專利名稱：拆分泛解酸內(nèi)酯制備d-(-)-或l-(+)-泛解酸內(nèi)酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種拆分泛解酸內(nèi)酯的方法，具體涉及一種通過(guò)誘導(dǎo)拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-㈠-或L-⑴-泛解酸內(nèi)酯的方法。

發(fā)明內(nèi)容
D-泛解酸內(nèi)酯的化學(xué)名稱為α-輕基-β，β-二甲基-Y-丁內(nèi)酯，作為一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成維生素類(lèi)藥D-泛醇及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥D-泛酸鈣。D-泛酸鈣是維生素Β5，作為重要的營(yíng)養(yǎng)成分，廣泛用于飼料添加劑、食品添加劑、醫(yī)藥等領(lǐng)域；D-泛醇是維生素原Β5，廣泛用于護(hù)發(fā)用品和化妝品中。制備D-泛解酸內(nèi)酯的傳統(tǒng)工業(yè)方法是化學(xué)拆分法和生物拆分法，這兩種方法生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，拆分試劑制備回收繁瑣，生產(chǎn)成本高。隨著D-泛醇、D-泛酸鈣市場(chǎng)的不斷擴(kuò)大，D-泛解酸內(nèi)酯的需求量日益增大。探求其新的拆分方法，完善生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量， 一直成為研究者和生產(chǎn)者追求的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)之不足，提供一種拆分泛解酸內(nèi)酯制備 D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法，該方法通過(guò)誘導(dǎo)拆分的方式，工序相對(duì)簡(jiǎn)單，避免了傳統(tǒng)方法拆分試劑回收困難的缺點(diǎn)，而且可以循環(huán)誘導(dǎo)下去，生產(chǎn)成本低。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的所采用的技術(shù)方案是一種拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或 L_(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法，包括以下步驟(1)配制溶液以水和/或甲苯作為溶劑，將泛解酸內(nèi)酯配成重量為Gl的質(zhì)量百分比濃度為76 88%的泛解酸內(nèi)酯溶液，以水和甲苯做溶劑時(shí)，水在泛解酸內(nèi)酯溶液中的質(zhì)量百分比為0. 85 2. 05% ；所述泛解酸內(nèi)酯為DL-泛解酸內(nèi)酯或者為旋光性泛解酸內(nèi)酯，且為旋光性泛解酸內(nèi)酯時(shí)，以水和/或甲苯作為溶劑，將其配成質(zhì)量百分比濃度為76 88%的泛解酸內(nèi)酯溶液后，對(duì)溶液取樣抽濾將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源，在 25 °C條件下，右旋的旋光度不超過(guò)+5. 5°或者左旋的旋光度不超過(guò)-5. 5° ；(2)加晶種、誘導(dǎo)a.選擇晶種當(dāng)泛解酸內(nèi)酯為DL-泛解酸內(nèi)酯時(shí)，以D-㈠-泛解酸內(nèi)酯晶體或 L_(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，當(dāng)泛解酸內(nèi)酯溶液為左旋時(shí)，以D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，當(dāng)泛解酸內(nèi)酯溶液為右旋時(shí)，以L-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種；b.加晶種在攪拌條件下，于13 15°C向泛解酸內(nèi)酯溶液中加入50 100目的重量為G2的晶種，晶種的用量為泛解酸內(nèi)酯溶液重量Gl的0. 7 1. 9% ；C.誘導(dǎo)保持10 15°C繼續(xù)攪拌誘導(dǎo)，當(dāng)步驟b加入的晶種為D-(-)-泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，攪拌過(guò)程中取樣抽濾并將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源、25°C檢測(cè)濾液的旋光度不超過(guò)+2°，然后用_2°C 2°C的冰鹽水為降溫介質(zhì)繼續(xù)降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中取樣抽濾，采用同樣方法檢測(cè)濾液的旋光度不超過(guò)+5. 