一種超聲波法合成2-鹵代煙酸酯及其中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種超聲波法合成2 -鹵代煙酸酯及其 中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2 -鹵代煙酸酯經(jīng)水解可以制備2 -鹵代煙酸，其中，2 -氯煙酸是一種重要的藥 物和農(nóng)藥中間體，主要用于制備高效消炎鎮(zhèn)痛藥尼氟滅酸、普拉洛芬、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 奈韋拉平和新型高效除草劑煙嘧磺隆等?，F(xiàn)有技術(shù)中2-氯煙酸的主要制備方法有：
[0003] (1)氛基乙酸乙醋氯化法（Tony Y Z，Eric F V，Scriven. Processes for Producing 2-Halonicotonic Acid Derivatives and Precursors Thereto :US， 5493028[P]. 1994 ；Mayer J.Process of Preparing 2-Halogenonicotinic acids :US， 4081451 [P]. 1977 ;梁萬根，謝秋平，杜建華.2 -氯煙酸合成工藝改進[J].化學世界，2012， 8 :491 - 493)，氰乙酸乙酯與丙烯醛為起始原料，經(jīng)閉環(huán)、水解合成制得2 -氯煙酸。該方 法需加熱回流且溶劑消耗量大，工藝路線復雜等缺點。
[0004] (2)丙二酸與氛基乙酸乙醋成環(huán)法（Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Japan. 2 - Chloronicotinic acid :JP，55076863 [P]. 1980 ;徐效華，呂培，謝龍觀， 等.2-氯煙酸的合成方法[P]. CN 101367760,2009 ;陳志衛(wèi)，鄭利冬，蘇國棟.2-氯煙酸的 合成工藝改進[J].合成化學，2011，19(2) :285 - 286;杜曉華，胡斐，徐振元.一種2-氯煙 酸及其衍生物的合成方法[P]. CN 103193705A，2013 ;陸孫彬，季紅樓，高小山.一種2-氯 煙酸的合成方法[P].CN 102993092A，2013)，將氰乙酸乙酯與丙二醛為起始原料，經(jīng)閉環(huán)、 水解合成制得2 -氯煙酸。該合成路線丙二醛不穩(wěn)定且原料不易得，故該合成路線也不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] (3)以乙醛、甲醇鈉、甲酸甲酯作為原料，生成醛基乙烯醇鈉，再與甲醇反應(yīng)生成 1，1_二甲氧基丙醛，再與丙二腈反應(yīng)生成環(huán)合的前體，再經(jīng)環(huán)合、氯化、氰基水解生成2-氯 煙酸（高倩，錢勇，薛誼，等.一種制備2-氯煙酸的方法[P].CN 104592104A，2015)，該法 的缺點是廢液多且難處理。
[0006] (4)煙酸氮氧化一氯化一水解法（Gedeon R，Vegyeszeti G R T. 2 - Chloronicotinic acid ：HU,22161[P]. 1982 ；Ference N, Bela S, Teljes H. 2 - Chloronicotinic acid：HU,33464[P]. 1984 ；Adel S, Wallis B.Process for Pure White 2 - Chloronicotinic Acid :DE，2713316 [P]. 1977 ;張敏，王彰九，魏俊發(fā)，等? 2 -氯煙酸 及其衍生物的合成[J].精細化工中間體，2003, 33(3) :35 - 36,64 ;張敏，魏俊發(fā)，王彰 九.2 -氯煙酸的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004, 35 (5) :11-12 ;楊桂秋，于春睿，于秀 蘭.2-氯一 N，N -二甲基煙酰胺的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004,35(9) :11-12)，以 煙酸作為起始原料，經(jīng)H2O2將環(huán)上氮原子氧化，生成N -氧化物，再使用POCl 3作為氯化試 劑，進行親核取代反應(yīng)。此合成路線中原料煙酸價格昂貴，所制得的產(chǎn)品成本較高，產(chǎn)品分 離困難、純度也較低，不符合藥物和農(nóng)藥的要求。
