專利名稱：作為前列腺素d2受體拮抗劑的取代的嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的嘧啶類化合物，其制備方法，含此類化合物的藥物組合物，及其在治療可通過(guò)抑制前列腺素D2受體而調(diào)節(jié)的疾病癥狀中的藥學(xué)應(yīng)用。
背景技術(shù)：
對(duì)過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘、過(guò)敏性結(jié)膜炎及特應(yīng)性皮炎患者進(jìn)行局部變應(yīng)原激發(fā)的結(jié)果顯示，在鼻腔及支氣管的灌洗液(lavage fluid)、眼淚及皮膚腔液中，前列腺素D2 “ (P⑶2) ”水平迅速升高。P⑶2有許多炎性作用，比如增加結(jié)膜和皮膚的血管滲透性、增加鼻腔氣道阻力、氣道收縮以及嗜酸細(xì)胞對(duì)結(jié)膜和氣管的浸潤(rùn)。P⑶2是花生四烯酸的主要環(huán)氧化酶產(chǎn)物，是在免疫激發(fā)條件下從肥大細(xì)胞中產(chǎn)生的。[Lewis，RA，Soter NA，Diamond PT，Austen KF，Oates JAj Roberts LJII，prostaglandin D2generation after activation of rat and human mast cells withant1-1gE，J.1mmunol 129，1627-1631，1982]。活化的肥大細(xì)胞是 PGD2 的主要來(lái)源，是在哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性皮炎等疾病中促進(jìn)過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。[Brightling CE，Bradding P，Pavord ID, Wardlaw AJj New Insights into the role ofthe mast cell in asthma，Clin Exp Allergy 33，550-556，2003]。PGD2的許多作用都是通過(guò)其對(duì)D類前列腺素(“DP”)受體(DPI)的作用而介導(dǎo)的，D類前列腺素受體是表達(dá)在上皮細(xì)胞及平滑肌上的一種G蛋白偶聯(lián)的受體。長(zhǎng)期以來(lái)，在哮喘研究方面，呼吸上皮細(xì)胞被認(rèn)為是推動(dòng)疾病發(fā)展的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的主要來(lái)源[Holgate S，Lackie P，Wilson S，Roche W，DaviesDj Bronchial Epithelium as a key Regulator of Airway Allergen Sensitizationand Remodeling in Ast hma，Am J Respir Crit Care Med. 162，113-117，2000]。在哮喘的實(shí)驗(yàn)鼠類模型中，受到抗原激發(fā)時(shí)，DP受體在氣道上皮細(xì)胞上大幅上調(diào)[MatsuokaT，Hirata M，Tanaka H，Takahashi Y， Murata T，Kabashima K，Sugimoto Y， KobayashiTj Ushikubi F，Aze Y，Eguchi N，Urade Y，Yoshida N，Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y，Nagai H, Narumiya S，prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma，Science287，2013-2017，2000]。在基因敲除的小鼠中，由于缺乏DP受體，氣道高反應(yīng)性和慢性炎癥都顯著減少[Matsuoka Tj Hirata M，Tanaka H，Takahashi Y, Murata T，KabashimaK，Sugimoto Y， Kobayashi T，Ushikubi F，Aze Y， Eguchi N，Urade Y， Yoshida N，KimuraK, Mizoguchi A, Honda Y，Nagai H, Narumiya S，Prostaglandin D2 as a mediator ofallergic Asthma，Science 287，2013-2017，2000] DP受體還被認(rèn)為與人的過(guò)敏性鼻炎有關(guān)，過(guò)敏性鼻炎是一種常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病，以打噴嚏、瘙癢、鼻漏及鼻塞等癥狀為特征。對(duì)鼻子局部施用PGD2，可引起與劑量有關(guān)的鼻塞加劇[Doyle WJ, Boehm S，Skoner DP, Physiologic responses tointranasal dose—response challenges with histamine，methacholine，bradykinin，and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J AllergyClin Immunol. 86(6Ptl)，924-35，1990]。
