專利名稱：N-取代-1-脫氧野尻霉素類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及N-取代-l-脫氧野尻 霉素類化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
亞氨基糖類化合物是一類小分子，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，性質(zhì)穩(wěn)定，可以口服，可 作為免疫調(diào)節(jié)劑、抗腫瘤劑和抗病毒劑。自從人們發(fā)現(xiàn)天然亞氨基糖類化合 物l-脫氧野尻霉素對(duì)人內(nèi)臟酶a -糖苷酶具有很好抑制效果以來(lái)，世界各國(guó)的 科學(xué)家對(duì)N-取代-1-脫氧野尻霉素類化合物進(jìn)行了廣泛的研究。如德國(guó)Bayer 公司以l-脫氧野尻霉素為基礎(chǔ)開展研究，成功地篩選獲得N-羥乙基-1-脫氧野 尻霉素(即米格列醇，miglitol)，并使之成為第一個(gè)亞氨基糖類藥物，用 于非胰島素依賴型(II型)糖尿病的治療。英國(guó)牛津大學(xué)及其合作伙伴也在 l-脫氧野尻霉素的基礎(chǔ)上通過(guò)化學(xué)修飾成功制得了N-丁基-1-脫氧野尻霉素 (即米格魯特，miglustat商品名Zavesca)，它是一種糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑， 用于糖脂儲(chǔ)存疾病，輕到中度I型高歇氏病，N-丁基-1-脫氧野尻霉素能阻斷 病毒包膜糖蛋白調(diào)節(jié)，對(duì)抑制HIV傳播有效等，另外，通過(guò)化學(xué)修飾的亞氨基 糖化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑用于治療腫瘤和病毒感染也顯示出良好前景。因此， N-取代-l-脫氧野尻霉素類化合物的設(shè)計(jì)與合成具有重要意義。
目前，專利和文獻(xiàn)已報(bào)道了的N-取代-l-脫氧野尻霉素類化合物的制備方 法。如Olivier R. Martin等在6!rga7n'c Ze"e/;s, 2000,之2971-2974 中介紹了以2，3;4，6-二-0-異丙叉-a-L-山梨呋喃糖為原料經(jīng)十步反應(yīng)合成 了亞胺基糖衍生物。<formula>formula see original document page 3</formula>又如Dilip D. Dhavale等在A'oor卵m'c》ife必"'/7e O e肌'Wir， 2003， 77， 3295-3305報(bào)道了使用D-葡萄糖為原料合成N-羥乙基-l-脫氧野尻霉素衍 生物。
再如專利US5602013也介紹了 N-取代葡萄糖胺在氧化性微生物的作用 下還原得到N-取代-l-脫氧野尻霉素。
上述文獻(xiàn)報(bào)道的幾種合成方法都能得到所需的產(chǎn)物，但存在步驟長(zhǎng)、總 產(chǎn)率低、微生物氧化不易操作等不同的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種以5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物為原 料，在堿性條件作用下制備N-取代-l-脫氧野尻霉素類化合物的方法。
制備N-取代-1-脫氧野尻霉素類化合物(II)的過(guò)程如下 在反應(yīng)器中，加入5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物(1)，然后再加入甲 醇鈉的甲醇溶液或/和三乙胺或/和碳酸鉀的甲醇溶液或/和氫氧化鈉的甲醇 溶液或/和氫氧化鉀的甲醇溶液，室溫下反應(yīng)完全后，反應(yīng)得到的產(chǎn)物再與Ac20
R=C4H9， C3H7， C2HS， C6H13， p-CH3C6H5, p-N02C6H5， p-CH3OC6H5，
p-HOC6Hs， p-ClC6H5， m-CH3OC6Hs， m-CH3C6Hs， o-CH3OC6H:反應(yīng)，制得N-取代-l-脫氧野尻霉素類化合物(11)。
本發(fā)明中采用堿作為開環(huán)重排的催化劑，其中堿為三乙胺或/和甲醇鈉的 甲醇溶液或/和碳酸鉀的甲醇溶液或/和氫氧化鈉的甲醇溶液或/和氫氧化鉀 的甲醇溶液。
本發(fā)明中反應(yīng)試劑易得，成本較低，操作方便簡(jiǎn)單，提供了一種簡(jiǎn)便有
效的以5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物為原料制備N-取代-l-脫氧野尻霉素
類化合物的方法。
具體實(shí)施例方式
為了進(jìn)一步理解本發(fā)明的的發(fā)明內(nèi)容、特點(diǎn)及功效，茲例舉以下實(shí)例
實(shí)例1:在50 mL的圓底燒瓶中加入1-C-乙酰甲基-2， 3-二-^芐基-5-丁 氨基-a-D-核糖呋喃糖苷(I: R=C4H9) 0.5 g，再加入1%甲醇鈉的甲醇溶液 5 mL，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入少許氯化銨，調(diào)節(jié)溶液的 pH值至中性，再用15 mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌2次、15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次、再水洗2次， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)硅膠柱層析分離，先用石油醚乙酸
乙酯=1: l洗脫，再用石油醚乙酸乙酯二l: 10洗脫，得Ct 、 g異構(gòu)體混
合產(chǎn)物0.44 g，產(chǎn)率為88%。
將該產(chǎn)物加入到25 mL的圓底燒瓶中，分別加入醋酸酐120化和吡啶2 mL， 室溫下反應(yīng)12小時(shí)，再加入1 M的鹽酸20 mL，再用15 mL 二氯甲烷萃取3 次，再用1M的鹽酸15 mL洗滌2次，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 次，15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，再用水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。 過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)硅膠柱層析分離，先用石油醚乙酸乙酯=5: 1洗脫，再 用石油醚乙酸乙酯=3: 2洗脫，得產(chǎn)物0.42 g (a、 p異構(gòu)體)，產(chǎn)率為 87%。
