專利名稱：新的胰高血糖素類似物的制作方法
新的胰高血糖素類似物 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的物理穩(wěn)定性和溶解度并且作用特征延長(zhǎng)的新的胰高血糖素肽類似物，涉及所述肽在療法中的用途，涉及包括將所述肽給予患者的治療方法，并涉及所述肽在藥物制備中的用途。
背景技術(shù)：
對(duì)血糖水平的精確控制對(duì)人以及其它哺乳動(dòng)物都極其重要。十分確定的是胰島素和胰高血糖素兩種激素對(duì)于維持適當(dāng)?shù)难撬胶苤匾?。胰島素通過(guò)葡萄糖的外周攝取增加和自肝臟輸出的葡萄糖減少來(lái)降低血糖水平而作用于肝臟和外周組織，與此同時(shí)，胰高血糖素通過(guò)糖異生和糖原分解上調(diào)來(lái)提高血糖水平而主要作用于胰腺和肝臟。另?yè)?jù)報(bào)告，胰高血糖素增加脂解作用，誘導(dǎo)酮癥并降低血漿中的血漿甘油三酯水平[Schade和Eaton，Acta Diabetologica,1977,14,62]。胰高血糖素是抵抗低血糖的防御機(jī)制的重要部分，給予低劑量的胰高血糖素可防止胰島素誘導(dǎo)性低血糖或改善從低血糖恢復(fù)的能力。研究還表明胰高血糖素在大鼠和人中的確減少食物攝取和體重[Schulman等J. Appl. Physiol. 1957，11，419]。因此，胰高血糖素是似乎可信的可促使停止食物攝取的信號(hào)。此外，給予較低劑量的胰高血糖素可在不影響血糖的情況下引起飽滿感。許多患有糖尿病、特別是2型糖尿病的人體重超重或肥胖。肥胖癥表示嚴(yán)重的并且甚至是致命的常見(jiàn)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于大多數(shù)糖尿病患者，非常需要的是，對(duì)他們的治療不引起體重増加。然而，胰高血糖素由于具有約5分鐘的半壽期而從循環(huán)中快速清除，因此在醫(yī)藥品中具有有限的潛在應(yīng)用。在其中需要在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持治療劑高血液水平的情況下，其高清除率是不方便的，因?yàn)闉榇吮仨氈貜?fù)給藥。在一些情況下，有可能通過(guò)應(yīng)用合適的藥物組合物來(lái)影響肽的釋放特征，但這種方法有各種缺點(diǎn)，一般不適用。目前可獲得作為凍干制劑的重組形式的胰高血糖素，其作用持續(xù)時(shí)間短，限于幾小吋，盡管胰高血糖素水平達(dá)到的峰值水平遠(yuǎn)高于內(nèi)源性胰高血糖素的水平。因此需要化學(xué)修飾的胰高血糖素化合物以便按連續(xù)水平遞送，使得達(dá)到較長(zhǎng)的生物半壽期，即具有作用特征延長(zhǎng)的修飾胰高血糖素肽。此外，胰高血糖素當(dāng)溶于水溶液時(shí)，無(wú)法非常長(zhǎng)久地保持穩(wěn)定，因?yàn)橐雀哐撬氐奈锢矸€(wěn)定性極差，且胰高血糖素的溶液在幾小時(shí)或幾天內(nèi)形成凝膠和原纖維(Beaven等，European J. Biochem. 1969,11, 37-42),這取決于肽的純度、鹽濃度、pH和溫度。此外，人胰高血糖素在pH 3. 5-9. 5下的溶解度極低下。公開(kāi)了不同的基于胰高血糖素的類似物和GLP-I/胰高血糖素受體協(xié)同激動(dòng)劑的若干專利申請(qǐng)是本領(lǐng)域已知的，例如專利W02008/086086、W02008/101017、W02007/056362、W02008/152403和W096/29342。公開(kāi)于這些專利的ー些GLP-I/胰高血糖素受體協(xié)同激動(dòng)劑涉及相對(duì)于天然人胰高血糖素的特定突變。所公開(kāi)的其它胰高血糖素類似物在天然人胰高血糖素的特定位置上是聚こニ醇化的(例如W02007/056362)或者是?；?例如W096/29342)。用于防止低血糖的胰高血糖素公開(kāi)于例如專利申請(qǐng)US 7314859中。
除了提供在生理pH下呈穩(wěn)定的藥物組合物的這類修飾胰高血糖素肽以外，本發(fā)明的肽還提供具有延長(zhǎng)的作用特征的新的修飾胰高血糖素肽。發(fā)明概述本發(fā)明涉及在中性pH下物理穩(wěn)定性和溶解度得到改進(jìn)的新的胰高血糖素肽，涉及所述肽在療法中的用途，涉及包括將所述肽給予患者的治療方法，并涉及所述肽在制備用于治療糖尿病、肥胖癥和相關(guān)疾病和病況的藥物中的用途。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)人胰高血糖素中的多個(gè)位置在連接包含3個(gè)或更多個(gè)帶負(fù)電荷的部分的取代基(其中所述帶負(fù)電荷的部分之一是親脂部分的遠(yuǎn)端)吋，導(dǎo)致胰高血糖素激動(dòng)劑物理穩(wěn)定性和溶解度得到改進(jìn)。在第一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案I)中，本發(fā)明涉及胰高血糖素肽或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、酸或前藥，所述胰高血糖素肽包含SEQID I、在所述胰高血糖素肽中的至多7個(gè)氨基酸取代和包含3個(gè)或更多個(gè)帶負(fù)電荷的部分的取代基，其中所述帶負(fù)電荷的部分之一是親脂部分的遠(yuǎn)端，且其中所述取代基在所述胰高血糖素肽的ー個(gè)或多個(gè)下列氨基酸位置中在Lys的ε位上、在Orn的δ位上或在Cys的硫上連接Χ1(Ι、Χ12、Χ16、Χ17、Χ18、Χ2(ι、Χ21、
乂24、乂25、乂27、乂28、^29 和 / 或X 30°本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在治療中的用途，涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和本發(fā)明的化合物在制備藥物中的用途。


