一種抗精神病藥物魯拉西酮的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種（3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮(式I化合物)及其中間體的制備方法。式（I）化合物的鹽酸鹽（鹽酸魯拉西酮）可用作治療精神病藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種抗精神病藥物魯拉西酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種(3aR, 4S, 7R, 7aS)_2_{(IR, 2R) _2_[4-(1, 2_ 苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3- 二酮(式I化合物)及其中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸魯拉西酮(Lurasidone hydrochloride,商品名為L(zhǎng)atuda)是由日本住友制藥公司開(kāi)發(fā)的具有雙重作用的新型抗精神病藥物，它對(duì)5-羥色胺2A (5-HT2A)和多巴胺D2受體均具有高度親和力。對(duì)精神病患者的陽(yáng)性和隱性癥狀均具有明顯療效。JP2006169155中報(bào)道了式(I)的合成路線，以(IR，2R)-1，2-環(huán)己烷二甲醇二甲磺酸酯式
(III)化合物為起始原料，在甲苯中加熱回流得到甲磺酸季銨鹽式(V)，得到的季銨鹽與(3aR, 4S, 7R, 7aS) -4，7-亞甲基-1H-異吲哚-1，3-2H-二酮式(VI)反應(yīng)，以碳酸鉀作堿在甲苯中回流，得到目標(biāo)產(chǎn)物(3aR，4S，7R，7aS) -2- {(IR，2R) -2- [4- (I，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3- 二酮(式I化合物)。但此方法所用溶劑毒性較大，對(duì)環(huán)境不友好，同時(shí)在合成目標(biāo)產(chǎn)物用碳酸鉀做堿在甲苯中回流時(shí)容易產(chǎn)生部分副產(chǎn)物，副產(chǎn)物的存在使得目標(biāo)產(chǎn)物的純化不容易操作，進(jìn)行相應(yīng)的精制后對(duì)產(chǎn)率會(huì)有很大的影響，在US 2011263848A1，US2011263847A1對(duì)存在的問(wèn)題進(jìn)行了相`應(yīng)的優(yōu)化，但仍有副產(chǎn)物存在，并且實(shí)驗(yàn)操作較繁瑣，不易進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備(3&尺，45，71?，7&5)-2-{(11?，210-2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3- 二酮(式I化合物)的方法
2.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，其特征在于在合成式(III)所用溶劑為二氯甲烷，所用堿為三乙胺或者N，N- 二異丙基乙胺。
3.根據(jù)權(quán)利2所描述的方法，三乙胺或者N，N-二異丙基乙胺的用量為2.2飛當(dāng)量相對(duì)于化合物式(I)，優(yōu)選2.5~4。
4.根據(jù)權(quán)利2所描述的方法，甲磺酰氯的用量為1.9^3當(dāng)量相對(duì)于化合物式(I)，優(yōu)選1.9~2.5。
5.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，其特征在于在合成式(III)反應(yīng)溫度-20°C~20°C，優(yōu)選-10。。~5°C，反應(yīng)時(shí)間5~24h，優(yōu)選12~16h。
6.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，其特征在于在合成式(V)所用溶劑為乙腈，二甲苯，N, N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺或者是以上溶劑的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利1所描述的方法，其特征在于在合成式(V)所用堿為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鎂，反應(yīng)溫度60°C~150°C，優(yōu)選80°C~120°C，反應(yīng)時(shí)間24h~120h，優(yōu)選60h~96h。
8.根據(jù)權(quán)利I所描述的方法，其特征在于在合成式(I)所用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二氧六環(huán)，叔丁醇，正丁醇，異丙醇或者是以上溶劑的混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利I所描述的方法，其特征在于在合成式(I)所用堿為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鎂，氫氧化鈣，反應(yīng)溫度 60°C-150°C，優(yōu)選100°C-140°C。
【文檔編號(hào)】C07D413/12GK103450172SQ201210175406
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月30日
【發(fā)明者】陸榮政, 李宏, 曾祥萍 申請(qǐng)人:廣州藥源生物醫(yī)藥科技有限公司