實(shí)例2:在50 mL的圓底燒瓶加入1-乙酰甲基-2， 3-二W^基-5-丙氨 基-a-D-核糖呋喃糖苷(I: R=C3H7) 0.3 g，再加入10 mL 4%甲醇鈉的甲醇 溶液，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入少許氯化銨，調(diào)節(jié)溶液的pH值至中性，再用15 mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮得粗產(chǎn)物。
將該粗產(chǎn)物加入到25 mL的圓底燒瓶中，分別加入醋酸酐100叱、吡啶2mL，室溫下反應(yīng)12小時(shí)。再加入1M的鹽酸20 mL，用15mL二氯甲烷萃取3次，再用1M的鹽酸15 mL洗滌2次，用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，15mL飽和氯化鈉水溶液洗漆2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)硅膠柱層析分離，先用石油醚乙酸乙酯=4: 1洗脫，再用石油醚乙酸乙酯二2: l洗脫，得產(chǎn)物0.23 g (a、 P異構(gòu)體)，兩步反應(yīng)的產(chǎn)率為70%。
實(shí)例3:在50 mL的圓底燒瓶加入乙酰甲基-2， 3-二-0"^基-5-乙氨基-a-D-核糖呋喃糖苷(I: R二QU 0.18 g,再加入8%甲醇鈉的甲醇溶液10mL,室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入少許氯化銨，調(diào)節(jié)溶液的pH值至中性，再用15 mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮得粗產(chǎn)物。
將該粗產(chǎn)物加入到25 mL的圓底燒瓶中，分別加入醋酸酐100 IC、吡啶2 mL，室溫下反應(yīng)12小時(shí)。再加入l M的鹽酸20 mL，用二氯甲垸15 mL萃取3次，再用1 M的鹽酸15 mL洗滌2次，用飽和碳酸氫鈉水溶液15 mL洗滌2次，飽和氯化鈉水溶液15 mL洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)硅膠柱焉析分離，先用石油醚乙酸乙酯=2: l洗脫，再用石油醚乙酸乙酯=1: l洗脫，得產(chǎn)物O. 12 g (a、 e異構(gòu)體)，兩步反應(yīng)的產(chǎn)率為60°%。
實(shí)例4:在50 mL的圓底燒瓶中加入1-乙酰甲基-2， 3-二-^芐基-5-丁氨基-a-D-核糖呋喃糖苷(I: R=C4H9) 100mg和5mL三乙胺，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束除去溶劑后加入15 mL水，再用15 mL 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，用15mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，15mL飽和氯化鈉
6水溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)硅膠柱層析分離，先用石油醚乙酸乙酯=1: l洗脫，再用石油醚乙酸乙酯=1:IO洗脫，得產(chǎn)物70 mg (a、 0異構(gòu)體)，產(chǎn)率為70%。
實(shí)例5:在50 mL的圓底燒瓶里加入乙酰甲基-2， 3-二-6>^基-5-丁氨基-a-D-核糖呋喃糖苷(I: R=C4HS) 100mg和5mL甲醇，再加入300 mgK2C03，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束除去溶劑后加入15mL水，再用15mL 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，15mL飽和氯化鈉溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)柱層析硅膠分離，先用石油醚乙酸乙酯=1: 1洗脫，再用石油醚乙酸乙酯=1: IO洗脫，得產(chǎn)物75 mg (a、 0異構(gòu)體)，產(chǎn)率為75%。
實(shí)例6:在50 mL的圓底燒瓶里加入乙酰甲基-2, 3-二-0,基_5-丁氨基-a-D-核糖呋喃糖苷(I: R=C4H9) 100mg和10X的氫氧化鈉的甲醇溶液5 mL，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束除去溶劑后加入15 mL水，再用15 mL二氯甲垸萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)柱層析硅膠分離，先用石油醚乙酸乙酯二l: 1洗脫，再用石油醚乙酸乙酯=1: IO洗脫，得產(chǎn)物55 mg (a、 p異構(gòu)體)，產(chǎn)率為55%。
實(shí)例7:在50 mL的圓底燒瓶加入1-C-乙酰甲基-2， 3-二-^芐基-5-己氨基-a-D-核糖呋喃苷(I: R=C6H13) 100mg和4X的甲醇鈉的甲醇溶液5mL，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束除去溶劑后再加入15 mL水，用15 mL 二氯甲垸萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)柱層析硅膠分離，先用石油醚乙酸乙酯=1: 1洗脫，再用石油醚乙酸乙酯=1: IO洗脫，得產(chǎn)物72 mg (a、 0異構(gòu)體)，產(chǎn)率為72%。