在豚鼠的實(shí)驗(yàn)性哮喘模型中，DP受體拮抗劑已顯示出減少氣道炎癥。[Arimura A, Yasui K，Kishino J，Asanuma F，Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani Mj AritaH(2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptorantagonist，J Pharmaco IExp Ther. 298 (2)，411-9，2001]。因此，P⑶2 表現(xiàn)為作用于 DP受體，并在誘發(fā)過(guò)敏性哮喘的某些關(guān)鍵特征方面起著重要作用。DP拮抗劑已顯示出在多種物種中有效緩解過(guò)敏性鼻炎的癥狀，尤其是，已顯示出抑制由抗原引發(fā)的鼻塞，這是過(guò)敏性鼻炎最明顯的癥狀[Jones，T. R.，Savoie, C.，Robichaud，A.，Sturinoj C.，Scheigetzj J.，Lachance, N.，Roy, B.，Boyd, M.，Abraham, W.，Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergicrhinitis，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167，A218，2003 ；以及 Arimura A，Yasui K，KishinoJ，Asanuma Fj Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani M，Arita Hj Prevention of allergicinflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist。 J Pharmacol ExpTher. 298 (2)，411-9，2001]。DP受體拮抗劑在過(guò)敏性結(jié)膜炎和過(guò)敏性皮炎的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸彩怯行У腫ArimuraA, Yasui K，Kishino J，Asanuma F，Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani Mj Arita H, Preventionof allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist，S—5751，JPharmacol Exp Ther. 298 (2)，411-9，2001 ;以及 Torisu Kj Kobayashi Kj Iwahashi M，NakaiY，Onoda T，Nagase T，Sugimoto I，Okada Y，Matsumoto R，Nanbu F，Ohuchida S，NakaiH，Toda Mj Discovery of a new class of potent,selective,and orally activeprostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med Chem. 12，5361-5378，2004]。被識(shí)別為DP受體拮抗劑的化合物已在PCT專利申請(qǐng)W02006/044732中公開(kāi)，該專利的標(biāo)題為2，6-取代的-4-單取代的氨基嘧啶作為前列腺素D2受體拮抗劑。本發(fā)明化合物均選自上述申請(qǐng)中公開(kāi)的化合物的廣泛范圍之內(nèi)。黃斑變性是視網(wǎng)膜中稱為黃斑的部分退化的疾病的總稱。年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)是最常見(jiàn)的黃斑變性類型。據(jù)報(bào)導(dǎo)，在美國(guó)，AMD是55歲以上人群失明的主要原因。美國(guó)有1000多萬(wàn)人摧患此病,其中包括23%的90歲以上人群。(www. webmd. com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration-overview)。DPI受體在眼睛的視網(wǎng)膜中高度表達(dá)[Boie，Y ；Sawyer, D; Slipetta, DM;Metters, K. Μ. ;Abramaovitz, Μ. Molecular cloning and characterization of thehuman prostanoid DP receptor, J Biol Chem 270,18910-18916,1995]。DP 激動(dòng)劑已被證明可在人視網(wǎng)膜微血管中造成血管擴(kuò)張[Spada, C. S. ;Nieves, A. L. ; Woodward, D.F.Vascular activities of prostaglandins and selective prostanoid receptorantagonists in human retinal microvessels, Exp. Eye Res.75，155-163，2002]。存在多種類型的黃斑變性影響患者。一種類型的黃斑變性為“干性”黃斑變性。干性黃斑變性是該疾病的早期階段，其中色素沉積在黃斑部位。這種色素沉積可因年齡增加或黃斑組織變薄引起。作為色素沉積的結(jié)果，則可能會(huì)逐漸出現(xiàn)中央視覺(jué)的喪失。很多時(shí)候，AMD起始于干性黃斑變性。另一種AMD為“濕性”黃斑變性。濕性黃斑變性是一種新生血管形成型黃斑變性，其中血管在視網(wǎng)膜下異常生成并開(kāi)始滲漏。