新型酶抑制劑化合物的制作方法
【專利摘要】2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}乙-1-胺；4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸3-氨基丙酯；1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(二甲氨基)丁-1-酮；5-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}戊-1-酮；N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]哌啶-1-甲酰胺；1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)哌嗪；4-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)嗎啉；1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷；1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯；1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯；1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸；N-(2-氨基乙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酰胺；4-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4yl}羰基)嗎啉；1-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基}羰基)哌嗪；{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]嗎啉-3-基}甲醇；{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]嗎啉-2-基}甲醇；[(3R)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]嗎啉-3-甲酸甲酯；N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]嗎啉-3-甲酰胺；2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]嗎啉-3-基}乙-1-醇；1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-2-甲酸甲酯；N-(2-氨基乙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-2-甲酰胺；1-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-2-基}羰基)哌嗪；4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]嗎啉；1-(4-氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-醇；N-丁基-1-(4-氯苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-胺；1-[4-(氟甲基)苯基]-3-(噁烷-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；和3-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶用于抑制SSAO活性。
【專利說明】新型酶抑制劑化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為SSAO活性的抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在受益于SSAO活性抑制的疾病狀態(tài)的治療或預(yù)防中的應(yīng)用，所述疾病狀態(tài)例如炎性疾病、免疫疾病和腫瘤生長的抑制。
【背景技術(shù)】
[0002]氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1 (VAP-1)或含銅的胺氧化酶3 (A0C3)表達的酶活性，A0C3屬于酶的含銅胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制劑也可以調(diào)節(jié)VAP-1蛋白的生物學(xué)功能。該酶家族的成員通過氨基脲對抑制作用敏感，并且利用銅離子和蛋白-衍生多巴醌(TPQ)輔助因子根據(jù)以下反應(yīng)將伯胺氧化脫氨成為醛、過氧化氫和氨:
[0003]R-CH2- ΝΗ2+02 — R-CH0+H202+NH3
[0004]人類SSAO的已知物質(zhì)包括內(nèi)源性甲胺和氨基丙酮以及一些異生素胺，諸如芐胺[Lyles, Int.J.Biochem.Cell Biol.1996,28,259_274;Klinman, Biochim.Biophys.Acta2003, 1647(1-2), 131-137;Matyus 等人,Curr.Med.Chem.2004, 11(10), 1285-1298;0’ Sullivan 等人,Neurotoxicology2004, 25 (1-2), 303-315]。類比于其他含銅胺氧化酶，DNA序列分析和結(jié)構(gòu)測定表明，與組織結(jié)合的人類SSAO是一種由通過單一 N-末端跨膜結(jié)構(gòu)域錨定于質(zhì)膜的兩個90-100kDa亞基組成的同源二聚體糖蛋白[Morris等人，J.Biol.Chem.1997，272，9388-9392;Smith 等人，J.Exp.Med.1998，188，17-27;Airenne 等人，Protein Science2005, 14, 1964-1974; Jakobsson 等人，Acta Crystallogr.D Biol.Crystallogr.2005，61(Ptll)，1550-1562]。
[0005]已經(jīng)在多種組織(包括血管和非血管平滑肌組織、內(nèi)皮細胞和脂肪組織)中發(fā)現(xiàn)了 SSAO 活性[Lewinsohn, Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256;Nakos&Gossrau, Folia Histochem.Cytobiol.1994, 32, 3-10;Yu 等人,Biochem.Pharmacol.1994，47, 1055-1059;Castillo 等人，Neurochem.1nt.1998，33，415-423; Lyles&Pino, J.Neural.Transm.Suppl.1998, 52, 239-250 ; Jaakkola 等人，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965;Morin 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001, 297，563-572;Salmi&Jalkanen, Trends Immunol.2001，22，211-216]。另外，在血衆(zhòng)中發(fā)現(xiàn)了 SSAO 蛋白，并且這種可溶形式呈現(xiàn)出與組織結(jié)合形式具有相似的性質(zhì)[Yu等人，Biochem.Pharmacol.1994，47, 1055-1059; Kurkijarvi 等人，J.1mmunol.1998，161，1549-1557]。最
近的研究表明，循環(huán)的人 和嚙齒動物SSAO起源于該組織結(jié)合形式[GiMirk等人，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928; Abella 等人,Diabetologia2004, 47 (3)，429-438; Stolen等人，Circ.Res.2004, 95(1)，50-57]，而在其他哺乳動物中，血漿/血清SSAO也是由被稱為A0C4 的單獨基因編碼的[Schwelberger, J.Neural.Transm.2007，114 (6)，757-762]。
