專利名稱：一種頭孢美唑酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體的合成方法，具體涉及一種以頭孢美唑芐酯為起始原料合成頭孢美唑酸的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢美唑酸是第二代頭霉菌素類抗生素頭孢美唑鈉的活性成分，頭孢美唑鈉對(duì)陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶有較好的穩(wěn)定性，大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、奇異變形桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬等陰性桿菌對(duì)本品具有較好的敏感性。頭孢美唑鈉最早是由日本三共公司獨(dú)立研制、開(kāi)發(fā)。目前國(guó)內(nèi)外頭孢美唑酸生產(chǎn)過(guò)程中，均是以頭孢美唑芐酯在催化劑 (苯甲醚和無(wú)水三氯化鋁的混合物)下進(jìn)行反應(yīng)，酸性條件下水解掉羧酸的保護(hù)基，多次純化后，通過(guò)水、乙酸乙酯、甲基異丁基酮的混合溶媒結(jié)晶而得到頭孢美唑酸。具體工藝路線如圖1所示，其步驟如下
向預(yù)冷到-35°c以下的溶有頭孢美唑芐酯的二氯甲烷溶液中加入預(yù)先制備的苯甲醚、 三氯化鋁催化劑，-10°C下反應(yīng)直至頭孢美唑芐酯的殘留小于1.0%為止，然后在反應(yīng)體系中加入丙酮、鹽酸的混合液進(jìn)行酸解，水解液靜置、分相；其中有機(jī)相用氯化鈉水溶液洗滌， 收集有機(jī)相，再將所收集的有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液調(diào)PH到弱堿性；所收集的水相用醋酸調(diào) PH到弱酸性，再分別用活性炭、Al2O3脫色、除雜后，合并水溶液；然后在水溶液中加入乙酸乙酯，再用鹽酸調(diào)PH到酸性后，收集有機(jī)層用活性炭脫色。脫色的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH到中性后收集水相，再用中強(qiáng)酸調(diào)水相pH到弱酸性，然后水相用活性炭脫色、除雜。在脫色、除雜后的水溶液中加入乙酸乙酯、甲基異丁酮，用中強(qiáng)酸調(diào)pHl. 9 2. 1 后，降溫至0 _2°C養(yǎng)晶8小時(shí)后過(guò)濾，濾餅分別用甲基異丁酮、水、二氯甲烷洗滌后，40°C 真空干燥至水分小于1. 0%后得到頭孢美唑酸產(chǎn)品。經(jīng)長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)上述工藝存在有以下問(wèn)題
1、反應(yīng)中的無(wú)水三氯化鋁極易吸潮，易變質(zhì)，同時(shí)反應(yīng)中有大量的酸性氣體放出，不利于工業(yè)生產(chǎn)。2、頭孢美唑芐酯水解后得到的產(chǎn)物先由有機(jī)相轉(zhuǎn)入水相、再由水相轉(zhuǎn)入有機(jī)相， 然后由有機(jī)相再次轉(zhuǎn)入水相。這幾次純化過(guò)程體現(xiàn)在生產(chǎn)操作中存在的弊端是一方面是轉(zhuǎn)相造成的物料損失比較大，如第二次從有機(jī)相轉(zhuǎn)入水相時(shí)由于轉(zhuǎn)相造成的物料損失可達(dá) 4%，另一方面是工時(shí)比較長(zhǎng)，生產(chǎn)效率低，相應(yīng)加大了生產(chǎn)成本。3、由于結(jié)晶為水相結(jié)晶，結(jié)晶過(guò)程中加入少量的乙酸乙酯和甲基異丁基酮調(diào)節(jié)晶體形態(tài)，從而導(dǎo)致結(jié)晶不完全，進(jìn)而影響到產(chǎn)品收率。4、通過(guò)跟蹤母液殘留，發(fā)現(xiàn)頭孢美唑酸在乙酸乙酯和甲基異丁基酮混合溶液中的溶解度比較大，因而造成頭孢美唑酸損失收率達(dá)到5%左右