由于這種滲漏的結(jié)果，對(duì)視網(wǎng)膜的光敏細(xì)胞造成永久性損傷,最終導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡，因此出現(xiàn)盲點(diǎn)。不像干性黃斑變性,其中視力喪失可能比較輕微，濕性黃斑變性的視力喪失則可能很嚴(yán)重。事實(shí)上，已有報(bào)導(dǎo)，盡管AMD患者中只有10%患有濕性黃斑變性，但是66%具有顯著視力喪失的AMD患者的視力喪失均可直接歸因于濕性黃斑變性。由于黃斑變性的病因尚屬未知，在確定該疾病的病因方面僅取得了有限的成功。此外，黃斑變性的治療也僅僅取得了有限的成功。至今為止，尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的治療干性黃斑變性的方法，僅用營(yíng)養(yǎng)干預(yù)來(lái)防止?jié)裥渣S斑變性的進(jìn)展。煙酸(尼克酸)是一種常用于治療高血脂的藥物。煙酸對(duì)脂質(zhì)特征的有益效應(yīng)包括能夠降低人血漿中的膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸和脂蛋白的水平。與其它降血脂藥物相比，煙酸具有增加血漿中HDL膽固醇同時(shí)降低LDL和VLDL膽固醇的特殊益處。結(jié)果，在治療具有低HDL膽固醇水平的患者方面，煙酸作為一種對(duì)他汀療法的輔助治療可能是有益的。與煙酸治療有關(guān)的常見(jiàn)副作用為潮紅。潮紅由不舒服的癥狀組成，如伴有發(fā)熱感的皮膚發(fā)紅、發(fā)癢或主要影響上身和面部的刺激。這些癥狀對(duì)患者遵從醫(yī)囑有負(fù)面影響，在嚴(yán)重情況下，造成了煙酸治療的中止。煙酸的潮紅效應(yīng)是短暫的，服藥后持續(xù)大約一小時(shí)。此外，患者在幾天內(nèi)即可對(duì)煙酸引起的潮紅產(chǎn)生耐受性，而煙酸改善血脂特征的效應(yīng)卻長(zhǎng)期穩(wěn)定。煙酸引起的潮紅是皮膚血管舒張的結(jié)果(Turenne, SD; Seeman, M; Ross, B.Schizophrenia Research 2001.50: 191-197)。最近研究表明，煙酸引起的潮紅可能是由一種稱為GPR109A的G蛋白偶聯(lián)受體(人中為HM74A，小鼠中為PUMA-G)所介導(dǎo)(Benyo, Z;Gille, A 等,The Journal of Clinical Investigation 2005.115:3634-3640)。GPR109A的小鼠同源在巨噬細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞中高度表達(dá)(Lorenzen，A;Stannek，C等，Biochemical Pharmacology2002. 64:645-648)。GPR109A 被煙酸活化引發(fā)可能來(lái)自皮膚免疫細(xì)胞的前列腺素，尤其是前列腺素D2(PGD2)的釋放。PGD2然后作用于其質(zhì)膜受體DP(PGD2受體)，從而刺激腺苷酰環(huán)化酶的活化并導(dǎo)致血管舒張/潮紅。DP涉及煙酸引起的潮紅，進(jìn)一步被使用缺乏DP受體的轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究所支持(Beny0，Z;Gille，A等，The Journal of Clinical Investigation 2005. 115:3634-3640)。最近，已經(jīng)證明，具體DP拮抗劑抑制了 PGD2和煙酸介導(dǎo)的嚙齒動(dòng)物的血管舒張(美國(guó)專利公布號(hào)20040229844)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的取代的嘧啶化合物
權(quán)利要求
1. 式(I)化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自4-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}嗎啉-2-甲酸，(4-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)_乙基氨基]-嘧啶-4-基}-哌嗪-1-基)_乙酸，1-{2-甲氧基-6- [2- (4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-2-甲酸，(1-{2_甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)_乙基氨基]-嘧啶-4-基}-哌唆-2-基)_乙酸，(2-甲氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-[2-(4_三氟甲氧基-苯基)_乙基]-胺，4-(1-(2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-哌嗪-1-甲酸乙酯，1-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸，(3S, 4S)-4-異丙基-l-{2-甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)_乙基氨基]-嘧啶-4-基}_吡咯烷-3-甲酸，1- {2-甲氧基-6- [2- (4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-甲酸，(3R, 