專利名稱：制備抑制香草素亞型1(vr1)受體的吲唑基脲的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備可作為香草素亞型I受體(VRl)抑制劑使用的吲唑基脲的方法。本發(fā)明還涉及在制備吲唑基脲的該方法中的中間體及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
作為香草素亞型I受體(VRl)的拮抗劑的式⑴化合物最初是利用USSN :10/864，068中所述的合成途徑制備的。該發(fā)明中的合成途徑依賴于用亞硝酸鈉處理硝基苯胺以形成硝基吲唑中間體。近來的發(fā)展提供了一種極其有效的新的合成途徑，它產(chǎn)生的雜質(zhì)較少，并且對(duì)于生成這種有價(jià)值的化合物是ー種更合算的方法。這種新方法還包含以下的創(chuàng)新性化學(xué)方法通過相應(yīng)的鹵代苯甲醛或某些鹵代酮取代的苯環(huán)與肼縮合，制備4-鹵吲唑的新方法；在NI或N2位選擇性保護(hù)鹵吲唑的方法；和將鹵吲唑轉(zhuǎn)化成吲唑基脲的方法。作為香草素亞型I受體(VRl)的拮抗劑的通式⑴化合物，如USSN =10/864, 068中所述，可用于治療與香草素亞型I受體的活性過高有關(guān)的疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了ー種制備式⑴化合物的新方法，
權(quán)利要求
1. 一種制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法
2.權(quán)利要求I的方法，其中步驟(a)的鈀催化劑由こ酸鈀或Pd2(DBA)3組成。
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)在惰性氣氛中進(jìn)行。
4.權(quán)利要求3的方法,其中該膦基配體選自Xantphos,2-ニ叔丁基膦基-1,1'-聯(lián)萘和5-( ニ叔丁基磷烷基)-1'，3'，5'-三苯基-1' H-[l，4']聯(lián)吡唑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中 Y是溴； 鈀催化劑是Pd2 (DBA)3 ;和 步驟(a)的堿是碳酸銫。
6.權(quán)利要求5的方法，其中 步驟(a)的混合物在こニ醇ニ甲醚中加熱回流2-10小時(shí)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中 P是芐基， 步驟(b)的條件還包括 用鈀催化劑在選自氫氣氛、甲酸和環(huán)己ニ烯的氫供體存在下，于選自醇類溶剤、四氫呋喃和こ酸こ酯的溶劑中進(jìn)行處理，得到式(I)化合物。
8.權(quán)利要求I的方法，其中 Y是溴； 步驟(a)的鈀催化劑是Pd2 (DBA)3 ； 步驟(a)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行； 膦基配體是Xantphos ； 步驟(a)的堿是碳酸銫； 將混合物加熱回流5小時(shí)； 將混合物冷卻至約70°C，然后過濾； 將濾液減壓濃縮； 向?yàn)V液中加入庚烷； 將形成的沉淀過濾，得到含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的組合物；和將含式(IVa)化合物、式(IVb)或其混合物的組合物用20%氫氧化鈀和甲酸在四氫呋喃中于約60°C下處理約3小吋，然后減壓過濾和濃縮，得到式(I)化合物。
9.權(quán)利要求4的方法，其中 Y是氯； 鈀催化劑是こ酸鈀； 步驟(a)的堿是磷酸鉀。
10.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(a)的混合物在こニ醇ニ甲醚中加熱回流5-20小時(shí)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中 P是芐基，和 步驟(b)的條件包括 用鈀催化劑在選自氫氣氛、甲酸和環(huán)己ニ烯的氫供體存在下，于選自醇類溶剤、四氫呋喃和こ酸こ酯的溶劑中進(jìn)行處理，得到式(I)化合物。
12.權(quán)利要求I的方法，其中 Y是氯； 鈀催化劑是こ酸鈀； 步驟(a)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行； 勝基配體是2- ニ叔丁基勝基-I，I'-聯(lián)萘； 步驟(a)的堿是磷酸鉀； 將混合物加熱回流5-20小時(shí)； 將混合物冷卻至約70°C，然后過濾； 將濾液減壓濃縮； 向?yàn)V液中加入庚烷； 濾出形成的沉淀，得到含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的組合物；隨后將含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的組合物，在四氫呋喃中于約60°C用20%氫氧化鈀和甲酸處理約3小吋，然后減壓過濾和濃縮，得到式(I)化合物。