5°，或者當(dāng)步驟b加入的晶種為 L_(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，攪拌過(guò)程中取樣抽濾并將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源、25°C檢測(cè)濾液的旋光度不超過(guò)-2°，然后用-2°C 2°C的冰鹽水為降溫介質(zhì)繼續(xù)降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中取樣抽濾，采用同樣方法檢測(cè)濾液的旋光度不超過(guò)-5. 5°，最后將體系抽濾得到重量為G3的結(jié)晶體，所得重量為G4的濾液作為母液；(3)重結(jié)晶、檢測(cè)比旋光度d.重結(jié)晶將抽濾所得結(jié)晶體與甲苯或鄰二甲苯混合后，升溫使結(jié)晶體溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻，時(shí)間不少于45分鐘，再于-2 2V降溫，時(shí)間不少于45分鐘，然后待體系溫度不超過(guò)5°C的條件下抽濾；e.檢測(cè)重結(jié)晶后所得產(chǎn)物的比旋光度當(dāng)步驟b中加入的晶種為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，若產(chǎn)物的比旋光度= 2,H2O) < -48.5°，則按步驟d再次重結(jié)晶，如此反復(fù)數(shù)次，直至產(chǎn)物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) > -48.5°，得到D-(-)-泛解酸內(nèi)酯，或者當(dāng)步驟 b中加入的晶種為L(zhǎng)-⑴-泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，若產(chǎn)物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) < +48.5°， 則按步驟d再次重結(jié)晶，如此反復(fù)數(shù)次，直至產(chǎn)物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) > +48.5°，得到 L_(+)_泛解酸內(nèi)酯。當(dāng)步驟b中加入的晶種為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，向母液中補(bǔ)充重量為G3的泛解酸內(nèi)酯以及與體系損失量G重量相等的水和/或甲苯，升溫至30 70°C溶解，然后在攪拌條件下，于13 15°C加入50 100目的L-(+)-泛解酸內(nèi)酯晶體，按步驟c誘導(dǎo)，再按步驟(3)重結(jié)晶、檢測(cè)比旋光度，得到L-(+)_泛解酸內(nèi)酯；所述體系損失量為步驟(1)中泛解酸內(nèi)酯溶液和步驟b所加晶種的總重量與步驟c所得結(jié)晶體和母液的總重量之差，即 G = G1+G2-G3-G4。當(dāng)步驟b中加入的晶種為L(zhǎng)_(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，向母液中補(bǔ)充重量為G3的泛解酸內(nèi)酯以及與體系損失量G重量相等的水和/或甲苯，升溫至30 70°C溶解，然后在攪拌條件下，于13 15°C加入50 100目的D-(-)-泛解酸內(nèi)酯晶體，按步驟c誘導(dǎo)，再按步驟(3)重結(jié)晶、檢測(cè)比旋光度，得到D-(-)_泛解酸內(nèi)酯；所述體系損失量為步驟(1)中泛解酸內(nèi)酯溶液和步驟b所加晶種的總重量與步驟c所得結(jié)晶體和母液的總重量之差，即 G = G1+G2-G3-G4。所述DL-泛解酸內(nèi)酯或D-(-)_泛解酸內(nèi)酯或L_(+)_泛解酸內(nèi)酯的純度不低于 96. 5%。所述旋光性泛解酸內(nèi)酯為D-㈠-泛解酸內(nèi)酯與L-⑴-泛解酸內(nèi)酯不等量混合的混合物，或者為DL-泛解酸內(nèi)酯與不等量的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯和L-(+)_泛解酸內(nèi)酯三者的混合物。步驟(1)中是以水和/或甲苯作為溶劑，在30 70°C條件下將泛解酸內(nèi)酯配成重量為Gl的質(zhì)量百分比濃度為76 88%的泛解酸內(nèi)酯溶液。步驟d中將抽濾所得結(jié)晶體與甲苯或鄰二甲苯混合后，升溫至30 70°C使結(jié)晶體溶解。所述攪拌的速度為20 150轉(zhuǎn)/分。將比旋光度[ag(C = 2,好20)為+20° +30° 或[ag (c = 2,好20)為-30° -20°
的結(jié)晶體按步驟d重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶體與甲苯或鄰二甲苯的質(zhì)量比為4 1。重結(jié)晶時(shí)，甲苯或鄰二甲苯的用量足量即可，但采用此種用量配比最經(jīng)濟(jì)。
將比旋光度[ag (C = 2J2O)大于+30°或[ag (C = 2J2O)小于-30.0°的結(jié)晶體