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種以頭孢美唑芐酯為起始原料，以苯甲醚和二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，用三氟乙酸脫去頭孢美唑芐酯的羧基保護(hù)基；以酯類為結(jié)晶溶媒的制備頭孢美唑酸的方法，以克服現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中的諸多缺陷。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，這種頭孢美唑酸的制備方法其特征包括以下步驟
a、將頭孢美唑芐酯加入二氯甲烷中后降溫至-35 -40°C，再加入苯甲醚、三氟乙酸后，在-30 -20 0C下進(jìn)行反應(yīng)；
b、當(dāng)上述反應(yīng)至頭孢美唑芐酯殘留<1. 0%時(shí)，將反應(yīng)液在攪拌下轉(zhuǎn)入鹽酸或硫酸與丙酮組成的混合水溶液中后靜置，分相；
c、將上述分相后的有機(jī)相轉(zhuǎn)入氯化鈉水溶液中，攪拌、靜置、分相后，收集其中有機(jī)
相；
d、在上述收集的有機(jī)相中加入碳酸氫鈉或碳酸鈉水溶液，調(diào)pH7.0 8 . 0后，靜置、分相，收集其中水相；
e、將收集的水相用醋酸調(diào)pH到5.5 6. 5后加入活性炭，攪拌30分鐘后過(guò)濾，然后在濾液中加入Al2O3，攪拌20分鐘后再次過(guò)濾；
f、在上述再次過(guò)濾得到的濾液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，用鹽酸或硫酸調(diào)PH到 1. 0 2. 0后攪拌20min，然后靜置、分相；
g、在收集上述f步驟的有機(jī)相中加入活性炭，然后攪拌30分鐘后過(guò)濾；
h、上述有機(jī)相濾液在外溫20 40°C下減壓濃縮至粘稠狀時(shí)，向濃縮液中加入乙酸乙酯，然后在低于10°C下攪拌養(yǎng)晶8小時(shí)；
i、將上述結(jié)晶液過(guò)濾，再分別用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌后，干燥，制得頭孢美唑酸成
P
ΡΠ O上述a步驟中頭孢美唑芐酯與苯甲醚的重量份數(shù)比為1 1.2 2. 5;頭孢美唑芐酯與三氟乙酸的重量份數(shù)比為1 3 6;頭孢美唑芐酯與二氯甲烷的重量份數(shù)比為 1 10 15。上述b步驟中頭孢美唑芐酯與丙酮的重量分?jǐn)?shù)比為1 7 15。上述步驟f中乙酸乙酯或乙酸丁酯與頭孢美唑芐酯的重量份數(shù)比為5 20 1。上述步驟h中乙酸乙酯或乙酸丁酯與頭孢美唑芐酯的重量份數(shù)比為4 10 1。上述步驟f中鹽酸或硫酸溶液的重量濃度為5 20%。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、由于本發(fā)明使用苯甲醚三氟乙酸體系代替?zhèn)鹘y(tǒng)的苯甲醚三氯化鋁體系實(shí)現(xiàn)頭孢美唑芐酯的羧基脫保護(hù)，避免了催化劑的制備，簡(jiǎn)化了操作，縮短了工藝流程，與傳統(tǒng)工藝制備催化劑相比較，由于縮短工藝流程，減少了一個(gè)催化劑配制罐及相應(yīng)的輔助設(shè)備投入。2、由于取代了無(wú)水三氯化鋁，而采用了性能穩(wěn)定的原料，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。