專利名稱：一種碘普羅胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碘普羅胺的制備方法，更具體地說涉及通過式(9)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4，6-三碘苯甲酸作為中間體的碘普羅胺的制備方法。
背景技術(shù)：
碘普羅胺是由德國(guó)先靈公司最先研發(fā)的非離子型含碘造影劑，化學(xué)名稱N， N，-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-5-[ 甲氧基乙酰基)氨基]-N，-甲基苯基-1， 3-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種碘普羅胺的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟第一步氨基?；磻?yīng)式(7)化合物3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲?；?-2，4，6_三碘苯甲酸在氯仿中，與甲氧基乙酰氯反應(yīng)，加入DMF催化，55°C _62°C保溫反應(yīng)10-25小時(shí)，減壓濃縮后，加入乙酸乙酯室溫?cái)嚢?，抽濾，干燥，得到白色固體式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙胺基甲?；?_2，4，6-三碘苯甲酸。第二步水解反應(yīng)式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸在無機(jī)堿溶液中，45-85°C保溫反應(yīng)8_23小時(shí)后，用5 %鹽酸調(diào) PH = 5-6，抽濾，濾液減壓濃縮至干，加入無水乙醇過濾，濾液復(fù)用11 %鹽酸調(diào)pH = 1-2，減壓濃縮至干，得式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4， 6-三碘苯甲酸。第三步氯化反應(yīng)式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸與氯化亞砜在60-70°C，保溫反應(yīng)，3-7小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)畢，減壓濃縮去除氯化亞砜，加入氯仿室溫?cái)嚢璩闉V，式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?_2，4，6-三碘苯甲酰氯。第四步酰胺化反應(yīng)低溫下，向甲基氨基甘油的氯仿溶液中，滴加式⑷化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的氯仿溶液，滴畢， 25-35°C保溫反應(yīng)10-27小時(shí)，得到含碘普羅胺的反應(yīng)液。第五步提純反應(yīng)液經(jīng)過大孔樹脂分離，活性炭脫色，得到純的式(1)碘普羅胺。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟白色固體化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲?；?-2，4，6_三碘苯甲酸:345g;3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4，6_三碘苯甲酸的合成向500ml三口瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸87g，碳酸氫鈉65g，水^lml，55°C保溫反應(yīng)18小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)畢，用5%鹽酸調(diào)pH = 5-6，抽濾，濾液減壓濃縮至干，加入無水乙醇100ml，過濾，濾液用 11 %鹽酸調(diào)PH = 1 -2，減壓濃縮至干，得到白色固體化合物3-甲氧基乙酰氨基-5- (2，3- 二輕基正丙胺基甲?；?_2，4，6-三碘苯甲酸76. 4g ；3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酰氯的合成向裝有干燥冷凝管的IL三口燒瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酸72. 5g，氯化亞砜720ml，65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)畢，減壓濃縮去除氯化亞砜，加入氯仿150ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，真空干燥得到白色固體化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4，6_三碘苯甲酰氯67. 9g，摩爾收率為94% ；目標(biāo)產(chǎn)物(式1)碘普羅胺的合成在溫度為10°C下，向甲基氨基甘油33. 6g，的氯仿60ml溶液中，滴加化合物0)3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4，6-三碘苯甲酰氯22g，l小時(shí)滴畢， 28°C保溫反應(yīng)2小時(shí)后溶清，TLC檢測(cè)反應(yīng)，乙酸乙酯DMAC 乙酸=8 1 0. 5，17小時(shí)反應(yīng)畢。粗品反應(yīng)液經(jīng)過大孔樹脂分離，具體方法是預(yù)備用40%的甲醇再生過的800ml 的大孔吸附樹脂，裝柱到直徑為30mm的玻璃柱中，把產(chǎn)物水溶液倒入其中，靜止吸附2小時(shí)以上，用不同濃度的甲醇水溶液梯度洗脫，液相跟蹤產(chǎn)物的含量，分段收集，收集含量大于 98 %的洗脫成份，減壓蒸餾，然后用活性炭脫色，得到碘普羅胺21. lg。
4. 一種碘普羅胺的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟
5.根據(jù)權(quán)利要去4的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4，6_三碘苯甲酸與氯化亞砜在60-70°C，保溫反應(yīng)，3-7小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)畢，減壓濃縮去除氯化亞砜， 加入氯仿室溫?cái)嚢璩闉V，式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酰氯；向甲基氨基甘油的氯仿溶液中，滴加式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4，6_三碘苯甲酰氯的氯仿溶液，滴畢， 25-35°C保溫反應(yīng)10-27小時(shí)，得到碘普羅胺。
6.根據(jù)權(quán)利要去4的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟向裝有干燥冷凝管的IL三口燒瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?_2，4，6-三碘苯甲酸72. 5g，氯化亞砜720ml，65°C保溫反應(yīng)5小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)畢，減壓濃縮去除氯化亞砜，加入氯仿150ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，真空干燥得到白色固體化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4，6_三碘苯甲酰氯67. 9g，在溫度為10°C下，向甲基氨基甘油33. 6g的氯仿60ml溶液中，滴加3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯22g，l小時(shí)滴畢保溫反應(yīng)2小時(shí)后溶清，反應(yīng)17小時(shí)得到碘普羅胺。
7.式(9)化合物在制備碘普羅胺中的應(yīng)用
全文摘要
本發(fā)明涉及碘普羅胺的制備方法，其中引入式(9)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羥基正丙胺基甲?；?-2，4，6-三碘苯甲酸作為中間體，通過引入所述中間體提供一種更廉價(jià)、方法更合理和產(chǎn)率、純度更高的碘普羅胺的合成方法。
文檔編號(hào)C07C237/46GK102351735SQ20111020547
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者張婷婷, 熊安偉, 王哲, 王林正, 謝衛(wèi), 陳仕洪 申請(qǐng)人:浙江司太立制藥股份有限公司