圖I表示胰高血糖素(1，黑線條)和實(shí)施例3 (2，灰線條)的pH依賴性溶解度(測(cè)定 VIII)。圖2表示在sc給予100nmol/kg、300nmol/kg或1000nmol/kg實(shí)施例3的胰高血糖素類似物后大鼠的累積食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值+/-SEM，η = 5-6。圖3表示在sc給予300nmol/kg實(shí)施例4的胰高血糖素類似物后大鼠的累積食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值+/-SEM，η = 5-6圖4表示在sc給予300nmol/kg實(shí)施例5的胰高血糖素類似物后大鼠的累積食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值+/-SEM，η = 5-6。圖5表示在iv和sc給予大鼠后實(shí)施例3的胰高血糖素類似物的PK。半壽期(iv.)約8. 6小時(shí)±0. 5，半壽期(sc.)約9. 4小時(shí)±0. 9，平均值土SEM。圖6表示給予僅實(shí)施例3的胰高血糖素類似物或與GLP-I類似物G3 —起給予的飲食誘導(dǎo)性肥胖(DIO)大鼠中體重的減輕。點(diǎn)畫(huà)線分別表示開(kāi)始給藥和劑量降低。圖7表示給予僅實(shí)施例3的胰高血糖素類似物或與GLP-I類似物G3 —起給予的飲食誘導(dǎo)性肥胖大鼠中第14天的Λ體重。誤差棒表示顯著差異(單因素方差分析，Bonferroni事后檢驗(yàn))圖8表示給予僅實(shí)施例3的胰高血糖素類似物或與GLP-I類似物G3 —起給予的飲食誘導(dǎo)性肥胖大鼠中給藥第11天的血糖概況。點(diǎn)畫(huà)線表示給藥。圖9表示給予僅實(shí)施例3的胰高血糖素類似物或與GLP-I類似物G3 —起給予的飲食誘導(dǎo)性肥胖大鼠中飲食誘導(dǎo)性肥胖大鼠的食物攝取。圖10表示給予僅實(shí)施例3的胰高血糖素類似物或與GLP-I類似物G3 —起給予的飲食誘導(dǎo)性肥胖大鼠中在研究結(jié)束時(shí)測(cè)量的胰島素水平。采用對(duì)各組與溶媒高脂肪飼喂組進(jìn)行比較的單因素方差分析和Dunnet事后檢驗(yàn)來(lái)比較各組。圖11表示研究給予僅實(shí)施例3的胰高血糖素類似物或與GLP-I類似物G3 —起給予的飲食誘導(dǎo)性肥胖大鼠中在研究結(jié)束時(shí)測(cè)量的膽固醇水平。采用對(duì)各組與溶媒高脂肪飼喂組進(jìn)行比較的單因素方差分析和Dunnet事后檢驗(yàn)來(lái)比較各組。圖12表示胰高血糖素類似物在IOmM HEPES緩沖液(pH = 7. 5)中的溶解度。將緩沖液加至胰高血糖素類似物中至250 μ M的標(biāo)稱濃度，I小時(shí)后，離心后測(cè)量濃度。采用化學(xué)發(fā)光氮特異性HPLC檢測(cè)器，評(píng)價(jià)濃度。圖13表示胰高血糖素類似物的穩(wěn)定性。將胰高血糖素類似物加至緩沖液中至250 μ M的標(biāo)稱濃度，I小時(shí)后記錄UPLC層析圖。將溶液在30°C下保存6天，然后將樣品過(guò)濾，記錄新的UPLC。峰值(214nM)的曲線下面積用作溶液中肽的濃度的衡量。圖14表示ThT(硫磺素T)原纖維形成測(cè)定法中得到的延遲時(shí)間(左Y軸)和回收率(右Y軸)。欄I :制劑I的延遲時(shí)間和回收率。欄2A :制劑2中實(shí)施例3的胰高血糖素類似物的延遲時(shí)間和回收率。欄2B:制劑2中胰島素類似物G5的回收率。欄3A:制劑3中實(shí)施例3的胰高血糖素類似物的延遲時(shí)間和回收率。欄3B :制劑3中GLP-I類似物Gl的回收率。欄4 :制劑4中實(shí)施例3的胰高血糖素類似物的延遲時(shí)間和回收率(由于技術(shù)原因未測(cè)定GLP-I類似物G3回收率)。欄5 :制劑5中胰島素類似物G5的延遲時(shí)間和回收率。欄6 :制劑6中GLP-I類似物Gl的延遲時(shí)間和回收率。圖15表示與DPP-IV (2 μ g/ml) 一起在HEPES緩沖液中于37°C溫育的GLP-1、胰高血糖素和實(shí)施例3的胰高血糖素類似物。測(cè)定半壽期分別為11分鐘、32分鐘和260分鐘。圖16表示在單次sc給予實(shí)施例53和54的胰高血糖素類似物后大鼠的食物攝取(測(cè)定V)。圖17表示大鼠中單次SC或IV給予后實(shí)施例51的胰高血糖素類似物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。測(cè)定(VII)。圖18表示單次sc給予實(shí)施例51的胰高血糖素類似物后大鼠的食物攝取(測(cè)定V)。圖19表示天然胰高血糖素(黒色)和實(shí)施例51 (灰色)的pH依賴性溶解度(測(cè)定 VIII)。發(fā)明描述本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括如下實(shí)施方案2.實(shí)施方案I的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含0、1、2、3、4、5、6或7個(gè)氨基酸殘基取代。3.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含O個(gè)氨基酸殘基取代。4.實(shí)施方案1-2中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含I個(gè)氨基酸殘基取代。5.實(shí)施方案1-2中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含2個(gè)氨基酸殘基取代。6.