一種制備5,11-二氫-6H-雙吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮卓類化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備5,11-二氫-6H-雙吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮卓類化合物的方法。所述方法包括將式III化合物與單取代胺在金屬催化劑的催化下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，生成通式IV化合物及通式IV化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成通式I化合物，具體反應(yīng)路線如下所示：本發(fā)明創(chuàng)造性地采用銅/鐵金屬催化制備目標(biāo)物，實(shí)現(xiàn)了在溫和條件下采用銅/鐵金屬催化構(gòu)建碳-氮鍵，克服了技術(shù)偏見(jiàn)；且采用銅/鐵金屬作為催化劑還具有存儲(chǔ)方便、價(jià)格便宜、來(lái)源廣泛、易于回收等優(yōu)點(diǎn)，不僅減少了單取代胺的用量，簡(jiǎn)化了后處理，節(jié)約了成本，而且增加了工藝的安全性，更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)，因此具有極強(qiáng)的工業(yè)實(shí)用價(jià)值。
【專利說(shuō)明】—種制備5, 11- 二氫-6H-雙吡卩定并[3, 2-b: 2，,3’ -e][1,4] 二氮卓類化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2_b:2’，3’ -e] [1，4] 二氮卓類化合物的方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合癥，英文名稱Acquired Immune DeficiencySyndrome, (AIDS),是人類因?yàn)楦腥救祟惷庖呷毕莶《?Human Immunodeficiency Virus,HIV)后導(dǎo)致免疫缺陷，并發(fā)一系列機(jī)會(huì)性感染及腫瘤，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡的綜合征。1983年，人類首次發(fā)現(xiàn)HIV。目前，艾滋病已經(jīng)從一種致死性疾病變?yōu)橐环N可控的慢性病，已成為嚴(yán)重威脅世界人民健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。
[0003]5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’_e] [1,4] 二氮卓類化合物是勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的一種HIV-1的非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下所示:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [1,4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng): a)將式III化合物:2_氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)_3_吡啶甲酰胺與單取代胺:R-NH2在金屬催化劑的催化下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，生成通式IV化合物； b)通式IV化合物進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成通式I化合物，即:5，11-二氫-611-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [1,4] 二氮卓類化合物； 具體反應(yīng)路線如下所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于:式中的R為H、C1~C6烷基或C3~C6環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于:所述金屬催化劑為銅粉或鐵粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [I, 4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)的操作如下:在惰性氣氛下，加入有機(jī)溶劑和式III化合物、單取代胺、堿及金屬催化劑，在常壓、-10~50°C下攪拌反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’-e][1,4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于:所述金屬催化劑與式III化合物的摩爾比為0.1:廣1:1 ;所述單取代胺與式III化合物的摩爾比為1:廣3:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于:所述惰性氣氛為氬氣氛或氮?dú)夥铡?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、乙醚、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、乙腈或酯類溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’ -e] [I, 4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N- 二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯或乙酸丙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’-e] [1,4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于:所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，所述無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氧化鈣；所述有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶、喹啉或二異丙基乙基胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備5，11-二氫-6H-雙吡啶并[3，2-b:2’，3’-e][1，4] 二氮卓類化合物的方法，其特征在于:所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或三乙胺。
【文檔編號(hào)】C07D471/14GK103804378SQ201210442993
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月7日
【發(fā)明者】李金亮, 趙楠, 劉澍 申請(qǐng)人:上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司