專利名稱：胰高血糖素類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胰高血糖素類似物及其醫(yī)療應(yīng)用，例如用于治療攝食過量、肥胖癥和超重、膽固醇升高，并且對血糖控制沒有影響或者僅有很小的影響。
背景技術(shù)：
前胰高血糖素原(pr印roglucagon)是158個氨基酸的前體多肽，其在組織中被差異性加工而形成多種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的胰高血糖素原(proglucagon)衍生肽,包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、胰高血糖素樣肽-2 (GLP-2)和胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin,OXM)。這些分子參與多種生理功能,包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素分泌、胃排空和腸生長以及攝食調(diào)節(jié)。胰高血糖素是29個氨基酸的肽，其對應(yīng)于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，并具有如下序列=His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO :1)。胃泌酸調(diào)節(jié)素(OXM)是37個氨基酸的肽，其包含胰高血糖素完整的29個氨基酸序列以及八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的82至89位氨基酸,其序列為Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala (SEQ ID NO :2),并稱為“間插肽 I (intervening peptide I) ” 或 IP-1 ;因此,人胃泌酸調(diào)節(jié)素的完整序列為 Hi s-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala) (SEQ ID NO :3)。GLP-1的主要生物活性片段作為30個氨基酸的、對應(yīng)于前胰高血糖素原之98至127位氨基酸的C末端酰胺化肽而產(chǎn)生。胰高血糖素通過下述過程來幫助維持血液中的葡萄糖水平結(jié)合至肝細(xì)胞上的胰高血糖素受體，通過糖原分解使肝 釋放以糖原形式儲存的葡萄糖。隨著這些儲存的耗盡，胰高血糖素刺激肝通過糖異生合成額外的葡萄糖。這些葡萄糖釋放到血流中，從而防止低血糖癥的發(fā)生。OXM響應(yīng)于食物攝入而釋放到血液中，并與膳食的卡路里含量成比例。已顯示OXM在人中抑制食欲并抑制攝食(Cohen 等，Journal ofEndocrinology and Metabolism,88,4696-4701,2003 ；W0 2003/022304)。除了與GLP-1類似的那些食欲抑制作用以外，OXM —定還通過另一種機(jī)制影響體重，這是因?yàn)榕c成對飼養(yǎng)的(pair-fed)大鼠相比，用胃泌酸調(diào)節(jié)素處理的大鼠示出更低的體重增長(Bloom，Endocrinology 2004，145，2687)。用OXM處理肥胖哨齒類動物還提高了它們的葡萄糖耐量(Parlevliet等,Am J Physiol EndocrinolMetab，294，E142-7，2008)并抑制了體重增長(W0 2003/022304)。OXM活化胰高血糖素受體和GLP-1受體，其對胰高血糖素受體的效力比對GLP-1受體的效力高2倍，但比天然胰高血糖素和GLP-1對它們各自受體的效力低。人胰高血糖素也能夠活化這兩種受體，但相對于GLP-1受體來說對胰高血糖素受體有強(qiáng)偏好性。另一方面，GLP-1不能活化胰高血糖素受體。胃泌酸調(diào)節(jié)素的作用機(jī)制尚不完全清楚。特別是，不了解激素的一些肝外作用是通過GLP-1受體和胰高血糖素受體介導(dǎo)，還是通過一種或更多種尚未鑒定的受體介導(dǎo)。
已顯示另一些肽結(jié)合并活化胰高血糖素受體和GLP-1受體這二者(Hjort等，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)以及抑制體重增長和降低攝食量(W0 2006/134340 ；W0 2007/100535 ；W02008/10101 ；W0 2008/152403 ；W02009/155257 和 WO 2009/155258)。肥胖癥是日益增多的全球性健康問題，其與多種疾病相關(guān)，特別是心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型的癌癥和骨關(guān)節(jié)炎。因此，已發(fā)現(xiàn)肥胖癥降低預(yù)期壽命。根據(jù)世界衛(wèi)生組織所做出的2005年預(yù)測，全世界有4億成年人(年齡> 15歲)被劃歸為肥胖。在美國，目前認(rèn)為肥胖癥是僅次于吸煙的可預(yù)防性死亡的第二大原因。