實(shí)施方案1-2中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含3個(gè)氨基酸殘基取代。7.實(shí)施方案1-2中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含4個(gè)氨基酸殘基取代。8.實(shí)施方案1-2中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含5個(gè)氨基酸殘基取代。9.實(shí)施方案1-2中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含6個(gè)氨基酸殘基取代。10.實(shí)施方案1-2中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述胰高血糖素肽在所述胰高血糖素肽中包含7個(gè)氨基酸殘基取代。11.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述氨基酸取代位于所述胰高血糖素肽的以下氨基酸位置上x(chóng)2、x4、X9Λ Χ10Λ x12、x16、x17、x18、x2。、X21Λ X24Λ Χ25、X27Λ Χ28、X29 和/ 或 χ30。12.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述氨基酸取代可位于所述胰高血糖素肽的下列位置上X2 表示 Aib 或 D-Ser ；X4 表示 D-Phe ；X9 表示 Glu ；X1。表示 Cy S、Lys、Orn 或(p)Tyr ；X12 表不 Cys、Lys、OrnΛ lie、His、Gin、TyrΛ Leu 或 Arg ；X16 表示 Cys、Glu、Lys 或 Orn ；X17 表不 Cys、Gin、Lys、His 或 Orn ；X18 表不 Cys、Gin、Ala、Lys、His 或 OrnX20 表不 Cys、Arg、Lys、Glu、His 或 OrnX21 表不 Cys、OrnΛ Glu、Arg、His 或 LysX24 表不 Cys、Lys、Arg、His、Glu、Asp、Gly、Ser 或 Orn ；X25 表不 Cys、Arg、Lys、His、Glu、Asp、Gly、Phe、Ser、Tyr、(p) Tyr 或 Orn ；X27 表不 Met (0)、VaK lie、Leu、Arg、His、Cys、Lys、Glu、Gln 或 Orn ；X28 表不 Cys、Lys、His、Arg、Ser、Thr、Glu、Asp、Ala、Gln 或 Orn ；X29 表不 Cys、Glu、Asp、Lys、His、Arg、Pro 或 Orn 和X30 不存在或表示 Cys、Lys、Arg、Glu、Gly、Pro 或 Orn。13.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述氨基酸取代可位于所述胰高血糖素肽的下列位置上X4表示D-Phe, X9表示Glu, X12表示Arg, X16表示Lys, X20表示Lys 或 Glu, X21 表示 Glu, X24 表示 Lys 或 His，X25 表示 Arg 或 Lys, X27 表示 Leu、Lys、Glu 或Gin, X28表示Lys或Ser，X29表示Lys或Pro，X30不存在或表示Lys或Pro014.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X17表示Lys，X18表示Lys，X21表不 Glu, X24 表不 Lys 或 Orn, X27 表不 Leu015.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X17表示Lys，X18表示Lys，X21表7j\ Glu, X27 表不 Leu016.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X17表示Lys，X21表示Glu，X27表CN 102918055 A
書(shū)
明
說(shuō)
5/144 頁(yè)
不 Leu0
17.
18.
19.
20.
21.Tyr0
22.
23.
24.
25.Gin、Tyr> Leu
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.Orn0
39.
40.
41.
42.Orn0
43.或 Orn0
44.
45.
46.
47.
48.
49.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X17表示Lys，X21表示Glu。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X2表示Aib或D-Ser。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X4表示D-Phe。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，X9表示Glu。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X1O表示Cys、Lys、Orn或(p)
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中Xltl表示Cys。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中Xltl表示Lys。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中Xltl表示Orn。
25.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X12表示Cys、Lys、Orn、Ile、His、
表不Arg0
表不 Cys > Lys 或 Orn0表示Lys或Orn0表不Cys。
表不Lys0表不Orn。