[0006]尚未完全確定這種含量豐富的酶的準(zhǔn)確生理學(xué)作用，但SSAO及其反應(yīng)產(chǎn)物呈現(xiàn)出在細胞信號傳導(dǎo)和調(diào)控中具有若干功能。例如，最近的發(fā)現(xiàn)表明了 SSAO在GLUT4-介導(dǎo)的葡萄糖攝取[Enrique-Tarancon 等人，J.Biol.Chem.1998, 273, 8025-8032;Morin等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,297,563-572]和脂肪細胞分化[Fontana 等人，Biochem.J.200l, 356，769_777;Mercier 等人，Biochem.J.200l, 358，335I42]中起作用。另外，SSAO已經(jīng)顯示出與炎癥過程有關(guān)，其中其作為白細胞的粘附蛋白起作用[Salmi&Jalkanen, Trends Immunol.2001，22，211-216;Salmi&Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition，，K.Ley (Ed.)，2007，pp.237-251],并且還在結(jié)締組織基質(zhì)發(fā)育和保持中起作用[Langford等人，Cardiovasc.Toxicol.2002，2 (2)，141-150; Goktiirk 等 A ,Am.J.Pathol.2003，163 (5)，1921-1928]。而且，最近發(fā)現(xiàn)了 SSAO和血管發(fā)生之間的聯(lián)系[Noda等人，F(xiàn)ASEBJ.2008, 22 (8)，2928-2935]，并且基于這種聯(lián)系預(yù)期SSAO的抑制劑具有抗血管發(fā)生效果。
[0007]在人類中進行的若干研究已證明在諸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿爾茨海默病和炎癥的條件下，血漿中的SSAO活性提高[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984, 17,223 - 256;Boomsma 等人，Cardiovasc.Res.1997,33,387 -
3 9 1 ; Ekb I om, Pharmaco 1.Res.19 9 8, 3 7 , 8 7 - 9 2 ; Kurkijarvi 等人,J.1mmunol.1998，161，1549 - 1557;Boomsma 等人，Diabetologial999,42，233 -237;Meszaros 等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1999,24,299 - 302;Yu 等人,Biochim.Biophys.Acta2003, 1647(1- 2), 193 - 199;Matyus 等人,Curr.Med.Chem.2004，11 (10)，1285-1298;0’Sullivan 等人,Neurotoxicology2004, 25(1-2), 303-315;del Mar Hernandez 等人，Neurosc1.Lett.2005，384(1-2)，183-187]。還不清楚酶活性的這些變化的潛在機制。研究表明由內(nèi)源性胺氧化酶類產(chǎn)生的反應(yīng)性醛類和過氧化氫有助于心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥和阿爾茨海默病的發(fā)展[Callingham等人，Prog.Brain Res.1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol.Res.1998, 37, 87-92 ; Yu 等人,Biochim.Biophys.Acta2003, 1647(1-2), 193-199;Jiang 等人,Neuropathol ApplNeurobiol.2008，34 (2)，194-204]。此外，SSAO的酶活性與炎癥部位的白細胞游出過程有關(guān)，其中SSAO已經(jīng)顯示出在血管內(nèi)皮上的強表達[Salmi等人，Immunity2001，14(3)
,265-276;Salmi&Jalkanen,在“Adhesion Molecules!Functions and Inhibition”K.Ley (Ed.)，2007，pp.237-251中]。因此，說明SSAO的抑制在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥和炎性疾病中具有治療價值[Ekblom, Pharmacol.Res.1998, 37，87-92; Salmi 等人，Immunity2001, 14 (3)，265-276; Salter-Cid 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315 (2)，553-562]。
[0008]SSAO敲除動物的表現(xiàn)型是明顯正常的，但顯示出在響應(yīng)于多種炎性刺激物時所誘發(fā)的炎性應(yīng)答顯著減少[Stolen等人，Immunity2005，22(1)，105-115]。另外，在使用抗體和/或小分子的人類疾病(例如，角叉菜膠誘發(fā)的爪炎癥、噁唑酮誘發(fā)的結(jié)腸炎、脂多糖誘發(fā)的肺炎、膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素誘發(fā)的葡萄膜炎)的多種動物模型中的野生型動物中，已經(jīng)顯示出其功能的拮抗作用在減少白細胞浸潤、降低疾病表現(xiàn)型的嚴(yán)重程度和降低炎性細胞因子和趨化因子的水平方面受到保護[Kirton等人，Eur.J.1mmunol.2005, 35(11)，3119-3130; Salter-Cid 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315 (2)，553-562; McDonald等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry2007, 42，229-243; Salmi&Jalkanen, in“Adhesion Molecules:Functions and Inhibition，，K.Ley (Ed.)，2007，pp.237-251;Noda 等A , FASEB J.2008 22 (4)，1094-1103; Noda 等人，F(xiàn)ASEB J.2008，22 (8)，2928-2935]。這種抗炎保護似乎提供了大范圍的炎癥模型，其均具有獨立的動因機制，而不限于一種特定疾病或疾病模型。這表明了 SSAO可能是炎性應(yīng)答調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點，并因此SSAO抑制劑在大范圍的人類疾病中有可能成為有效的抗炎藥物。
[0009]SSAO (VAP-1)在胃癌中被上調(diào)并且已經(jīng)在人黑素瘤、肝癌和頭頸腫瘤的腫瘤脈管系統(tǒng)中得到確認(Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH.(1998), JImmunol160，3978 - 88.;Irjala H, Salmi M,Alanen K,Gre ' nman R,JalkanenS(2001)，Immunol.166，6937 - 6943;Forster-Horvath C，Dome B,Paku S，等人(2004), Melanoma Res.14，135 - 40)。一份報告(Marttila-1chihara F, CastermansK, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi Μ.(2010),JImmunol.184，3164-3173)示出了帶有酶失活的VAP-1的小鼠的黑素瘤生長要慢得多，并且腫瘤血管數(shù)量減少且直徑減小。骨髓抑制細胞的浸潤減少(減少60%-70%)也反映了這些腫瘤的生長減少。令人鼓舞的是，VAP-1缺陷并不影響正常組織中血管和淋巴管的形成。
[0010]之前已經(jīng)披露過作為SSAO抑制劑的不同結(jié)構(gòu)類別的小分子，例如在W002/38153(四氫咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物)中、在W003/006003 (2-茚滿基肼衍生物)中、在W02005/014530 (烯丙基肼和羥胺(氨基氧)化合物)中以及在W02007/120528 (烯丙基氨基化合物)中。PCT/EP2009/062011和PCT/EP2009/062018中描述了另外的SSAO抑制劑。