肥胖癥的增多導(dǎo)致糖尿病的增多，約90%的患2型糖尿病的人群可劃歸為肥胖。全世界有2億4千6百萬人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2025年將會有3億8千萬人患糖尿病。許多人還有其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括高/異常LDL及甘油三酯和低HDL。因此，有治療肥胖癥的強(qiáng)烈醫(yī)療需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有式R1-X-Z-R2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是H、CV4烷基、乙?；?、`甲?；?、苯甲酰基或三氟乙?；籖2 是 OH 或 NH2;X是具有式I的肽His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-1le-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)其中X2 選自 Ser 和 Aib ；X16 選自 Glu和 Y;X17 選自 Arg和 Y;X20 選自 Lys 和 Y ;X24 選自 Glu 和 Y ;X27 選自 Leu 和 Y ;X28選自Ser和Y或者不存在；X29是Ala或者不存在；其中，X16、X17、X20、X24、X27和 X28 中的至少一個是 Y ；其中，殘基Y各自獨(dú)立地選自Lys、Cys和Orn ；其中，X的至少一個氨基酸殘基Y的側(cè)鏈與具有下式的親脂取代基綴合(i)Z1，其中Z1是直接與X的側(cè)鏈綴合的親脂部分；或者(U)Z1Z2,其中Z1是親脂部分，Z2是間隔物，并且Z1通過Z2與X的側(cè)鏈綴合；并且Z 不存在或者是獨(dú)立地選自 Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn的I至20個氨基酸單元的序列。在一個實(shí)例中，X可具有序列HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLKSA
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLKAHSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA 或H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA。在一些實(shí)施方案中，親脂取代基與第16、17、20、27或28位氨基酸殘基相連接。例如，本發(fā)明的化合物可具有序列H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffL-K (十六烷?；?異 Glu) -SA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRA-K (十六烷?；?異 Glu) -DFIEWLLSA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLL-K (十六烷?；?異 Glu) -A-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLD-K (十六烷酰基-異 Glu) -RRAKDFIEffLLSA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷?；?異 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH 或H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K (十六烷酰基-異 Glu) -RAKDFIEffLLSA-NH2本發(fā)明還提供了編碼本發(fā)明化合物的核酸(其可以是DNA或RNA)、包含該核酸的表達(dá)載體以及包含該核酸或表達(dá)載體的宿主細(xì)胞。

在另一方面中，本發(fā)明提供了組合物，其包含與載體混合的如本文所限定的胰高血糖素類似物肽或者其鹽或衍生物、編碼該胰高血糖素類似物肽的核酸、包含該核酸的表達(dá)載體或者包含該核酸或表達(dá)載體的宿主細(xì)胞。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物是可藥用組合物，并且所述載體是可藥用載體。胰高血糖素肽類似物可以是胰高血糖素類似物之可藥用鹽的形式。在又一方面中，本發(fā)明提供了用于醫(yī)療方法中的組合物。所述化合物尤其用于防止體重增長或促進(jìn)體重減輕?！胺乐埂笔侵府?dāng)與不治療相比時(shí)抑制或降低體重增長，但不必然意指體重增長的完全停止。所述肽可引起攝食量降低和/或能量消耗升高，使得對體重產(chǎn)生可觀察到的作用。獨(dú)立于其對體重的作用，本發(fā)明化合物可對循環(huán)膽固醇水平具有有益作用(能夠降低循環(huán)LDL水平以及提高HDL/LDL比值)。