按步驟d重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶體與甲苯或鄰二甲苯的質(zhì)量比為2 1。重結(jié)晶時(shí)，甲苯或鄰二甲苯的用量足量即可，但采用此種用量配比最經(jīng)濟(jì)。本發(fā)明方法是先將泛解酸內(nèi)酯(本發(fā)明中的泛解酸內(nèi)酯為DL-泛解酸內(nèi)酯或者為旋光性泛解酸內(nèi)酯，且為旋光性泛解酸內(nèi)酯時(shí)，以水和/或甲苯作為溶劑，將其配成質(zhì)量百分比濃度為76 88%的泛解酸內(nèi)酯溶液后，對(duì)溶液取樣抽濾將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源，在25°C條件下，右旋的旋光度不超過(guò)+5. 5°或者左旋的旋光度不超過(guò)-5.5°。旋光性泛解酸內(nèi)酯為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯與L-(+)_泛解酸內(nèi)酯不等量混合的混合物，或者為DL-泛解酸內(nèi)酯與不等量的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯和L-(+)_泛解酸內(nèi)酯三者的混合物。)配成一定濃度的泛解酸內(nèi)酯溶液；當(dāng)泛解酸內(nèi)酯為DL-泛解酸內(nèi)酯時(shí)，以 D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，當(dāng)泛解酸內(nèi)酯溶液為左旋時(shí)， 以D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，當(dāng)泛解酸內(nèi)酯溶液為右旋時(shí)，以L-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，向配好的泛解酸內(nèi)酯溶液中加入晶種，對(duì)泛解酸內(nèi)酯進(jìn)行誘導(dǎo)，抽濾后得到結(jié)晶體，將結(jié)晶體重結(jié)晶若干次，直至其比旋光度達(dá)到要求，得到相應(yīng)的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯。每次用_2°C 2°C的冰鹽水降溫后再將體系抽濾所得的濾液又可以作為母液循環(huán)使用，當(dāng)?shù)谝淮握T導(dǎo)加入的晶種為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，向母液中補(bǔ)充與誘導(dǎo)抽濾最終所得結(jié)晶體重量相等的泛解酸內(nèi)酯和與體系損失量(體系損失量指的是開(kāi)始配好的泛解酸內(nèi)酯溶液和所加晶種的總重量與誘導(dǎo)并檢測(cè)旋光度達(dá)到要求后抽濾所得結(jié)晶體和母液的總重量之差)重量相等的溶劑，再加入L-⑴-泛解酸內(nèi)酯進(jìn)行誘導(dǎo)、抽濾、重結(jié)晶，直至比旋光度達(dá)到要求，得到L-(+)_泛解酸內(nèi)酯；當(dāng)?shù)谝淮握T導(dǎo)時(shí)加入的晶種為L(zhǎng)-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體，則向母液中補(bǔ)充與第一次誘導(dǎo)抽濾最終所得結(jié)晶體重量相等的的泛解酸內(nèi)酯和與體系損失量重量相等的的溶劑，再加入D-(-)_泛解酸內(nèi)酯進(jìn)行誘導(dǎo)、 抽濾、重結(jié)晶，直至比旋光度達(dá)到要求，得到D-(-)_泛解酸內(nèi)酯。母液又可用于進(jìn)行下一輪誘導(dǎo)，這樣循環(huán)誘導(dǎo)結(jié)晶下去，多次循環(huán)之后拆分效率不斷接近理論值(50% )。因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明方法僅用到廉價(jià)的少量溶劑實(shí)現(xiàn)拆分，循環(huán)時(shí)相對(duì)于底物單次拆分效率可達(dá)到42. 81 56. 92%，而且母液可以循環(huán)使用，所得L-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體可以通過(guò)消旋變成DL-泛解酸內(nèi)酯，通過(guò)真空蒸餾提純后循環(huán)回用，大幅度地降低了生產(chǎn)成本。2.本發(fā)明方法不使用拆分試劑，避免了現(xiàn)行工業(yè)方法對(duì)拆分試劑回收困難的缺陷，生產(chǎn)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于以下實(shí)施例。以下實(shí)施例中如無(wú)特別說(shuō)明，所用百分比濃度均為質(zhì)量百分比濃度，DL-泛解酸內(nèi)酯或D-(-)_泛解酸內(nèi)酯或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的純度(指化學(xué)純度)均不低于96.5%，攪拌速度為20 150轉(zhuǎn)/分。實(shí)施例1將DL-泛解酸內(nèi)酯720g、甲苯180ml和水Ilml混合，得到含水量1.的質(zhì)量百分比濃度為81. 2%的泛解酸內(nèi)酯溶液，將其升溫至60°C溶解。