13.權(quán)利要求I的方法，其中含式(IIa)化合物、式(IIb)化合物或其混合物的組合物
14.權(quán)利要求13的方法，其中步驟(a)包括用ニ異丙基氨基化鋰在THF中于約_70°C至約-75°C處理間溴氟苯約I小吋。
15.權(quán)利要求14的方法，其中 步驟(b)的R1C (O)-X是DMF ;和 步驟(b)包括在約5-15分鐘內(nèi)加入DMF，隨后將混合物繼續(xù)冷卻攪拌約30分鐘至約I小時(shí)，接著加入こ酸，將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后用包括甲基叔丁基醚或こ酸こ酯的溶劑稀釋，用酸性水溶液萃取，然后濃縮，得到其中R1是氫的式(VI)化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中 步驟(c)包括向式(VI)化合物在DMSO中的溶液加入肼，同時(shí)維持內(nèi)溫低于35°C，然后將混合物在約70-約75°C加熱約18-約24小時(shí)，接著將內(nèi)溫冷卻至約25°C，依次用水和庚烷稀釋，并保持內(nèi)溫低于40°C，攪拌該混合物約I小時(shí)，過濾，得到其中R1是氫的式(VII)化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中 步驟(d)的條件還包括將其中R1是氫的式(VII)的化合物和芐基溴在N，N-ニ甲基甲酰胺中的混合物于約40-約120°C攪拌加熱約4-約30小時(shí)，得到含式(IIa)化合物、式(IIb)化合物或其混合物的組合物，
18.權(quán)利要求17的方法，其中 步驟(d)的條件還包括將式(VII)化合物和芐基溴在N，N-ニ甲基甲酰胺中的混合物于約105-約115°C加熱攪拌約20-約24小時(shí)，得到式(IIa1)化合物，
19.權(quán)利要求18的方法，其中Y是溴。
20.權(quán)利要求18的方法，其中Y是氯。
21.權(quán)利要求17的方法，其中 步驟(d)的條件還包括將式(VI)化合物和芐基溴在N，N-ニ甲基甲酰胺中的混合物于約50-60°C的溫度下加熱攪拌約20-約24小時(shí)，得到式(IIb2)化合物
22.權(quán)利要求21的方法，其中Y是溴。
23.權(quán)利要求21的方法，其中Y是氯。
24.權(quán)利要求I的制備式(III)化合物的方法
25.權(quán)利要求24的方法，其中堿是ニ異丙基こ胺，將混合物加熱回流約12-約18小時(shí)，然后冷卻至約25°C，用水稀釋并過濾，得到式(III)化合物。
26.權(quán)利要求I的方法，其中所述鈀催化劑是こ酸鈀、Pd2(DBA)3或氫氧化鈀。
27.權(quán)利要求I的方法，其中所述膦基配體是Xantphos，2-ニ叔丁基膦基-1，I'-聯(lián)萘或5-( ニ叔丁基磷烷基)-1' ,3/ ,5/ -三苯基-1' H-[l,4/ ]聯(lián)吡唑。
28.一種組合物，其中含有式(IIa)化合物、式(IIb)化合物，或其混合物，
29.權(quán)利要求28的化合物，它可用在制備式(I)化合物的方法中，式(I)化合物可用于通過抑制香草素受體亞型I治療哺乳動(dòng)物中的疾病，這包括施用治療有效數(shù)量的式(I)化合物或其可藥用的鹽或前藥。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中的疾病選自疼痛、炎性痛覺過敏、尿失禁和膀胱反應(yīng)活性過度。
31.式(III)化合物，
32.權(quán)利要求31的可用在制備式(I)化合物的方法中的化合物，該式(I)化合物可用來通過抑制香草素受體亞型I治療哺乳動(dòng)物中的疾病，這包括施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽或前藥。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中的疾病選自疼痛、炎性痛覺過敏、尿失禁和膀胱反應(yīng)活性過度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備吲唑基脲的方法，該吲唑基脲可作為香草素受體亞型1(VR1)的拮抗劑使用。
文檔編號(hào)C07C275/26GK102775350SQ20121026514
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2007年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者B.J.科特基, D.P.弗南多, K.A.盧金, M.C.-P.徐, M.R.利恩納 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司