表不 Cys> Glu、Lys 或 Ornc表不 Cys > Lys 或 Orn0表示Lys或Orn0表不Lys0表不Cys。
表不Orn。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X17表示Cys、Gin、Lys、His或
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X17表示Lys。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X17表示Cys。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X17表示Orn。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X18表示Gin、Ala、Lys、His或
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽、其中X2Ci表示Cys、Arg、Lys、Glu、His
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X2tl表示Lys或Glu。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X2tl表示Lys。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X2tl表示Glu。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X2tl表示Cys。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X2tl表示Orn。
前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X2I表示Cys、Orn、Glu、Arg、His
27或Lys0101]0102]
0103]
0104]
0105]01061
50.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X21表示Glu或Lys。
51.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X21表示Glu。
52.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X21表示Lys。
53.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X21表示Cys。
54.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X21表示Orn。
55.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X24表示CyS、LyS、Arg、HiS、Glu、Asp、Gly、Ser 或 Orn。
0107]56.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X24表示Cys、Lys或Orn。
0108]57.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X24表示Lys或Orn。
0109]58.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X24表示Lys或His。
0110]59.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X24表示Lys。
0111]60.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X24表示His。
0112]61.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X24表示Cys。
0113]62.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X24表示Orn。
0114]63.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X25表示Arg、Lys、His、Glu、Asp、Gly、Phe、Ser> Tyr> (p) Tyr 或 Orn。
0115]64.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X25表示HiS、LyS、Ile、Leu、Ala、Met、Cys、Asn、Val、Ser> Gin、Asp、Glu、Thr 或(p) Tyr0
0116]65.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X25表示His、Arg、Lys或(p)Tyr0
0117]66.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X25表不Arg或Lys。
0118]67.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X25表示Arg。
0119]68.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X25表示Lys。
0120]69.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X25表示Cys。
0121]70.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X25表示Orn。
0122]71.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Cys、Met (O)、Val、He、Leu、Arg、His、Lys> Glu、Gln 或 Orn。