因此，本發(fā)明化合物可用于直接或間接治療由體重超重所引起的或者以其為特征的任何病癥，例如治療和/或預(yù)防肥胖癥、病態(tài)肥胖癥、肥胖癥相關(guān)炎癥、肥胖癥相關(guān)的膽囊疾病、月巴胖癥引起的睡眠呼吸暫停。本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防代謝綜合征、高血壓、致動脈粥樣化性異常脂肪血癥(atherogenicdyslipidemia)、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病或中風(fēng)。它們在這些病癥中的作用可以是由它們對體重的作用所致或與之相關(guān)，或者可以獨(dú)立于其對體重的作用。在某些實(shí)施方案中，所述化合物可用于防止體重增長或促進(jìn)體重減輕而對血糖控制沒有影響或者僅有很小影響。本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，某些所述化合物在公認(rèn)的動物模型中對體重減輕具有顯著作用而對HbAlc水平?jīng)]有影響或者僅有很小的影響。如已描述的那樣，本發(fā)明延伸至包含上述核酸序列(任選地與指導(dǎo)其表達(dá)的序列組合)的表達(dá)載體以及包含所述表達(dá)載體的宿主細(xì)胞。優(yōu)選地,所述宿主細(xì)胞能夠表達(dá)和分泌本發(fā)明化合物。在又一方面中，本發(fā)明提供了產(chǎn)生所述化合物的方法，該方法包括在適于所述化合物表達(dá)的條件下培養(yǎng)所述宿主細(xì)胞并純化如此產(chǎn)生的化合物。本發(fā)明還提供了用于醫(yī)療方法中的本發(fā)明核酸、本發(fā)明表達(dá)載體或能夠表達(dá)和分泌本發(fā)明化合物的宿主細(xì)胞。應(yīng)理解的是，所述核酸、表達(dá)載體和宿主細(xì)胞可用于治療可使用本發(fā)明化合物本身治療的本文所述的任任何病癥。因此，除非上下文中另有要求，否則涉及包含本發(fā)明化合物的治療組合物、本發(fā)明化合物的施用或其任何治療應(yīng)用的內(nèi)容應(yīng)解釋為涵蓋本發(fā)明核酸、表達(dá)載體或宿主細(xì)胞的等價(jià)應(yīng)用。


圖1 :在db/db小鼠中，s. c.施用Glu-GLP-1雙激動劑(dual agonist)化合物6經(jīng)6周的處理時(shí)間對HbAlc之改變的作用。數(shù)據(jù)顯示為平均值+SEM，η = 11/組。* ρ< O. 05，* * P < O. 01，* * * P < O. 001，相對于相同時(shí)間點(diǎn)的載劑。圖2 :在db/db小鼠中，s. c.施用Glu-GLP-1激動劑化合物6經(jīng)6周的處理時(shí)間對體重增長的作用。數(shù)據(jù)以平均值+SEM給出，η = 11/組。* * ρ<0·01，* * * ρ<0·001，相對于載劑。圖3 :在高脂飼喂的C57BL/6J小鼠中，s. c.施用Glu_GLP_l激動劑化合物6對體重的作用。數(shù)據(jù)為平均值土SEM。圖4 :在高脂飼喂的C57BL/6J小鼠中，s. c.施用Glu_GLP_l激動劑化合物6對OGTT期間葡萄糖曲線下面積(AUC)的作用。數(shù)據(jù)為平均值+SEM。* ρ < O. 05。圖5 :在用載劑(PBS) > 10nmol/kg 的毒蜥外泌肽(exendin)_4 或 10nmol/kg 的化合物6每天兩次地處理3周之前已經(jīng)歷了 30周的30周高脂飲食的小鼠中，3周處理對脂質(zhì)的作用。CHO :總膽固醇 ；HDL :高密度膽固醇；LDL :低密度膽固醇；TRIG :甘油三酯；HDL/LDL :HDL與LDL的比值。圖6 :在高脂飼喂的C57BL/6J小鼠中，化合物6和化合物7對體重增長的作用。發(fā)明詳述在本說明書通篇中，采用常規(guī)的單字母和三字母代碼代表天然氨基酸，并采用公認(rèn)的三字母代碼代表其他氨基酸，如Aib ( α -氨基異丁酸)、0rn (鳥氨酸)、Dbu (2,4 二氨基丁酸)和Dpr (2，3- 二氨基丙酸)。術(shù)語“天然胰高血糖素”是指具有以下序列的天然人胰高血糖素=H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH(SEQ ID NO 1)0本發(fā)明提供了如上所述的化合物。為了避免疑義，在本文所提供的定義中，X的序列一般僅在所示允許變化的位置處與式I有差異?？烧J(rèn)為序列X中的氨基酸以常規(guī)的N端到C端方向從I至29位連續(xù)編號。因此，應(yīng)對X中的“位置”作相應(yīng)的解釋，如同應(yīng)對天然人胰高血糖素和其他分子中的位置作相應(yīng)解釋一樣。本發(fā)明化合物可在肽序列X中攜帶一個或更多個分子內(nèi)橋。每個這樣的橋在X的兩個氨基酸殘基的側(cè)鏈之間形成，所述兩個氨基酸殘基通常被X的線性序列中的三個氨基酸所分隔(即，在氨基酸A與氨基酸A+4之間)。更特別地，所述橋可在殘基對12與16、16與20、17與21、20與24或者24與28的側(cè)鏈之間形成。