3、本發(fā)明由原工藝的水相結(jié)晶改成溶媒相結(jié)晶，減少了一次轉(zhuǎn)相過(guò)程，避免了轉(zhuǎn)相過(guò)程中的物料損失，縮短了工時(shí)，提高了生產(chǎn)設(shè)備的利用率，明顯提高了生產(chǎn)效率。與現(xiàn)有工藝比較，可提高生產(chǎn)效率10%。4、由于本發(fā)明由原工藝的水相結(jié)晶改成溶媒相結(jié)晶，避免了加入乙酸乙酯和甲基異丁基酮來(lái)調(diào)節(jié)晶體狀態(tài)，從而減少了產(chǎn)物在混合溶媒中的物料損失，與現(xiàn)有結(jié)晶工藝比較，可降低物料損失5%。
5、由于在脫色、除雜、結(jié)晶過(guò)程中由乙酸乙酯或乙酸丁酯取代了現(xiàn)有技術(shù)的水、乙酸乙酯、甲基異丁酮的混合溶媒結(jié)晶，避免了使用甲基異丁基酮，從而有效減輕了環(huán)保壓力。6、經(jīng)綜合測(cè)算，與如圖1所示的現(xiàn)有工藝比較，本發(fā)明頭孢美唑酸的收率可由原工藝的45%提高到60%，材料成本可降低550元/Kg左右，并可減少一次轉(zhuǎn)相過(guò)程，能顯著縮短工時(shí)，從而降低車間的生產(chǎn)成本。由此可見(jiàn)，本發(fā)明使頭孢美唑酸具有較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益顯著。


圖1為現(xiàn)有工藝流程示意圖。圖2為本發(fā)明工藝流程示意圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 如圖2所示，本發(fā)明頭孢美唑酸的制備方法包括如下步驟
a、將30克頭孢美唑芐酯加入到300mL二氯甲烷中后降溫至_35°C，以避免副反應(yīng)的發(fā)生，然后加入40mL苯甲醚、120mL三氟乙酸后，在-30 _20°C下進(jìn)行反應(yīng)；
b、當(dāng)上述反應(yīng)頭孢美唑芐酯殘留彡1.0%時(shí)，將反應(yīng)液在攪拌下轉(zhuǎn)入到25mL硫酸、 380mL丙酮和300mL純化水組成的混合液中，然后靜置、分相；
c、將上述分相后的有機(jī)相轉(zhuǎn)入250mL10%的氯化鈉水溶液中，攪拌、靜置、分相后，收集其中有機(jī)相；
d、在上述收集的有機(jī)相中加入3%的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)pH7.0 8 . 0后，攪拌、靜置、 分相，收集其中水相；
e、將收集的水相用用醋酸調(diào)pH到5.5 6. 5后加入5克活性炭，攪拌30分鐘后過(guò)濾， 然后在濾液中再加入10克Al2O3，攪拌20分鐘后再次過(guò)濾；
f、在上述再次過(guò)濾得到的濾液中加入210mL乙酸乙酯，用鹽酸調(diào)pH=l.0 2. 0后攪拌 20min以使物料轉(zhuǎn)相更徹底，然后靜置、分相后，收集其中有機(jī)相；
g、在收集上述f步驟的有機(jī)相中加入5克活性炭，然后攪拌30分鐘后過(guò)濾；
h、上述有機(jī)相濾液在外溫20 40°C下減壓濃縮至粘稠狀時(shí)，向濃縮液中加入150mL乙酸乙酯，然后在低于10°C下攪拌養(yǎng)晶8小時(shí)。(其中濃縮溫度控制在20 40°C，其目的是為了減少目標(biāo)產(chǎn)物在此過(guò)程中的分解，濃縮到粘稠狀是為了最大限度除去水分，以減小目標(biāo)產(chǎn)物在乙酸乙酯或乙酸丁酯中的溶解性)；
i、將上述結(jié)晶液過(guò)濾后，分別用IOOmL乙酸乙酯、50mL二氯甲烷洗滌結(jié)晶，干燥，制得本發(fā)明頭孢美唑酸成品18. 2克。實(shí)施例2 本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是，