0123]72.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Leu、Lys、Glu或Gin。
0124]73.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Leu。
0125]74.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Lys。
0126]75.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Glu。
0127]76.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Gin。
0128]77.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X27表示Cys、Lys或Orn。
0129]78.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Lys或Orn。
0130]79.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Cys。
0131]80.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X27表示Orn。
0132]81.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X28表示Cys、Lys、His、Arg、Ser、Thr> Glu、Asp、Ala、Gln 或 Orn。
82.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X28表示Lys或Ser。83.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X28表示Cys、Lys或Orn。84.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X28表示Lys或Orn。85.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X28表不Cys。86.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X28表示Orn。87.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X28表示Lys。88.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X29表示Cys、Lys或Orn。89.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽,其中X29表示Lys或Orn。90.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X29表示Orn。91.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X29表示Lys或Pro。92.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X29表示Lys。93.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X3tl不存在或表示Cys、Lys、Arg、Glu、Gly、Pro 或 Orn。94.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X3tl不存在或表示Cys、Lys或Orn095.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X3tl不存在或表示Lys或Orn。96.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X3tl不存在或表示Orn。97.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X3tl不存在或表示Cys。98.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X3tl不存在或表示Lys或Pro。99.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X3tl不存在或表示Lys。100.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中X3tl不存在或表示Pro。101.前述實(shí)施方案中任一個(gè)的胰高血糖素肽，其中所述取代基具有下式II Z「Z2_Z3_Z4 [I I]其中，Z1表示下式Ila、IIb或IIc之一的結(jié)構(gòu)；
權(quán)利要求
1.一種胰高血糖素肽或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺、酸或前藥，所述胰高血糖素肽包含SEQ ID I、在所述胰高血糖素肽中的至多7個(gè)氨基酸取代和包含3個(gè)或更多個(gè)帶負(fù)電荷的部分的取代基，其中所述帶負(fù)電荷的部分之一是親脂部分的遠(yuǎn)端，且其中所述取代基在所述胰高血糖素肽的ー個(gè)或多個(gè)下列氨基酸位置中在Lys的ε位上、在Orn的δ位上或在Cys 的硫上連接Χ1(Ι、Χ12、Χ16、Χ17、Χ18、X20> X21 > X24> X25> X27> X28> X29 和/或 Χ30。
2.權(quán)利要求I的胰高血糖素肽，其中所述取代位于所述胰高血糖素肽的以下氨基酸位置上 Χ2、乂4、義9、義10、義12、義16、kyj、ん8、ん。、乂21、乂24、乂25、乂27、乂28、^29 矛ロ / 或X 30°