[0011 ] 我們的共同未決國際專利申請第PCT/EP2011/053818號涉及式(I)的SSAO抑制劑或其可藥用鹽，或N-氧化物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，及其可藥用鹽，所述化合物選自: 2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_3_基]哌啶-1-基}乙_1_胺； 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶_1_甲酸_3_氨基丙酯； 1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶_1_基} _4_ ( 二甲氨基)丁-1-酮； 5-氨基-1-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}戊-1-酮； N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺； N-(3-氨基丙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_3_基]哌啶-1-甲酰胺； 4-[l-(4-氯苯基)-1Η-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-N-[3-( 二甲氨基)丙基]哌啶-1-甲酰胺； 1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)哌嗪；4-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}羰基)嗎啉；1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H -吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]哌啶_1_基}羰基)_1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷； 1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯； 1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯； 1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_4_甲酸； N-(2-氨基乙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_4_甲酰胺； 4-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_4_基}羰基)嗎啉； 1-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-4-基}羰基)哌嗪； {4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]嗎啉_3_基}甲醇； {4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]嗎啉_2_基}甲醇； [(3R)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶_3_基]嗎啉_3_基]甲醇； 4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]嗎啉_3_甲酸甲酯； N-(2-氨基乙基)-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]嗎啉-3-甲酰胺； 2-{4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]批啶_3_基]嗎啉_3_基}乙-1-醇； 1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_2_甲酸甲酯； N-(2-氨基乙基)-1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶_3_基]哌啶-2-甲酰胺； 1-({1-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶_2_基}羰基)哌嗪； 4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]嗎啉； 1-(4-氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-醇； N- 丁基-1-(4-氯苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-胺； 1-[4_(氟甲基)苯基]-3-(噁烷- 4-基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶。
2.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1所述的化合物，以及一種或多種可藥用載體和/或賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其用于治療炎癥、炎性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病、或者抑制腫瘤生長。
4.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療炎癥、炎性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病、或者抑制腫瘤生長的組合物中的應(yīng)用。
5.一種用于治療炎癥、炎性疾病、免疫性疾病或自身免疫性疾病、或者抑制腫瘤生長的方法，包括向患有這樣的疾病的受試者給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用、或根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述炎癥或炎性疾病或免疫性疾病或自身免疫性疾病為關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)、滑膜炎、脈管炎、與腸的炎癥有關(guān)的病癥(包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病和腸易激綜合征)、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、血管性癡呆、炎癥性肺部疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫綜合征)、纖維化疾病(包括特發(fā)性肺纖維化、心肌纖維化和系統(tǒng)性硬化癥(硬皮病))、皮膚炎性疾病(包括接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎和牛皮癬)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、敗血癥、肝臟的炎性和/或自身免疫病癥(包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、硬化性膽管炎和自身免疫性膽管炎)、糖尿病(I型或II型)和/或其并發(fā)癥、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病(包括中風(fēng)和缺血性再灌注損傷)或心肌梗塞和/或其并發(fā)癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用、或根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述炎性疾 病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病或特應(yīng)性皮炎。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、或根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用、或根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，用于抑制腫瘤生長。
【文檔編號】C07D471/04GK103889983SQ201180073402
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月14日
【發(fā)明者】大衛(wèi)·埃文斯, 艾莉森·卡利, 艾莉森·斯圖沃特, 邁克爾·希金伯特姆, 愛德華·薩沃里, 艾恩·辛普森, 瑪麗安·尼爾森, 馬丁·哈拉爾德松, 艾瑞克·諾丁, 托比亞斯·庫奧梅斯特 申請人:普羅克西梅根有限公司