專利名稱：阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀(agomelatine)，化學(xué)名N-[2_(7-甲氧基萘萘基)乙基]乙酰胺，
其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟(1)催化氫化反應(yīng)-J-甲氧基-1-萘基乙腈在有機(jī)溶劑中催化氫化，除去有機(jī)溶劑得到 7-甲氧基-1-萘基乙胺；(2)成鹽反應(yīng)步驟(1)所得反應(yīng)產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑中，經(jīng)鹽酸成鹽析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺鹽酸鹽；(3)酰化反應(yīng)步驟( 所得產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中經(jīng)縛酸劑處理后采用乙酰氯?；?，除去溶劑得到阿戈美拉汀粗品(4)析晶將步驟C3)所得粗品溶解，溶液經(jīng)析晶、過濾，洗滌所得晶體并干燥后得到阿戈美拉汀固體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟(1)催化氫化反應(yīng)7-甲氧基-1-萘基乙腈在有乙醇溶劑中催化氫化，除去乙醇溶劑得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；(2)成鹽反應(yīng)步驟(1)所得反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙酸乙酯溶劑中，經(jīng)鹽酸成鹽析出，得到 7-甲氧基-1-萘基乙胺鹽酸鹽；(3)酰化反應(yīng)步驟( 所得產(chǎn)物在乙酸乙酯溶劑中經(jīng)三乙胺處理后采用乙酰氯?；?， 除去溶劑得到阿戈美拉汀粗品(4)析晶將步驟C3)所得粗品用乙醇水溶液溶解，溶液經(jīng)析晶、過濾，洗滌所得晶體并干燥后得到阿戈美拉汀固體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟(1)催化氫化反應(yīng)起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈，乙醇，氨水，雷尼鎳，用氫氣置換， 反應(yīng)，反應(yīng)液過濾除去雷尼鎳，除乙醇得到棕色油狀物，即7-甲氧基-1-萘乙胺；(2)成鹽反應(yīng)油狀物加乙酸乙酯溶解，加濃鹽酸調(diào)pH值至酸性，攪拌，析出固體，過濾、得7-甲氧基-1-萘乙胺鹽酸鹽；(3)酰化反應(yīng)7-甲氧基-1-萘乙胺鹽酸鹽，乙酸乙酯，三乙胺混合，攪拌，降溫，乙酰氯溶解于乙酸乙酯中，加到上述降溫的反應(yīng)液，反應(yīng)，加水，分除水層，有機(jī)層中加入飽和的碳酸氫鈉溶液，分去水層后，有機(jī)相濃縮，得固體；(4)析晶固體加入乙醇水溶液溶解，加熱回流，自然降溫，攪拌下析晶，過濾晶體，用乙醇洗滌得純品。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟催化氫化反應(yīng)在500mL的高壓釜中加入起始原料7-甲氧基-1-萘乙腈20g，乙醇200mL，攪拌均勻，加氨水40mL，新制備的雷尼鎳5g，氫氣置換3次后在3 3. 5ΜΙ^壓力，30°C下攪拌反應(yīng)12h， TLC顯示原料點(diǎn)消耗后，過濾除去雷尼鎳，濾出反應(yīng)液。減壓蒸除乙醇得到棕色油狀物，即 7-甲氧基-1-萘乙胺； 成鹽反應(yīng)上述油狀物加150mL乙酸乙酯溶解，降溫至10°C以下，攪拌滴加36%的濃鹽酸調(diào)pH值至3. 0，攪拌析出白色粉末狀固體，過濾、烘干得19g 7-甲氧基-1-萘乙胺鹽酸鹽； ?；磻?yīng)在250mL三口瓶中加入得到的7-甲氧基萘乙胺鹽酸鹽10g，乙酸乙酯IOOmL,三乙胺10. 6g，攪拌30min。反應(yīng)液降溫至_5 0°C ；稱取4g乙酰氯，溶解于20mL的乙酸乙酯中，緩慢滴加至上述反應(yīng)液，控制滴加速度，維持反應(yīng)溫度。滴加完畢，此時(shí)TLC顯示原料已消耗，升至室溫下維持?jǐn)嚢璺磻?yīng)Ih ；加入60mL水，攪拌20min，分除水層，含有阿戈美拉汀的有機(jī)層中加入飽和的碳酸氫鈉溶液50mL，攪拌20min，分去水層后，所得有機(jī)相40°C真空濃縮至干，得到淡黃色固體； 析晶得到的淡黃色固體加入適量的50%乙醇水溶液溶解，攪拌加熱至回流，補(bǔ)加乙醇水溶液，使得固體剛好全溶，溶液澄清，自然降至室溫?cái)嚢?，加入微量晶種，攪拌下析晶lh，過濾晶體，用35%乙醇洗滌所得晶體，50°C烘干，得到9. 2g阿戈美拉汀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，將式(II)化合物7-甲氧基-1-奈基乙腈
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，式(II)化合物向式(III)化合物的轉(zhuǎn)化， 是在25%重量的雷尼鎳存在下，2. 5 3. 5MPa氫氣壓力30°C下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化是在乙酸乙酯介質(zhì)中進(jìn)行
9.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化是用三乙胺作縛酸劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，式(III)化合物向式(I)化合物轉(zhuǎn)化過程，先將式(III)化合物經(jīng)三乙胺處理后，在5°c下緩慢滴加乙酰氯，然后在20 40°C下反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制備方法。本發(fā)明的制備方法經(jīng)過以下步驟(1)催化氫化反應(yīng)7-甲氧基-1-萘基乙腈在有機(jī)溶劑中催化氫化，除去有機(jī)溶劑得到7-甲氧基-1-萘基乙胺；(2)成鹽反應(yīng)步驟(1)所得反應(yīng)產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑中，經(jīng)鹽酸成鹽析出，得到7-甲氧基-1-萘基乙胺鹽酸鹽；(3)酰化反應(yīng)步驟(2)所得產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中經(jīng)縛酸劑處理后采用乙酰氯?；?，除去溶劑得到阿戈美拉汀粗品；(4)析晶將步驟(3)所得粗品溶解，溶液經(jīng)析晶、過濾，洗滌所得晶體并干燥后得到阿戈美拉汀固體。
文檔編號(hào)C07C231/02GK102229541SQ201110105818
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月17日
發(fā)明者鄒巧根 申請(qǐng)人:福建廣生堂藥業(yè)有限公司