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽，其中所述取代基具有下式II Z1-Z2-Z3-Z4 [II] 其中， Z1表不下式Ila、IIb或IIc之一的結(jié)構(gòu)； 其中式IIa中的η為6-20， 式IIc中的m為5-11, 式IIc的COOH基團(tuán)可與苯環(huán)上的2、3或4位連接， 式Ila、IIb和IIc中的符號(hào)*表示與Z2中的氮的連接點(diǎn)； 如果Z2不存在，則τχ在符號(hào)*處與Z3上的氮連接，如果Z2和Z3不存在，則τχ在符號(hào)*處與Z4上的氮連接， Z2不存在或表示下式IIcU He、Hf、Hg、IIh, Iii, IIj或IIk之一的結(jié)構(gòu)；CN 102918055 A書(shū)求要利權(quán)2/21 頁(yè)
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽，其中所述取代基表示式IIIa、IIIb、IIIC、IIIcU IIIe, IIIf, IIIg, IIIh, IIIi, IIIj, IIIk, 1111、Illm、IIIn 或 IIIo 之一的結(jié)構(gòu)
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽，其中所述取代基位于所述胰高血糖素肽的一個(gè)或多個(gè)下列氨基酸位置上X12、X16> X20> X24> X25> X28> X29和/或X30O
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽，其中所述取代基位于所述胰高血糖素肽的一個(gè)或多個(gè)下列氨基酸位置上x(chóng)16、X24和/或x28。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽，其中所述取代基位于所述胰高血糖素肽的氨基酸位置X24上。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽，其選自 Ne24-([(4S)-5-羥基-4-[[(4S)-5-羥基-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-羥基-4-[(18-羥基-18-氧代十八烷?；?氨基]-5-氧代戊?；鵠氨基]こ氧基]こ氧基]こ酰基]氨基]こ氧基]こ氧基]こ?；鵠氨基]-5-氧代戊酰基]氨基]-5-氧代戊?；鵠)[Lys24，Leu27]胰高血糖素
9.ー種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其還包含一種或多種其它的治療活性化合物或物質(zhì)。
11.權(quán)利要求9-10中任一項(xiàng)的藥物組合物，其還包含GLP-I化合物。
12.權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其還包含胰島素化合物。
13.權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)的藥物組合物，其適于胃腸外給藥。
14.一種用于治療的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽。
15.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽在制備藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途高血糖癥、2型糖尿病、葡萄糖耐量減低、I型糖尿病和肥胖癥。
17.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽在制備用于以下方面的藥物中的用途延遲或防止2型糖尿病的疾病進(jìn)展、治療肥胖癥或預(yù)防體重超重、減少食物攝取、増加能量消耗、減輕體重、延遲從葡萄糖耐量減低(IGT)到2型糖尿病的進(jìn)展；延遲從2型糖尿病到需要胰島素的糖尿病的進(jìn)展；調(diào)節(jié)食欲；引起飽滿感；防止成功減輕體重后體重反彈；治療與體重超重或肥胖癥有關(guān)的疾病或狀態(tài)；治療貪食癥；治療暴食癥；治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、IGT、血脂異常、冠心病、肝脂肪變性，治療β_阻斷劑中毒，抑制胃腸道蠕動(dòng)，所述抑制可用于與采用X射線、CT掃描和NMR掃描等技術(shù)進(jìn)行的胃腸道檢查結(jié)合。
18.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的胰高血糖素肽在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途低血糖、胰島素誘導(dǎo)性低血糖、反應(yīng)性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹低血糖、藥物誘發(fā)性低血糖、胃旁路術(shù)誘發(fā)性低血糖、妊娠期低血糖、酒精誘發(fā)性低血糖、胰島素瘤和Von Girkes病。
全文摘要
本發(fā)明涉及在溶液中物理穩(wěn)定性改進(jìn)且在中性pH下溶解度提高的新的肽化合物，涉及所述化合物在治療中的用途，涉及包括將所述化合物給予有需要的患者的治療方法，并涉及所述化合物在制備藥物中的用途。就高血糖癥、糖尿病和肥胖癥以及與高血糖癥、糖尿病和肥胖癥有關(guān)的各種疾病或病況的治療而言，本發(fā)明的化合物尤其引人關(guān)注。
文檔編號(hào)C07K14/605GK102918055SQ201180025875
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者J.F.勞, T.克魯澤, L.林德羅思, H.托格森 申請(qǐng)人:諾沃—諾迪斯克有限公司