[0007] (5)2 -氯一 3 -甲基吡啶氧化法（聶文娜.2 -氯煙酸合成工藝研宄[J].河北化 工，2006,（10) : 14-15,18;王文奎，等?一種 2-氯煙酸的合成方法[P]. CN 201410703012， 2014;楊壽海，等?一種一步氧化合成2-氯煙酸的方法[P].CN 201410015351，2014)，將 2 -氯一 3 -甲基吡啶用高錳酸鉀氧化，吡啶環(huán)側(cè)鏈的烷基被氧化成羧酸鉀，用濃鹽酸酸化 2 -氯煙酸析出。該法的缺點是原料2 -氯一 3 -甲基吡啶不易得，環(huán)境污染大，故也不適 合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] (6) 3-氛基 P比啶一氯化一水解法（Fumiya H. Preparation of 2 - Chloro - 3 - cyanopyridine and 2 - Chloronicotinic Acid :JP，56 - 169672 [P]. 1981 ;直井嘉 誠.2-氯煙酸的制備：JP，59 - 144759 [P]. 1984 ;劉軍安，魏曉磊.2 -氯煙酸的合成[J]. 化學與生物工程，2010, 27 (4) :36 - 37)該路線將3 -氰基吡啶經(jīng)H2O2氧化，生成N -氧化 物，再使用POCl3作為氯化試劑，進行親核取代反應(yīng)，再經(jīng)水解、中和制得產(chǎn)品。該法的缺點 是廢液多且難處理。
[0009] 由此可見，現(xiàn)有的2 -鹵代煙酸制備方法都存在"三廢"多且難于處理的困難，因 此，開發(fā)綠色環(huán)保的2 -鹵代煙酸酯和2 -鹵代煙酸的合成方法是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的問題，提供一種超聲波法合成2 -鹵代煙酸酯 及其中間體的方法，該方法綠色環(huán)保、反應(yīng)時間短、操作簡單、產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好。
[0011] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0012] -種超聲波法合成2 -鹵代煙酸酯的中間體的方法，反應(yīng)器中加入取代氨基丙烯 醛、催化劑和氰基乙酸酯，在超聲波輻射下反應(yīng)，跟蹤反應(yīng)至取代氨基丙烯醛消失，經(jīng)分離 制得2 -鹵代煙酸酯中間體，5-(N，N-二烴基）氨基-2-氰基-2, 4-戊二烯酸醋，結(jié)構(gòu)如式 (II )化合物。
[0013] 一種超聲波法合成2 -鹵代煙酸酯的方法，反應(yīng)器中加入取代氨基丙烯醛、催化 劑和氰基乙酸酯，在超聲波輻射下反應(yīng)，跟蹤反應(yīng)至取代氨基丙烯醛消失，制得含有結(jié)構(gòu)式 如式（II )所示的2 -鹵代煙酸酯的中間體的反應(yīng)液；然后向反應(yīng)液加入鹵化氫繼續(xù)反應(yīng)， 跟蹤監(jiān)測至反應(yīng)完全，反應(yīng)液中加入堿液調(diào)節(jié)pH值至5-6,靜置分層得到水層和有機層，水 層用有機溶劑萃取，然后合并有機層，再經(jīng)過精制，制得如式（I )所示的2-鹵煙酸酯產(chǎn) 品。其中，水相中可以回收鹵化胺鹽，有機相可以回收用作有機溶劑。
[0014]
[0015] 式（I )中，X表示F或Cl或Br或I，優(yōu)選為Cl或Br。式（I )和式（II )中 R3表示C ^C18的烴基或芐基，優(yōu)選為乙基或正丙基或正丁基。式（II )中，R JP R2各自獨 立為H或C1-C18的烴基或苯基或芐基，優(yōu)選R :和R 2均為甲基或乙基。
[0016] 本發(fā)明涉及的化學反應(yīng)如反應(yīng)式（I )和反應(yīng)式（II )所示：
[0017]
[0018] 所述取代氨基丙烯醛與氰基乙酸酯的物質(zhì)的量比為I:(0.5-1. 5)。
[0019] 所述分離的方法為水洗去雜質(zhì)、過濾、離心分離、蒸餾和重結(jié)晶的一種或多種方法 的結(jié)合，此分離方法為本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段。
[0020] 優(yōu)選的，所述取代氨基丙烯醛為3-二甲氨基丙烯醛或3-二乙氨基丙烯醛或 N，N-二丁胺基丙烯醛或N-甲基-(N -芐基）胺基丙烯醛或N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯 醛或N-甲基-N -異辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N -正辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲 基-N-十二烷基_3_氨基丙稀酸或N-十二烷基_3_氨基丙稀酸或N-十八烷基_3_氨基丙 烯醛。