在攪拌條件下，于15°C時(shí)向上述溶液中加入12g 50 100目的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，維持溫度10 15°C下攪拌，攪拌過(guò)程中監(jiān)測(cè)旋光度，具體方法為取樣抽濾將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源，在25°C條件下檢測(cè)旋光度。攪拌4小時(shí)后，檢測(cè)濾液旋光度為+1.62°，然后用0°C 士2°C的冰鹽水降溫?cái)嚢瑁瑪嚢柽^(guò)程中采用與上述同樣的方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌4. 5 小時(shí)后，取樣檢測(cè)濾液的旋光度為+5. 45°。為了盡量減少體系損失量，可在每次取樣抽濾檢測(cè)完旋光度后將所得濾餅和濾液重新倒回誘導(dǎo)體系中。最后將誘導(dǎo)體系抽濾，得結(jié)晶體 142g，測(cè)其比旋光度[ag(c = 2,//20)=-23.84°，抽濾所得濾液作為母液，得到母液736g。取抽濾所得結(jié)晶體100g，與甲苯25g混合，升溫至60°C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻 45分鐘后，再用0°C 士2°C的冰鹽水降溫45分鐘，待體系溫度為5°C時(shí)抽濾，得晶體66. 5g， 測(cè)該晶體的比旋光度Kg (c = 2,好20)=-39.8。。將比旋光度Kg (C = 2,好20)=-39.8。的晶體 66. 5g與甲苯33g混合，升溫至65°C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻45分鐘后，再用 0°C 士2°C的冰鹽水降溫45分鐘，待體系溫度為5°C時(shí)抽濾并風(fēng)干，得晶體49. 2g，測(cè)得該晶體的比旋光度[ag (c = 2,H2O) =-49.5 °，與D-㈠-泛解酸內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)品的
比旋光度[ag (c = 2,H20)=A9.%°)，證實(shí)本實(shí)施例最終所得產(chǎn)品為D-(-)-泛解酸內(nèi)酯。循環(huán)起始拆分效率為(49. 2X142 + 100-12) +720X100%= 8. 03% 0實(shí)施例2向?qū)嵤├?所得母液中加入DL-泛解酸內(nèi)酯142g、甲苯22ml和水&ι1，配成含水量1. 35%濃度為81. 4%的泛解酸內(nèi)酯溶液，升溫至50°C溶解。在攪拌條件下，于 15°C時(shí)向上述溶液中加入14g 50 100目的L-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，維持溫度10 15°C下攪拌，采用與實(shí)施例1相同的方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌4小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為-1.8°，再用0°C 士 2°C的冰鹽水降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中采用同樣方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌2. 5小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為-3. 95°，最后將誘導(dǎo)體系抽濾，得結(jié)晶體 202g，測(cè)其比旋光度[ag(c = 2,//20)=+21.70°，抽濾所得濾液669g作為母液。取比旋光度[ag(c = 2,//20)=+21.70°的結(jié)晶體IOOg與甲苯25g混合，升溫至65°C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻45分鐘后，再用0°C 士2°C的冰鹽水降溫60分鐘，待體系溫度為 40C時(shí)抽濾，得晶體66. 25g，測(cè)得該晶體的比旋光度[a]: (c = 2,圪0)=+37.8°。將比旋光度 [ag (c = 2,^0)=+37.8°的晶體66. 25g與甲苯33g混合，升溫至65°C溶解，在攪拌條件下， 于9 10°C冷卻45分鐘后，再用0°C 士2°C的冰鹽水降溫50分鐘，待體系溫度為4°C時(shí)抽濾并風(fēng)干，得晶體46. 94g，測(cè)得該晶體的比旋光度[a]: (c = 2,H2O) =+49.2°，與L- (+)-泛解酸內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)品的比旋光度[ag (c = 2,圪0)=+49.8°)，證實(shí)本實(shí)施例所得產(chǎn)品為L(zhǎng)-(+)_泛解酸內(nèi)酯。循環(huán)拆分效率為94X202 + 100-14)+142X100% = 56. 92%。實(shí)施例3向?qū)嵤├?所得母液中加入DL-泛解酸內(nèi)酯202g和甲苯48ml，配成含水量為 1.觀％濃度為81. 7 %的溶液，升溫至48 °C溶解。在攪拌條件下，于13 °C時(shí)向上述溶液中