兩個側(cè)鏈可通過離子相互作用或通過共價(jià)鍵彼此相連接。因此，這些殘基對可包含帶相反電荷的側(cè)鏈，從而通過離子相互作用形成鹽橋。例如，一個殘基可以是Glu或Asp,而另一殘基可以是Lys或Arg。Lys與Glu配對以及Lys與Asp配對分別還能夠反應(yīng)形成內(nèi)酰胺環(huán)。同樣地，Tyr與Glu或者Tyr與Asp能夠形成內(nèi)酯環(huán)。不希望受到任何特定理論的約束，認(rèn)為這種分子內(nèi)橋穩(wěn)定了分子的α螺旋結(jié)構(gòu)并因而提高了針對GLP-1受體以及可能還針對胰高血糖素受體的效力和/或選擇性。不希望受任何特定理論的約束，天然胰高血糖素的第17和18位精氨酸殘基似乎提供了針對胰高血糖素受體的顯著選擇性。不希望受任何特定理論的約束，天然胰高血糖素的第27、28和29位殘基似乎提供了肽針對胰高血糖素受體的顯著選擇性。在天然胰高血糖素序列這些位置中的I個、2個或所有這3個位置進(jìn)行替換可提高針對GLP-1受體的效力和/或選擇性，并且可能不會顯著降低針對胰高血糖素受體的效力。具體的實(shí)例包括第27位的Leu、第28位的Ser和第29位的Ala。對第27位天然的Met殘基進(jìn)行替換(例如用Leu或Lys,尤其是用Leu)還降低氧化的潛力，從而提高化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。對第28位天然的Asn殘基進(jìn)行替換(例如通過Ser、Arg或Ala)還降低在酸性溶液中脫酰胺的潛力，從而提高化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。還可通過引入可能形成兩親性螺旋結(jié)構(gòu)的殘基來提高針對GLP-1受體的效力和/或選擇性，并且可能不會顯著降低針對胰高血糖素受體的效力。這可通過在第16、20、24和28位中的一個或更多個位置引入帶電荷殘基來實(shí)現(xiàn)。因此，第16和20位殘基可都帶電荷，第16和24位殘基可都帶電荷，第20和24位殘基可都帶電荷，第16、20和24位殘基可全部帶電荷，或者第16、20、24和28位殘基可全部帶電荷。例如，第16位殘基可以是Glu或Lys0第20位殘基可以是Lys。第24位殘基可以是Glu。第28位殘基可以是Lys。替換第20和24位天然的Gln殘基一個或兩個還降低在酸性溶液中脫酰胺的潛力，從而提高化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。用帶電氨基酸替換第16、17、20、27和28位天然氨基酸中的一個或更多個使得能夠與親脂取代基綴合。例如，第16、17、20、27或28位殘基可以是Cys、0rn或Lys。更特別地，第16、17、20、27或28位殘基中的一個或更多可以是Cys。此外，第16、17、20、27和28位殘基中的一個或更多個可以是Lys。如已公開的那樣，本發(fā)明化合物可包含1-20個氨基酸的C末端肽序列Z，例如用以穩(wěn)定胰高血糖素類似物肽的構(gòu)象和/或二級結(jié)構(gòu)，和/或用以使胰高血糖素類似物肽對酶水解更具抗性，例如，如W099/46283中所述。當(dāng)存在時(shí)，Z代表I至20個氨基酸殘基(例如，1-15個、更優(yōu)選1_10個、特別地1-7個氨基酸殘基(例如1、2、3、4、5、6或7個氨基酸殘基，如6個氨基酸殘基))的肽序列。肽序列Z中的每個氨基酸殘基可獨(dú)立地選自Ala、Leu、Ser> Thr、Tyr> Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu (2,4 二氨基丁酸),Dpr (2，3- 二氨基丙酸)和Orn (鳥氨酸)。優(yōu)選地，所述氨基酸殘基選自 Ser、Thr、Tyr、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr 和 Orn,更優(yōu)選地僅選自 Glu、Lys 和 Cys。上述氨基酸可具有D或L構(gòu)型，但優(yōu)選具有L構(gòu)型。特別優(yōu)選的序列Z是4、5、6或7個連續(xù)賴氨酸殘基(即Lys3、Lys4、Lys5、Lys6或Lys7)、特別是5或6個連續(xù)賴氨酸殘基的序列。Z的另一些示例性序列示于WO 01/04156中 ?；蛘?，序列Z的C端殘基可以是Cys殘基。這可有助于化合物的修飾(例如PEG化，或者與白蛋白綴合)。在這樣的實(shí)施方案中，序列Z的長度可例如僅是I個氨基酸(即Z = Cys)或者可以是2、3、4、5、6或更多個氨基酸。這樣，其他氨基酸作為肽X與末端Cys殘基之間的間隔物。肽序列Z與人OXM的IP-1部分的對應(yīng)序列(其具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala)具有不高于 25%的序列同一性。給定肽或多肽序列相對于另一多肽序列(例如，IP-1)的“氨基酸序列同一性百分比(％)”計(jì)算為當(dāng)將兩者彼此比對時(shí)(必要時(shí)可引入空位以進(jìn)行最佳比對)，給定肽序列中與另一多肽對應(yīng)序列中相應(yīng)氨基酸殘基一致的氨基酸殘基的百分比。