專利名稱：一種氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化合物工藝應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及種氮雜雙環(huán)[3. 3. O]辛烷衍生物的兩條合成方法。
背景技術(shù)：
氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛燒衍生物(aza-bicyclooctane [3. 3. O] derivatives)是一類非常重要的化工中間體，具有非常高的醫(yī)藥應(yīng)用價值。在最近幾年的報道的一些新藥物中，如治療糖尿病用絲氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制劑(Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，2010，20，3565-3568)，是具有氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)有技 術(shù)中氮雜雙環(huán)[3. 3. O]辛烷衍生物的合成方法的主要包括方法之一如方程式(a)所示，是將(7S,8R)-1,4-dioxaspiro[4. 4]nonane-7,8-dicarboxylic acid dimethyl ester與二級胺于190 °C下封管反應(yīng)16小時得到(J. Org. Chem. 1989，54，5115-5122和WO2004/087142)。該方法條件苛刻，在工業(yè)放大規(guī)?；a(chǎn)中難以實現(xiàn)。另一種方法是以dimethyl 2~alIy 1-2-(prop-2-ynyI)malonate 在金屬催化下通過 Pauson-Khand 反應(yīng)成環(huán)，然后還原烯鍵得到，如方程式(b)所示(Organic Letters, 2002,4, 3983-3988, J. Org.Chem. 2002，67，1233-246和US 2004/44029)，該方法是以劇毒的金屬試劑Co2 (CO) 8為原料。
權(quán)利要求
1.一種氮雜雙環(huán)[3. 3. O]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，以式(IX)化合物1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酰亞胺為原料，依次經(jīng)過N原子上保護基、氧化反應(yīng)、環(huán)化脫羧反應(yīng)、羰基縮酮保護反應(yīng)、還原反應(yīng)、脫去取代芐基反應(yīng)、N原子上PG反應(yīng)、脫縮酮保護基反應(yīng)，得到所述如式(I)所示的氮雜雙環(huán)[3. 3. O]辛烷衍生物； 其反應(yīng)路線圖示為
2.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述的上N原子上保護基反應(yīng)是所述式(IX)化合物在堿性條件下與鹵代保護基反應(yīng)，生成式(VIII)化合物；其中，所述堿是K2CO3, KHCO3, KOH, KOMe, KOEtjKOtBu, KOPr, KOiPr, Na2CO3, NaHCO3, NaOH, NaOMe, NaOEt, NaOPr,NaOiPr, NaH, KH, CaH2,吡啶，三乙胺或二異丙基乙基胺。
3.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述氧化反應(yīng)是將式(VIII)化合物經(jīng)過氧化劑氧化成式(VII)的二羧酸；其中，所述氧化劑是11202，03，1^1104或1(2(>207。
4.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述環(huán)化脫羧反應(yīng)是在酸性溶劑中(VII)的二羧酸環(huán)化脫羧生成式(VI)化合物；其中，所述酸性溶劑為乙酸、乙酸酐或丙酸。
5.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述羰基縮酮保護反應(yīng)是在溶劑中在酸的催化下，式(VI)化合物與對應(yīng)的醇反應(yīng)生成縮酮形式的式(V)化合物；其中，所述溶劑為苯或甲苯；所述酸為HC1，HBr, H2SO4, H3PO4, AcOH, CF3COOH, TsOH或草酸；所述醇為甲醇，乙醇，丙醇，乙二醇，丙二醇或2，2- 二甲基丙二醇。
6.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述的還原反應(yīng)是在非質(zhì)子溶劑中以還原劑將式(V)化合物的酰亞胺上的羰基還原為亞甲基，生成式(IV)化合物；其中，所述非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃，甲基四氫呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯；所述還原劑為LiAlH4。
7.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述脫去取代芐基反應(yīng)是在極性溶劑中，在金屬催化下，通過H2將式(IV)化合物還原脫去，得到式(III)化合物；其中，所述極性溶液為甲醇，乙醇；所述金屬為Pd/C，Pd(0H)2/C。
8.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述脫去取代芐基反應(yīng)是在乙腈/水混合溶劑中，在氧化劑的作用下將R為甲氧基的保護基氧化脫去，得到式(III)化合物。所述氧化劑為硝酸鈰銨或二氯二氰基苯醌。
9.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述N原子上PG反應(yīng)是在THF溶劑中堿性條件下，式(III)化合物與PG鹵代物反應(yīng)得到式(II)化合物。其中，所述堿為K2CO3,KHCO3, KOH, KOMe, KOEt, KOtBu, KOPr, KOiPr, Na2CO3, NaHCO3, NaOH, NaOMe, NaOEt, NaOPr,NaOiPr, NaH, KH, CaH2,吡啶，三乙胺或二異丙基乙基胺。
10.如權(quán)利要求I所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述的脫縮酮保護反應(yīng)是式(II)化合物在乙酸乙酯和水的混合溶劑，在酸的催化下脫去保護醇得到式(I)化合物；其中，所述酸為 HCl，HBr，H2SO4, H3PO4, AcOH, CH3COOH, CF3COOH, TsOH 或草酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)化合物氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，以1，2，3，6四氫鄰苯二甲酰亞胺(IX)為起始原料，依次經(jīng)過N原子上保護基、氧化反應(yīng)、環(huán)化脫羧反應(yīng)、羰基縮酮保護反應(yīng)、還原反應(yīng)、脫去取代芐基反應(yīng)、N原子上PG反應(yīng)、脫縮酮保護基反應(yīng)，得到所述如式(I)所示的氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，原料易得價廉，合成路線簡單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)物氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物作為一類重要的醫(yī)藥中間體，廣泛適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D209/52GK102827063SQ201210289459
公開日2012年12月19日 申請日期2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月14日
發(fā)明者姜雪峰, 譚忠飛, 姜衛(wèi)華 申請人:華東師范大學(xué)