自A組的取代基的含有1-2個N原子的6元單環(huán)雜芳基。
      33.如權(quán)利要求32所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述雜芳基是嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基。
      34.如權(quán)利要求33所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述雜芳基是吡啶基。
      35.如權(quán)利要求32所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述A組取代基選自氫!、齒素、氣基、輕基、疏基、氰1基、硝基、竣基、C1-C6燒氧基、C1-C6燒疏基、取代或未取代的C1-C6烷基。
      36.如權(quán)利要求I所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,它選自 ·2,4- 二氟-N-{2-甲氧基-5-[4-(吡嗪并[3 ',2 ' 4,5]噻吩并[3,2_d]嘧啶-4-基)-3,4- 二氫-2H-1,4-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺; ·2,4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并[b][l,4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺; ·2.4-二氟-N- {2-甲氧基-5-[4- (6-硝基喹唑啉-4-基)_3,4- 二氫-2H-1,4-苯并[b][1.4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺; N-(4-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4]噁嗪-4-基)喹唑啉-6-基)乙酰胺; ·2,4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[4-(4-嘧啶)-3,4_ 二氫-2H-1,4-苯并[b][l,4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺; ·2.4-二氟-N- {2-甲氧基-5-[4- (2-氨基嘧啶 _4_ 基)_3,4- 二氫-2H-1,4-苯并[b][1.4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺; ·2,4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[4-(6-(甲磺?;?噻吩[3,2_d]嘧啶_4_基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺; N-(4-(6-(5-(2,4-二氟苯磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4]噁嗪-4-基)嘧啶-2-基)環(huán)丙甲酰胺;N- (4- (6- (5- (2,4- 二氟苯磺酰胺)-6-甲氧基吡啶_3_基)_2,3- 二氫苯并[b] [I,4]噁嗪-4-基)嘧啶-2-基)乙酰胺; - 2,4_ 二氟-N-{2-甲氧基-5-[4-(煙?;?-3,4_ 二氫-2H-1,4-苯并[b][l,4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺; -2,4-二氟-N- {2-甲氧基-5-[4- (6-異丙氧基煙酰基)_3,4- 二氫-2H-1,4-苯并[b][1.4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺; - 2,4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[4-(2-異丙氧基異煙?;?-3,4-二氫-2H-1,4-苯并[b][1.4]噁嗪-6-基]吡啶-3-基}苯磺酰胺,或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
      37.醫(yī)藥組合物,它包含權(quán)利要求I所述的苯并嗎啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和制藥學(xué)上允許的載體。
      38.權(quán)利要求I的式(I)化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
      39.一種制備權(quán)利要求4、9或15所述的式(I)化合物的方法,它包括步驟
      40.一種制備權(quán)利要求4、9或15所述的式(I)化合物的方法,它包括步驟
      41.一種制備權(quán)利要求24所述的式(I)化合物的方法,它包括步驟
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種苯并嗎啉衍生物。本發(fā)明所述衍生物是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑,具有良好的PI3K抑制作用和癌細(xì)胞增殖抑制作用,從而可用作治療腫瘤的治療劑。
      文檔編號C07D413/14GK102731525SQ20111008728
      公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月8日
      發(fā)明者匡榮仁, 朱經(jīng)峰, 郭建輝 申請人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司
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