7加入16g 50 100目的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，維持溫度10 15°C下，采用與實(shí)施例1相同的方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌4小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為+2. 0°，再用 O0C 士 2°C的冰鹽水降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中采用同樣方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌4小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為+4. 95°，抽濾，得結(jié)晶體21(^，測(cè)其比旋光度[6^50 = 2,好20)=-22.60°， 抽濾所得濾液665g作為母液。取抽濾所得比旋光度Kg(c = 2,//20)=-22.60°的結(jié)晶體 IOOg,與甲苯25g混合，升溫至55°C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻45分鐘后，再用 O0C 士2°C的冰鹽水降溫45分鐘，待體系溫度為5°C時(shí)抽濾，得晶體66. lg，測(cè)得該晶體的比旋光度H= (c = 2,H20)=-37.r。將比旋光度Kg (c = 2,好20)=-37.8°的晶體66. Ig與甲苯33g混合，升溫至55°C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻45分鐘后，再用0°C 士2°C 的冰鹽水降溫45分鐘，待體系溫度為3°C時(shí)抽濾并風(fēng)干，得晶體48. 8g，測(cè)得該晶體的比旋光度Kg (c = 2,圪0)=-49.1°，與D-(-)_泛解酸內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)品的比旋
光度Kf (c = 2,//20)=-49.8°)，證實(shí)所得晶體為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯。循環(huán)拆分效率為 (48. 8X210^-100-16) +202X100%= 42. 81%。實(shí)施例4以甲苯為溶劑將帶有旋光性的泛解酸內(nèi)酯665g(該泛解酸內(nèi)酯為DL泛解酸內(nèi)酯 600g、[afD (c = 2, H2O) =-46.3 ° 的 D-㈠-泛解酸內(nèi)酯 19g、[afD (c = 2,好20) =+46.6° 的
L-(+)-泛解酸內(nèi)酯46g三者的混合物)，升溫至60°C溶解，配成濃度為86. 27%的溶液，對(duì)其取樣抽濾將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源，在25°C條件下，測(cè)得濾液的旋光度為+3. 0°。取上述濃度為86. 27 %的溶液770g，在攪拌條件下，于14°C時(shí)向上述溶液中加入 62g 50 100目的L-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，維持溫度10 15°C下，采用與實(shí)施例 1相同的方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌1.5小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為-1.61°，再用0°C 士2°C 的冰鹽水降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中采用同樣方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌4. 5小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為-4. 86°，抽濾得到結(jié)晶體147g，測(cè)其比旋光度[ag (c = 2,H2O) =+22.70°，抽濾所得濾液619g作為母液。取抽濾所得比旋光度[ag (c = 2,好20)=+22.70°的結(jié)晶體IOOg與甲苯25g混合，升溫至65°C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻45分鐘后，再用0°C 士2°C 的冰鹽水降溫45分鐘，待體系溫度為5°C時(shí)抽濾，得晶體65. Sg,測(cè)得該晶體的比旋光度 [ccfD (C = 2,H偽=+31.2。。將比旋光度[ag (c = 2,好20)=+37.2° 的晶體 65. 8g 與甲苯 33g