a、將30克頭孢美唑芐酯加入到350mL二氯甲烷中后降溫至_35°C，然后加入42mL苯甲醚、130mL三氟乙酸后，在-35 -25°C下進(jìn)行反應(yīng)；
b、當(dāng)上述反應(yīng)頭孢美唑芐酯殘留彡1.0%時(shí)，將反應(yīng)液在攪拌下轉(zhuǎn)入到35mL鹽酸、 400mL丙酮和300mL純化水組成的混合液中，然后靜置、分相；
c、將上述分相后的有機(jī)相轉(zhuǎn)入250mL10%的氯化鈉水溶液中，攪拌、靜置、分相后，收集其中有機(jī)相；
d、在上述收集的有機(jī)相中加入2.5%的碳酸鈉水溶液，調(diào)pH7. 0 8 . 0后，攪拌、靜置、 分相，收集其中水相；
e、將收集的水相用用鹽酸調(diào)pH到5.5 6. 5后加入5克活性炭，攪拌30分鐘后過(guò)濾， 然后在濾液中再加入10克Al2O3，攪拌20分鐘后再次過(guò)濾；
f、在上述再次過(guò)濾得到的濾液中加入210mL乙酸乙酯，用鹽酸調(diào)pH=l.0 2. 0后攪拌 20min以使物料轉(zhuǎn)相更徹底，然后靜置、分相后，收集其中有機(jī)相；
g、在收集上述f步驟的有機(jī)相中加入5克活性炭，然后攪拌30分鐘后過(guò)濾；
h、上述有機(jī)相濾液在外溫20 40°C下減壓濃縮至粘稠狀時(shí)，向濃縮液中加入200mL乙酸丁酯，然后在0 5°C下攪拌養(yǎng)晶8小時(shí)；
i、將上述結(jié)晶液過(guò)濾后，分別用80mL乙酸丁酯、60mL二氯甲烷洗滌結(jié)晶，干燥，制得本發(fā)明頭孢美唑酸成品18. 1克。 實(shí)施例3 本實(shí)施例與實(shí)施例1不同之處是，
a、將30克頭孢美唑芐酯加入到300mL二氯甲烷中后降溫至_40°C，然后加入40mL苯甲醚、130mL三氟乙酸后，在-35 -25°C下進(jìn)行反應(yīng)；
b、當(dāng)上述反應(yīng)頭孢美唑芐酯殘留彡1.0%時(shí)，將反應(yīng)液在攪拌下轉(zhuǎn)入到35mL鹽酸、 450mL丙酮和300mL純化水組成的混合液中，然后靜置、分相；
c、將上述分相后的有機(jī)相轉(zhuǎn)入250mL10%的氯化鈉水溶液中，攪拌、靜置、分相后，收集其中有機(jī)相；
d、在上述收集的有機(jī)相中加入3%的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)pH7.0 8 . 0后，攪拌、靜置、 分相，收集其中水相；
e、將收集的水相用用鹽酸調(diào)pH到5.5 6. 5后加入5克活性炭，攪拌30分鐘后過(guò)濾， 然后在濾液中再加入10克Al2O3，攪拌20分鐘后再次過(guò)濾；
f、在上述再次過(guò)濾得到的濾液中加入210mL乙酸乙酯，用鹽酸調(diào)pH=l.0 2. 0后攪拌 20min以使物料轉(zhuǎn)相更徹底，然后靜置、分相后，收集其中有機(jī)相；
g、在收集上述f步驟的有機(jī)相中加入5克活性炭，然后攪拌30分鐘后過(guò)濾；
h、上述有機(jī)相濾液在外溫20 30°C下減壓濃縮至粘稠狀時(shí)，向濃縮液中加入200mL乙酸丁酯，然后在5°C下攪拌養(yǎng)晶8小時(shí)；
i、將上述結(jié)晶液過(guò)濾后，分別用80mL乙酸丁酯、60mL二氯甲烷洗滌結(jié)晶，干燥，制得本發(fā)明頭孢美唑酸成品18. 5克。
權(quán)利要求