同一性％的值可通過使用 WU-BLAST-2 來確定(Altschul 等，Methods in Enzymology, 266 :460-480 (1996))。WU-BLAST-2采用若干檢索參數(shù)，其中大部分設(shè)置為缺省值。可調(diào)整參數(shù)設(shè)置為如下值重疊跨度(overlap span) = 1，重疊分?jǐn)?shù)(overlap fraction) = 0. 125,字閾值(wordthreshold) (T) =11。氨基酸序列同一性％的值通過將由WU-BLAST-2確定的匹配的一致殘基數(shù)除以參照序列的殘基總數(shù)(忽略由WU-BLAST-2引入?yún)⒄招蛄幸允贡葘χ底畲蠡目瘴?再乘以100而確定。因此，當(dāng)將Z與IP-1的8個氨基酸進(jìn)行最佳比對時(shí)，其具有不超過2個與IP-1的
對應(yīng)氨基酸一致的氨基酸。 在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中不存在Z的化合物。本發(fā)明化合物中的一個或更多個氨基酸側(cè)鏈可與親脂取代基綴合。所述親脂取代基可共價(jià)鍵合至氨基酸側(cè)鏈中的原子，或者作為替代地可通過間隔物綴合至氨基酸側(cè)鏈。所述親脂取代基可綴合至氨基酸的側(cè)鏈，所述氨基酸是肽X的一部分和/或肽Z的一部分。不希望受任何特定理論的約束，認(rèn)為親脂取代基結(jié)合血流中的白蛋白，從而保護(hù)本發(fā)明化合物免受酶降解，從而提高化合物的半衰期。所述間隔物(當(dāng)存在時(shí))用于在所述化合物與所述親脂取代基之間提供間隔。親脂取代基可通過酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺與氨基酸側(cè)鏈或間隔物相連接。因此，應(yīng)理解，親脂取代基優(yōu)選地包括形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺之一部分的?；?、磺?；?、N原子、O原子或S原子。優(yōu)選地，親脂取代基中的?；鶚?gòu)成與氨基酸側(cè)鏈或間隔物形成的酰胺或酯的一部分。親脂取代基可包含具有4至30個C原子的烴鏈。優(yōu)選地，它具有至少8或12個C原子，優(yōu)選地它具有24個或更少的C原子，或者20個或更少的C原子。所述烴鏈可以是直鏈的或支鏈的，并且可以是飽和的或不飽和的。應(yīng)理解，烴鏈優(yōu)選地被這樣的部分所取代所述部分形成與氨基酸側(cè)鏈或間隔物的連接的一部分，例如?；?、磺?；原子、O原子或S原子。最優(yōu)選地，所述烴鏈被酰基取代，因此，所述烴鏈可以是烷?；?例如棕櫚?；?、己?；?、月桂?；?、肉豆蘧酰基或硬酯?；?的一部分。因此，所述親脂取代基可具有下式
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物，或者其可藥用鹽R1-X-Z-R2其中R1是H、C1^4烷基、乙?；⒓柞；?、苯甲?；蛉阴；?；R2 是 OH 或 NH2 ；X是具有式I的肽His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)其中X2選自Ser和Aib ；X16選自Glu和Y ；X17選自Arg和Y ；X20選自Lys和Y ;X27選自Leu和Y ;X28選自Ser和Y或者不存在；X29是Ala或者不存在；其中，X16、X17、X20、X27和X28中的至少一個是Y ;其中，殘基Y各自獨(dú)立地選自Lys、Cys和Orn ；其中，X的至少一個氨基酸殘基Y的側(cè)鏈與具有下式的親脂取代基綴合(i)Z1，其中Z1是直接與所述Y的側(cè)鏈綴合的親脂部分；或者(ii)Z1Z2,其中Z1是親脂部分，Z2是間隔物，并且Z1通過Z2與所述Y的側(cè)鏈綴合；并且 Z 不存在或者是獨(dú)立地選自 Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn的I至20個氨基酸單元的序列。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有序列HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLKSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLKAHSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA 或H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述親脂取代基與第16、17、20、27或28位氨基酸殘基相連接。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是H。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是NH2。