混合，升溫至55°C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻45分鐘后，再用0°C 士 2°C的冰鹽水降溫63分鐘，待體系溫度為5°C時(shí)抽濾并風(fēng)干，得晶體46. 8g，測(cè)得該晶體的比旋光度[ag (c = 2,圪O) =+49.0。，與L-(+)_泛解酸內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)品的比旋光度 [ag(c = 2,//20)=+49.8。)，證實(shí)所得晶體為L(zhǎng)-(+)_泛解酸內(nèi)酯。循環(huán)起始拆分效率為(46 .8X147 + 100-6. 2) + (770X0. 8627) X 100%= 9. 42%。實(shí)施例5向?qū)嵤├?的母液中補(bǔ)加泛解酸內(nèi)酯147g(該泛解酸內(nèi)酯為 [ccfD (c = 2,H2(J) =-26.2。的 D-㈠-泛解酸內(nèi)酯 71g 和(c = 2,H2O) =+26.5 °的 L- (+)-泛解酸內(nèi)酯76g兩者的混合物)和甲苯11. 8ml，升溫至56°C溶解，配成濃度為86. 39%的溶液，對(duì)其取樣抽濾將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源，在25°C條件下，測(cè)得濾液的旋光度為-4. 5°。取濃度為86. 39%的溶液770g，在攪拌條件下，于13°C時(shí)向上述溶液中加入 6. 3g50 100目的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，維持溫度10 15°C下，采用與實(shí)施例1相同的方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌3小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為+1.86°，再用0°C 士 2°C 的冰鹽水降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中采用同樣方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌6小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為+4. 56°，抽濾，得結(jié)晶體156g，測(cè)其比旋光度[ag(c = 2,//20)=-22.90°，抽濾所得濾液608g作為母液，可用于下一次誘導(dǎo)。取抽濾所得結(jié)晶體100g，與甲苯25g混合，升溫至 630C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻45分鐘后，再用0°C 士2°C的冰鹽水降溫45分鐘， 待體系溫度為5°C時(shí)抽濾，得晶體66g，測(cè)得該晶體的比旋光度Kf (c = 2,圪0)=-36.8°。將比旋光度Kg(c = 2,//20)=-36.8°的晶體66g與甲苯33g混合，升溫至56°C溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻52分鐘后，再用0°C 士2°C的冰鹽水降溫68分鐘，待體系溫度為5°C 時(shí)抽濾并風(fēng)干，得晶體49g，測(cè)得該晶體的比旋光度[ag (c = 2,圪0)=-49.3 °，與D-㈠-泛
解酸內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)品的比旋光度[ag (c = 2,好20)=-49.8°)，證實(shí)所得晶體為 D-(-)_ 泛解酸內(nèi)酯。循環(huán)拆分效率為(49X156 + 100-6. 3)+147X100%= 47. 71%。
實(shí)施例6 將DL-泛解酸內(nèi)酯1125g和水355g混合，升溫至58 V溶解。在攪拌條件下，于15 °C 時(shí)向上述溶液中加入19g 50 100目的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，維持溫度10 15°C下攪拌，攪拌過(guò)程中采用與實(shí)施例1相同的方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌2小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為+1.06°，再用0°C 士2°C的冰鹽水降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中采用與實(shí)施例1相同的方法監(jiān)測(cè)旋光度，攪拌6小時(shí)后取樣檢測(cè)濾液旋光度為+3. 16°，最后將誘導(dǎo)體系抽濾，得結(jié)晶體100g，測(cè)該結(jié)晶體的比旋光度Kg (c = 2,圪0)=-32.90°，抽濾所得濾液作為母液。 取抽濾所得比旋光度[a]: (c = 2,^0)=-32.90°的結(jié)晶體100g，與甲苯50g混合，升溫至60°C 溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻60分鐘后，再用0°C 士2°C的冰鹽水降溫80分鐘，待體系溫度為5°C時(shí)抽濾并風(fēng)干，得晶體72g，測(cè)得該晶體的比旋光度[ag (c = 2,H2O) =-49.1°， 與D-(-)_泛解酸內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行對(duì)照(標(biāo)準(zhǔn)品的比旋光度[ag (c = 2,圪0)=-49.8°，證實(shí)所得晶體為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯。循環(huán)起始拆分效率為(72-19)+1125X 100%= 4.71%。