4S) -1- {2-甲氧基-6- [2- (4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶_4_基} _4_苯基-吡咯烷-3-甲酸，(3R, 4S) -4- (4-甲氧基-苯基)-1-{2-甲氧基-6-[2- (4-三氟甲氧基-苯基)_乙基氨基]-嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-甲酸，[6- (3，4- 二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基]-[2- (4-三氟甲氧基-苯基)_乙基]-胺，[2-甲氧基-6- (4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-[2- (4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-胺，((R)-1-{2-甲氧基-6- [2- (4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-吡咯燒-3-基)-乙酸，以及(±)_反式-4-(2-甲氧基-苯基甲氧基-6-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-甲酸。
3.藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
4.一種治療患有過(guò)敏性疾病、支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎、黃斑變性、濕性黃斑變性、干性黃斑變性、過(guò)敏性結(jié)膜炎或慢性阻塞性肺病的患者的方法，該方法包括向上述患者給藥藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
5.藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物，和選自抗組胺藥、白三烯拮抗劑、β -激動(dòng)劑、PDE4抑制劑、TP拮抗劑和CrTh2拮抗劑的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
6.如權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述抗組胺藥為非索非那定、氯雷他定、西替利嗪或左西替利嗪；所述白三烯拮抗劑為孟魯司特或扎魯司特；所述激動(dòng)劑是舒喘寧、沙丁胺醇和特布他林；所述TOE4抑制劑是羅氟司特或西洛司特；所述TP拮抗劑是雷馬曲班；所述CrTh2拮抗劑是雷馬曲班。
7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和煙酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或煙酸受體激動(dòng)劑。
8.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和煙酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或煙酸受體激動(dòng)劑，以及他汀。
9.一種在需要該治療的患者中治療動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿病或相關(guān)疾病，同時(shí)降低明顯潮紅的方法，該方法包括對(duì)患者給藥權(quán)利要求7的藥物組合物。
10.一種在需要該治療的患者中治療動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常、糖尿病或相關(guān)疾病，同時(shí)降低明顯潮紅的方法，該方法包括對(duì)患者給藥權(quán)利要求8的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代的嘧啶化合物，或其對(duì)映異構(gòu)體，或其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，或包含該化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種通過(guò)給藥藥學(xué)有效量的該化合物治療患者的方法。式(I)中，m和n彼此獨(dú)立地選自整數(shù)0、1、2或3；X和Y彼此獨(dú)立地選自CR1R1、NR1或O，其中X和Y不能同時(shí)為O；或者，X和Y與它們之間的鍵一起形成任選地被一個(gè)至四個(gè)R3基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)；每個(gè)Z彼此獨(dú)立地為CR1R2；R1、R2和R3彼此獨(dú)立地選自以下基團(tuán)H、鹵素、芳基、氨基、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基，以及羧基；其中，任選取代的烷基可被一個(gè)至三個(gè)相同或不同的鹵素、羧基、氰基、羥基、氨基或芳基取代。
文檔編號(hào)C07D403/04GK103038228SQ201180024382
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日
發(fā)明者K.J.哈里斯, J.C.阿奎亞, 沈偉國(guó), 趙志城, G.B.波利, G.斯托克洛薩, Y-M.喬伊-斯萊德斯基, S.萊林, D.斯特芬尼, C.加德納 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特藥物公司