實(shí)例8:在50 mL的圓底燒瓶加入1-C-乙酰甲基-2, 3-二-^芐基-5_苯氨基-a -D-核糖呋喃苷(I: R《晶)100 mg和4%的甲醇鈉的甲醇溶液3 mL，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束除去溶劑后再加入15 mL水，用15 mL 二氯甲垸萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次， 15 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾， 濃縮后再經(jīng)柱層析硅膠分離，先用石油醚乙酸乙酯二3: 2洗脫，再用石油 醚乙酸乙酯=1: l洗脫，得產(chǎn)物85 mg (a、 ^異構(gòu)體)，產(chǎn)率為85%。
實(shí)例9:在50 mL的圓底燒瓶加入乙酰甲基-2, 3-二-&芐基-5-對(duì)甲 苯氨基-a -D-核糖呋喃苷(I: R二 p-CH3-C6H5〉 100 mg和4%的甲醇鈉的甲 醇溶液5mL，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束除去溶劑后再加入15mL水， 用15 mL 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌2次，15mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸鎂干 燥。過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)柱層析硅膠分離，先用石油醚乙酸乙酯=3: 2洗脫， 再用石油醚乙酸乙酯=1: l洗脫，得產(chǎn)物82mg (ci、 P異構(gòu)體)，產(chǎn)率為 82%。
實(shí)例10:在50 mL的圓底燒瓶加入1-乙酰甲基-2， 3-二-&芐基-5_對(duì) 硝基苯氨基-a -D-核糖呋喃苷(I: R二 p-N02-C6H5) 100 mg和4%的甲醇鈉 的甲醇溶液3mL，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束除去溶劑后再加入15mL 水，用15 mL 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，再用15 mL飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌2次，15mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，再水洗2次，用無(wú)水硫酸 鎂干燥。過(guò)濾，濃縮后再經(jīng)柱層析硅膠分離，先用石油醚乙酸乙酯二3: 2 洗脫，再用石油醚乙酸乙酯=1: l洗脫，得產(chǎn)物80 mg (ci、 3異構(gòu)體)， 產(chǎn)率為80%。
權(quán)利要求
1. 一種N-取代-1-脫氧野尻霉素類化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式R＝C4H9，C3H7，C2H5，C6H13，p-CH3C6H5，p-NO2C6H5，p-CH3OC6H5，p-HOC6H5，p-ClC6H5，m-CH3OC6H5，m-CH3C6H5，o-CH3OC6H5
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代-l-脫氧野尻霉素類化合物的制備方法是將5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物在堿三乙胺或/和甲醇鈉的甲醇溶 液或/和碳酸鉀的甲醇溶液或/和氫氧化鈉的甲醇溶液或/和氫氧化鉀的甲醇溶液的作用下，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，所得到的產(chǎn)物再與Ac20反應(yīng)，得到N-取代-l-脫氧野尻霉素類化合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-取代-l-脫氧野尻霉素類化合物的制備方 法，其特征是5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物g、 4。/。甲醇鈉的甲醇溶液mL 的質(zhì)量體積比為1: 10 60; 5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物g、三乙胺mL的質(zhì)量體積比為1: 20 50; 5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物g、碳酸鉀的甲醇飽和溶液mL的質(zhì)量體積比為h 20 60; 5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物 g、 1(^氫氧化鈉或氫氧化鉀的甲醇溶液mL的質(zhì)量體積比為1: 10 50，反應(yīng) 時(shí)間2 10小時(shí)。
4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-取代-l-脫氧野尻霉素類化合物的制備方法， 其特征是所用的堿的重量百分比濃度分別為甲醇鈉的甲醇溶液為1% 8°/0， 碳酸鉀的甲醇飽和溶液，氫氧化鈉的甲醇溶液為8% 12%，氫氧化鉀的甲醇 溶液為6% 10%。R=C4H9， C3H7， C2H5， C6H13， p-CH3C6H5， p-N02C6H5， p-CH3OC6H5,p-HOC6H5， p-ClC6H5， m-CH3OC6H5， m-CH3C6H5， o-CH3OC6H:
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及N-取代-1-脫氧野尻霉素類化合物及其制備方法。將5-取代氨基核糖呋喃糖苷衍生物在堿三乙胺或/和甲醇鈉的甲醇溶液或/和碳酸鉀的甲醇溶液或/和氫氧化鈉的甲醇溶液或/和氫氧化鉀的甲醇溶液的作用下，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，所得到的產(chǎn)物再與Ac₂O反應(yīng)，得到N-取代-1-脫氧野尻霉素類化合物。本發(fā)明具有試劑易得、成本較低、操作簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/40GK101497582SQ200810045328
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2008年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日
發(fā)明者羅海榮, 邵華武 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所