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有序列H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffL-K (十六烷?；?異 Glu) -SA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRA-K (十六烷酰基-異 Glu) DFIEWLLSA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLL-K (十六烷?；?異 Glu) -A-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLD-K (十六烷?；?異 Glu) -RRAKDFIEffLLSA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDE-K (十六烷?；?異 Glu) -RAKDFIEffLLSA-NH2 或H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K (十六烷?；?異 Glu) -RAKD FIEWLLSA-NH2。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物中的一個或更多個氨基酸側(cè)鏈與聚合物部分綴合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中肽X中的一個或更多個氨基酸側(cè)鏈與聚合物部分綴合。
9.組合物，其包含與載體混合的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或者其鹽或衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述組合物是可藥用組合物，并且所述載體是可藥用載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于醫(yī)療方法中。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于以下方法中在有此需要的個體中防止體重增長或促進(jìn)體重減輕。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于以下方法中在有此需要的個體中降低循環(huán)LDL水平和/或提高HDL/LDL比值。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物在以下方法中的用途治療由體重超重所引起的或者以其為特征的病癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物在以下方法中的用途在有此需要的個體中治療和/或預(yù)防肥胖癥、病態(tài)肥胖癥、手術(shù)前病態(tài)肥胖癥、肥胖癥相關(guān)炎癥、肥胖癥相關(guān)膽囊疾病、肥胖癥誘導(dǎo)的睡眠呼吸暫停、高血壓、致動脈粥樣硬化性異常脂肪血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周動脈疾病、中風(fēng)或微血管疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)所述的化合物、用途或方法，其中所述化合物作為聯(lián)合治療的一部分與用于治療肥胖癥、異常脂肪血癥或高血壓的藥劑一起施用。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治療肥胖癥的藥劑是胰高血糖素樣肽受體I激動劑、肽YY受體激動劑或其類似物、大麻素受體I拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質(zhì)素受體4激動劑或黑色素濃集激素受體I拮抗劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治療高血壓的藥劑是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、利尿劑、β -阻斷劑或鈣通道阻斷劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治療異常脂肪血癥的藥劑是他汀類、貝特類、煙酸類和/或膽固醇吸收抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于促進(jìn)體重減輕或防止體重增長而不影響血糖控制的材料和方法。特別地，本發(fā)明提供了在這些方法中有效的新的胰高血糖素類似物肽。所述肽可以通過具有與人胰高血糖素相比提高的針對GLP-1受體的選擇性來介導(dǎo)其作用。
文檔編號C07K14/605GK103038250SQ201180030515
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月23日
發(fā)明者埃迪·邁爾, 迪特·里貝爾, 延斯·羅森格倫·道高, 馬里耶·斯科夫高 申請人:西蘭制藥公司