專利名稱：奈韋拉平的中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及奈韋拉平的中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
2-氯-N_(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺是合成醫(yī)藥奈韋拉平的重要中間體。而奈韋拉平是德國(guó)勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研發(fā),用于阻止HIV的母嬰間傳播的抗艾滋病藥物。奈韋拉平是HIV-I的非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-NucleosideReverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI)。奈韋拉平與HIV-1的逆轉(zhuǎn)錄酶直接連接并且通過(guò)使此酶的催化端破裂來(lái)阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性，從而有效地減少體內(nèi)的病毒數(shù)量，恢復(fù)人體免疫功能。奈韋拉平是目前使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一，主要用于防治母嬰病毒傳染。因此，研究低成本高效率2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的制備方法具有重要意義。文獻(xiàn)(USPat. NO. 5366972 ；US Pat. NO. 5569760 ；W0,2007010352)報(bào)道的
2-氯-N- (2-氯-4-甲基卩比唳-3-基)煙酸胺制備方法是以2-氨基-4-甲基卩比唳為原料，經(jīng)過(guò)硝化，重氮化，氯化，鈀炭加氫還原，再氯化，縮合反應(yīng)得到目標(biāo)分子。而在硝化反應(yīng)是會(huì)產(chǎn)生大量紅棕色氣體并且產(chǎn)生兩種異構(gòu)體，從而導(dǎo)致后續(xù)反應(yīng)處理復(fù)雜且用到貴金屬鈀，對(duì)環(huán)境造成巨大的破壞。該文獻(xiàn)的工藝路線如下
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的奈韋拉平的中間體2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于包含下列步驟有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的催化下，在濃硫酸和稀硝酸的作用下，將如式II所示的2-氨基-4-甲基吡啶進(jìn)行硝化反應(yīng)，即可；其中，所述的的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鈉或氫氧化鋅；所述的有機(jī)堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；
2.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為甲苯和/或二甲苯。
3.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的濃硫酸的質(zhì)量濃度為95% 98% ;所述的濃硫酸與化合物II的摩爾比為10 I 10. 5 I。
4.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的稀硝酸的質(zhì)量濃度為20% 80% ;所述的稀硝酸與化合物II的摩爾比為I. O I I. 2 I。
5.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的用量為化合物II的質(zhì)量的O. 05 O. I倍。
6.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的用量為化合物II的質(zhì)量的O. 08 O. I倍。
7.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的硝化反應(yīng)的溫度為20 80°C。
8.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的硝化反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)不再進(jìn)行為止。
9.一種奈韋拉平的中間體2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的合成方法，其特征在于包含下列步驟(1)按照權(quán)利要求I 8任一項(xiàng)所述的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法制備2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶；(2)將步驟(I)所得的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶進(jìn)行重氮化反應(yīng)和水解反應(yīng)，得2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶；(3)將步驟(2)所得的2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶進(jìn)行羥基的氯代反應(yīng)，得2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶；(4)將步驟(3)所得的2-氯-3-硝基-4-甲基卩比唳進(jìn)行硝基的還原反應(yīng)，得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；(5)將步驟(4)得到的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯煙酰氯進(jìn)行反應(yīng)，即制得2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺；
10.如權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的合成方法包含下列步驟(1)按照按照權(quán)利要求I 8任一項(xiàng)所述的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法制備2-氨基-3-硝基-4-甲基卩比唳；(2)2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成將步驟(I)所得的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶溶解在稀硫酸中，滴加亞硝酸鈉的水溶液，得到淡黃色固體，即2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶；(3)2-氯-3-硝基-4-甲基卩比唳的合成將步驟(2)所得固體，溶解在三氯氧磷中，加熱回流反應(yīng)即得2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶；(4)2-氯-3-氨基-4-甲基批唳的合成將步驟(3)所得固體溶解在溶劑中，加入還原劑，加入無(wú)機(jī)酸，經(jīng)后處理，收集固體；其中所述溶劑為乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇等中的一種；所選還原劑為鐵粉、鋅粉和鋁粉等金屬粉末中的一種；所選無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸和氯化胺中的一種；(5)2-氯-N- (2-氯-4-甲基卩比唳-3-基)煙酰胺合成將步驟⑷所得固體在甲苯和無(wú)水吡啶中，和2-氯煙酰氯縮合即得2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式I所示的奈韋拉平的中間體2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法，其包含下列步驟有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的催化下，在濃硫酸和稀硝酸的作用下，將如式II所示的2-氨基-4-甲基吡啶進(jìn)行硝化反應(yīng)，即可；其中，所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鈉或氫氧化鋅；所述的有機(jī)堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。本發(fā)明還公開了一種奈韋拉平的中間體2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的合成方法。本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單、安全、收率高、成本低，極大的減少了對(duì)環(huán)境的污染，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/82GK102952068SQ201110249349
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月26日
發(fā)明者邱炳開 申請(qǐng)人:上海思協(xié)化工科技有限公司