1. 一種頭孢美唑酸的制備方法，其特征是包括如下步驟a、將頭孢美唑芐酯加入二氯甲烷中后降溫至-35 -40°C，再加入苯甲醚、三氟乙酸后，在-30 -20 0C下進(jìn)行反應(yīng)；b、當(dāng)上述反應(yīng)至頭孢美唑芐酯殘留<1. 0%時(shí)，將反應(yīng)液在攪拌下轉(zhuǎn)入鹽酸或硫酸與丙酮組成的混合水溶液中后靜置，分相；c、將上述分相后的有機(jī)相轉(zhuǎn)入氯化鈉水溶液中，攪拌、靜置、分相后，收集其中有機(jī)相；d、在上述收集的有機(jī)相中加入碳酸氫鈉或碳酸鈉水溶液，調(diào)pH7.0 8 . 0后，靜置、分相，收集其中水相；e、將收集的水相用醋酸調(diào)pH到5.5 6. 5后加入活性炭，攪拌30分鐘后過(guò)濾，然后在濾液中加入Al2O3，攪拌20分鐘后再次過(guò)濾；f、在上述再次過(guò)濾得到的濾液中加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，用鹽酸或硫酸調(diào)PH到 1. 0 2. 0后攪拌20min，然后靜置、分相；g、在收集上述f步驟的有機(jī)相中加入活性炭，然后攪拌30分鐘后過(guò)濾；h、上述有機(jī)相濾液在外溫20 40°C下減壓濃縮至粘稠狀時(shí)，向濃縮液中加入乙酸乙酯，然后在低于10°C下攪拌養(yǎng)晶8小時(shí)；i、將上述結(jié)晶液過(guò)濾，再分別用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌后，干燥，制得頭孢美唑酸
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征是所述a步驟中頭孢美唑芐酯與苯甲醚的重量份數(shù)比為1 1. 2 2. 5 ；頭孢美唑芐酯與三氟乙酸的重量份數(shù)比為 1 3 6;頭孢美唑芐酯與二氯甲烷的重量份數(shù)比為1 10 15。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征是所述b步驟中頭孢美唑芐酯與丙酮的重量分?jǐn)?shù)比為1 7 15。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征是所述步驟f中乙酸乙酯或乙酸丁酯與頭孢美唑芐酯的重量份數(shù)比為5 20 1 ；鹽酸或硫酸溶液的重量濃度為5 20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢美唑酸的制備方法，其特征是所述步驟h中乙酸乙酯或乙酸丁酯與頭孢美唑芐酯的重量份數(shù)比為4 10 1。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢美唑酸的制備方法，將頭孢美唑芐酯加入二氯甲烷中后降溫，加入苯甲醚、三氟乙酸后進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入酸與丙酮混合液中水解，靜置分相；將有機(jī)相轉(zhuǎn)入氯化鈉水溶液中，攪拌，靜置分相后收集有機(jī)相；將有機(jī)相調(diào)pH后靜置、分相，收集水相調(diào)pH后脫色過(guò)濾，在濾液中加乙酸乙酯后調(diào)pH后攪拌、靜置、分相；在有機(jī)相中加入活性炭后過(guò)濾；將濾液濃縮至粘稠狀時(shí)加入乙酸乙酯，然后養(yǎng)晶、過(guò)濾、干燥后制得本發(fā)明。采用苯甲醚三氟乙酸體系代替苯甲醚三氯化鋁體系可實(shí)現(xiàn)頭孢美唑芐酯的羧基脫保護(hù)，避免了催化劑的制備，簡(jiǎn)化了操作，縮短了工藝流程，提高了設(shè)備利用率，避免了轉(zhuǎn)相過(guò)程物料損失，收率可提高到60%，材料成本可降低550元/Kg。
文檔編號(hào)C07D501/04GK102391291SQ20111028129
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月21日
發(fā)明者于韓飛, 劉星, 張曉光, 祁振海, 程瑤, 趙翠然 申請(qǐng)人:河北九派制藥有限公司