本發(fā)明實(shí)施例中重結(jié)晶時(shí)所用的溶劑為甲苯，還可以采用鄰二甲苯。
權(quán)利要求
1.一種拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-⑴-泛解酸內(nèi)酯的方法，其特征在于該方法具體包括以下步驟(1)配溶液以水和/或甲苯作為溶劑，將泛解酸內(nèi)酯配成重量為Gl的質(zhì)量百分比濃度為76 88%的泛解酸內(nèi)酯溶液，以水和甲苯做溶劑時(shí)，水在泛解酸內(nèi)酯溶液中的質(zhì)量百分比為0. 85 2. 05% ；所述泛解酸內(nèi)酯為DL-泛解酸內(nèi)酯或者為旋光性泛解酸內(nèi)酯，且為旋光性泛解酸內(nèi)酯時(shí)，以水和/或甲苯作為溶劑，將其配成質(zhì)量百分比濃度為76 88%的泛解酸內(nèi)酯溶液后，對(duì)溶液取樣抽濾將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源，在25°C條件下，右旋的旋光度不超過(guò)+5. 5°或者左旋的旋光度不超過(guò)-5. 5° ；(2)加晶種、誘導(dǎo)a.選擇晶種當(dāng)泛解酸內(nèi)酯為DL-泛解酸內(nèi)酯時(shí)，以D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體或 L_(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，當(dāng)泛解酸內(nèi)酯溶液為左旋時(shí)，以D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種，當(dāng)泛解酸內(nèi)酯溶液為右旋時(shí)，以L-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種；b.加晶種在攪拌條件下，于13 15°C向泛解酸內(nèi)酯溶液中加入50 100目的重量為G2的晶種，晶種的用量為泛解酸內(nèi)酯溶液重量Gl的0.7 1.9% ；c.誘導(dǎo)保持10 15°C繼續(xù)攪拌誘導(dǎo)，當(dāng)步驟b加入的晶種為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，攪拌過(guò)程中取樣抽濾并將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源、25°C檢測(cè)濾液的旋光度不超過(guò)+2°，然后用_2°C 2°C的冰鹽水為降溫介質(zhì)繼續(xù)降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中取樣抽濾，采用同樣方法檢測(cè)濾液的旋光度不超過(guò)+5. 5°，或者當(dāng)步驟b加入的晶種為 L_(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，攪拌過(guò)程中取樣抽濾并將濾液充入IOcm旋光管中，以鈉光為光源、25°C檢測(cè)濾液的旋光度不超過(guò)-2°，然后用-2V 2°C的冰鹽水為降溫介質(zhì)繼續(xù)降溫?cái)嚢?，攪拌過(guò)程中取樣抽濾，采用同樣方法檢測(cè)濾液的旋光度不超過(guò)-5. 5°，最后抽濾得到重量為G3的結(jié)晶體，所得重量為G4的濾液作為母液；(3)重結(jié)晶、檢測(cè)比旋光度d.重結(jié)晶將抽濾所得結(jié)晶體與甲苯或鄰二甲苯混合后，升溫使結(jié)晶體溶解，在攪拌條件下，于9 10°C冷卻，時(shí)間不少于45分鐘，再于-2 2°C降溫，時(shí)間不少于45分鐘，然后待體系溫度不超過(guò)5°C的條件下抽濾；e.檢測(cè)重結(jié)晶后所得產(chǎn)物的比旋光度當(dāng)步驟b中加入的晶種為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，若產(chǎn)物的比旋光度= 2,H2O) < -48.5°，則按步驟d再次重結(jié)晶，如此反復(fù)數(shù)次，直至產(chǎn)物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) > -48.5°，得到D-(-)-泛解酸內(nèi)酯，或者當(dāng)步驟b 中加入的晶種為L(zhǎng)- (+)-泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，若產(chǎn)物的比旋光度[ag (c = 2,H2O) < +48.5°，則按步驟d再次重結(jié)晶，如此反復(fù)數(shù)次，直至產(chǎn)物的比旋光度Kg (c = 2,H2O) > +48.5°，得到 L_(+)_泛解酸內(nèi)酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法， 其特征在于當(dāng)步驟b中加入的晶種為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，向母液中補(bǔ)充重量為G3 的泛解酸內(nèi)酯以及與體系損失量G重量相等的水和/或甲苯，升溫至30 