[0021] 優(yōu)選的，所述氰基乙酸酯為氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯或氰基乙酸正丙酯或氰 基乙酸正丁酯或氰基乙酸正戊酯或氰基乙酸正辛酯或氰基乙酸異辛酯或氰基乙酸十二碳 酯或氰基乙酸十八碳酯或氰基乙酸芐酯。
[0022] 本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度為0_200°C，優(yōu)選溫度為50-KKTC。所述反應(yīng)溫度為整個 反應(yīng)過程的溫度。
[0023] 本發(fā)明整個反應(yīng)過程中超聲波輻射的功率為10-2000W，優(yōu)選功率為100-200W。
[0024] 本發(fā)明整個反應(yīng)過程中超聲波輻射的頻率范圍為16KHz-300KHz，優(yōu)選頻率為 22-60KHz〇
[0025] 本發(fā)明所用催化劑為堿性化合物，這類堿性化合物有利于提高反應(yīng)速度，主要為 叔丁醇鈉或丙醇鈉或乙醇鈉或甲醇鈉或三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶或L-賴氨酸或L-脯 氨酸或L-色氨酸或四丁基溴化銨或四丁基氯化銨或乙醇胺或二乙醇胺或三乙醇胺或尿素 或 KOH 或 NaOH 或 1(2(：03或 Na 2(：03或 KHCO 3或 NaHCO 3或 CH 3C02K 或 CH3CO2Na,優(yōu)選催化劑為三 乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶，進一步優(yōu)選為哌啶或吡啶。
[0026] 本發(fā)明所用催化劑的物質(zhì)的量為取代氨基丙烯醛物質(zhì)的量的0.01-10倍，優(yōu)選催 化劑的物質(zhì)的量為取代氨基丙烯醛物質(zhì)的量的〇. 5-1倍。
[0027] 本發(fā)明所用堿液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸 氫鉀溶液、碳酸氫鈉溶液、氨水，優(yōu)選堿液為質(zhì)量分數(shù)為10% -20%氫氧化鈉溶液。
[0028] 所述的有機溶劑為二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或氯 苯或乙酸甲酯或乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙醚或石油醚。
[0029] 所述精制的方法為：將有機層經(jīng)過精餾收集適當餾分制得產(chǎn)品或經(jīng)過干燥、過濾、 蒸餾制得產(chǎn)品。同時，有機溶劑可回收重復使用。
[0030] 本發(fā)明所述合成方法的優(yōu)點為：（1)采用超聲波輻射方法合成2 -鹵代煙酸酯，由 于超聲波可以產(chǎn)生強烈的"空化"效果，有劇烈攪拌作用，不用有機溶進行反應(yīng)，能有效促進 有機合成反應(yīng)，加快反應(yīng)速度和提高反應(yīng)產(chǎn)率，有利于環(huán)境保護；（2)反應(yīng)時間短且操作簡 單，通常2h內(nèi)即可完成反應(yīng)；（3)產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，收率可達到90%以上，高于傳統(tǒng)的溶 劑法加熱回流法的收率（85% )。
【具體實施方式】
[0031] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此。
[0032] 實施例1 5- (N，N-二甲基）氨基-2-氰基-2, 4-戊二烯酸乙酯
[0033] 在500mL的三口圓底燒瓶中，加入62mL(0. 5mol)的3-二甲氨基丙烯醛、三乙胺 IOmL和氰基乙酸乙醋65mL(0. 6mol)，將準備好的裝置放入超聲波儀中。設(shè)置超聲波福射 條件，在溫度為120°C、超聲波功率為350W和頻率為IOOKHz的條件下反應(yīng)，高效液相跟蹤 檢測反應(yīng)進程直到反應(yīng)結(jié)束，加去離子水IOmL除雜質(zhì)，過濾得粗產(chǎn)品，再用無水乙醇重結(jié) 晶制得白色粉末90. 4g，熔點為134-135°C，產(chǎn)品收率為93. 1%。產(chǎn)品經(jīng)過HRMS^H NMR、 13〇匪1?波譜表征，即5-沉^二甲基）氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸乙酯?！?1-1^ :111/ z Calcd for C1(IH14N2022 1 7 . 09 4 7[M+Na]+，found 217. 0956[M+Na]+; 1HnmrGOOMHz, CDCl3) 8 (ppm) : I. 2