70°C溶解，然后在攪拌條件下，于13 15°C加入50 100目的L-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體，按步驟c誘導(dǎo)， 再按步驟C3)重結(jié)晶、檢測(cè)比旋光度，得到L-(+)_泛解酸內(nèi)酯；所述體系損失量為步驟(1) 中泛解酸內(nèi)酯溶液和步驟b所加晶種的總重量與步驟c所得結(jié)晶體和母液的總重量之差，即 G = G1+G2-G3-G4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法， 其特征在于當(dāng)步驟b中加入的晶種為L(zhǎng)-(+)_泛解酸內(nèi)酯晶體時(shí)，向母液中補(bǔ)充重量為G3 的泛解酸內(nèi)酯以及與體系損失量G重量相等的水和/或甲苯，升溫至30 70°C溶解，然后在攪拌條件下，于13 15°C加入50 100目的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯晶體，按步驟c誘導(dǎo)， 再按步驟C3)重結(jié)晶、檢測(cè)比旋光度，得到D-(-)_泛解酸內(nèi)酯；所述體系損失量為步驟(1) 中泛解酸內(nèi)酯溶液和步驟b所加晶種的總重量與步驟c所得結(jié)晶體和母液的總重量之差， 即 G = G1+G2-G3-G4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法， 其特征在于所述DL-泛解酸內(nèi)酯或D-(-)_泛解酸內(nèi)酯或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的純度不低于 96. 5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法， 其特征在于所述旋光性泛解酸內(nèi)酯為D-(-)_泛解酸內(nèi)酯與L-(+)_泛解酸內(nèi)酯不等量混合的混合物，或者為DL-泛解酸內(nèi)酯與不等量的D-(-)_泛解酸內(nèi)酯和L-(+)_泛解酸內(nèi)酯三者的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法， 其特征在于步驟(1)中是以水和/或甲苯作為溶劑，在30 70°C條件下將泛解酸內(nèi)酯配成重量為Gl的質(zhì)量百分比濃度為76 88%的泛解酸內(nèi)酯溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法，其特征在于攪拌的速度為20 150轉(zhuǎn)/分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法， 其特征在于步驟d中將抽濾所得結(jié)晶體與甲苯或鄰二甲苯混合后，升溫至30 70°C使結(jié)晶體溶解。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)_或L-(+)_泛解酸內(nèi)酯的方法，其特征在于將比旋光度Kg (C = 2A2O)為+20° +30°或=為-30° -20°的結(jié)晶體按步驟d重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶體與甲苯或鄰二甲苯的質(zhì)量比為4 1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-㈠-或L-⑴-泛解酸內(nèi)酯的方法， 其特征在于將比旋光度=大于+30°或[ ￡50 = 2,好20)小于-30.0°的結(jié)晶體按步驟d重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶體與甲苯或鄰二甲苯的質(zhì)量比為2 1。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種拆分泛解酸內(nèi)酯制備D-(-)-或L-(+)-泛解酸內(nèi)酯的方法。以水和/或甲苯作溶劑將泛解酸內(nèi)酯配成溶液，在攪拌和適當(dāng)溫度下，加入D-(-)-泛解酸內(nèi)酯晶體或L-(+)-泛解酸內(nèi)酯晶體作為晶種攪拌誘導(dǎo)，攪拌過(guò)程中對(duì)體系取樣抽濾監(jiān)測(cè)濾液的旋光度，旋光度不超過(guò)規(guī)定值時(shí)，降溫?cái)嚢?，監(jiān)測(cè)旋光度不超過(guò)規(guī)定值時(shí)，最后抽濾得到結(jié)晶體，將結(jié)晶體重結(jié)晶，直至其比旋光度符合要求，即得到目標(biāo)產(chǎn)品。本發(fā)明方法避免了傳統(tǒng)工業(yè)方法對(duì)拆分試劑回收困難的缺陷，生產(chǎn)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，拆分效率高，而且母液可以循環(huán)使用，大幅度地降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07B57/00GK102229584SQ201110097950
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月19日
發(fā)明者吳江 申請(qǐng)人:吳江