制備2,2-二氟乙醇的方法
【專利摘要】2,2-二氟乙醇的制備方法，所述方法包含下列步驟：1-氯-2,2-二氟乙烷與甲酸或乙酸的堿金屬鹽在合適的溶劑中反應(yīng)生成相應(yīng)的2,2-二氟乙基甲酸酯或2,2-二氟乙基乙酸酯，和步驟(i)的2,2-二氟乙基甲酸酯或2,2-二氟乙基乙酸酯在醇和任選堿存在下進(jìn)行酯交換。
【專利說明】制備2, 2- 二氟乙醇的方法
[0001]本發(fā)明涉及由2，2-二氟-1-氯乙燒(1-氯-2，2_ 二氟乙燒)出發(fā)制備2，2_ 二氟乙醇的方法。
[0002]2，2-二氟乙醇是在農(nóng)業(yè)化學(xué)和醫(yī)藥活性物質(zhì)的合成中的一種重要的中間體。已知多種制備氟化醇的方法。在這些方法中，許多都是用催化氫化或通過使用還原劑進(jìn)行。
[0003]Henne等人，例如在 J Am.Chem.Soc.1952，74, 1426-1428 中，描述了通過氫化鋁鋰原位形成二氟乙酰氯的還原，由此以69%的收率產(chǎn)生二氟乙醇。經(jīng)濟(jì)上不利的是，以化學(xué)計(jì)量使用昂貴的氫源。
[0004]Booth 等人在 TfeiraAeiZro/? 1990, 46, 2097-2110 中描述了用硼-二甲硫-配合
物還原二氟乙酸，由此以55%的收率獲得二氟乙醇。
[0005]EP-1 820 789 Al描述了在催化劑存在下用氫還原氟化的羧酸、羧酰鹵或羧酸酯。這里描述的方法應(yīng)尤其適用于制備二氟乙醇(CF2HCH2OH)，其中優(yōu)選由氟化的酯起始，尤其是由二氟乙酸甲酯或-乙酯起始。該反應(yīng)在升高的壓力下進(jìn)行，并且使用在碳上的銥、銠或釕作為催化劑。該出版物描述了，由二氟乙酸甲酯起始通過催化氫化使用Rh/C催化劑在40bar下18小時(shí)后以74.4%的收率獲得所 希望的二氟乙醇。在該方法中不利的是，一方面使用昂貴的貴金屬催化劑，而另一方面該反應(yīng)在高壓下進(jìn)行，這導(dǎo)致該反應(yīng)必須在專門的高壓裝置中進(jìn)行。
[0006]制備二氟乙醇的WO 2007/071841使用化合物CF2XC(O)X作為(三重)催化氫化的原材料，其中Hal代表Cl、Br或碘(尤其是氯二氟乙酰氯)。作為催化劑尤其使用施加在載體上的釕、銠、鈀、鋨、銥和鉬。在此，所述載體應(yīng)同樣具有路易斯酸的功能，并尤其包含鋁-離子(例如沸石或蒙脫石)。該反應(yīng)可以在氣相中，則優(yōu)選在200-300°C的溫度和優(yōu)選1-5 bar的氫壓下進(jìn)行。該反應(yīng)同樣可在液相中進(jìn)行，則反應(yīng)溫度在40-70°C之間。氫壓優(yōu)選在10-20 bar之間。在氣相中的反應(yīng)證實(shí)是有利的，因?yàn)槠涮峁┝烁玫亩掖嫉氖章屎透叩霓D(zhuǎn)化率。
[0007]WO 2009/040367描述了制備2，2_ 二氟乙醇的方法。為此，在第一階段中由偏二氟乙烯起始制備1-溴_2，2- 二氟乙烷。在第二階段中，使該化合物與氧-親核試劑反應(yīng)，例如乙酸或甲酸的鈉鹽或鉀鹽。WO 2009/040367此外描述了在與氧-親核試劑反應(yīng)前，通過與鎂、鋅、鋰或銅(尤其是NaI或KI)的反應(yīng)活化1-溴_2，2-二氟乙烷中的溴原子。
[0008]具體地，W02009/040367描述了通過在階段2中使二氟溴乙烷與乙酸鈉(=乙酸的鈉鹽)在碘化鉀存在下通過在DMF中加熱到130°C反應(yīng)18 h，隨后在甲醇存在下堿催化酯交換，來制備二氟乙醇。在這里形成的二氟乙基乙酸酯可以首先在一個(gè)中間步驟中通過蒸餾分離，或者直接轉(zhuǎn)化成二氟乙醇。由所使用的二氟溴乙烷起始，收率在56.8-87%之間。這里所描述的方法復(fù)雜且相對昂貴，并需要許多中間步驟以獲得所希望的二氟乙醇。如果僅進(jìn)行階段2，則必須購買昂貴的二氟溴乙烷。
[0009]日本出版物JP 62-273925A (=JP 1987-273925A)描述了由 1-氯 _2，2_ 二氟乙烷起始與丁內(nèi)酯在水和氫氧化鉀存在下制備2，2- 二氟乙醇。為此，將該反應(yīng)混合物在高壓釜中在200°C加熱2.5 h，由此在86%的二氟氯乙烷的轉(zhuǎn)化率下以僅僅48.6%的收率得到2，2-二氟乙醇。
[0010]所以上述制備2，2-二氟乙醇的方法均不是最佳的。這些方法中，許多使用昂貴的催化劑，并且必須在壓力下操作，這在工業(yè)中總是與高復(fù)雜性相關(guān)聯(lián)。其它方法(例如WO 2009/040367的)由多個(gè)工藝步驟組成，用昂貴的1_溴-二氟乙烷進(jìn)行，為更好地反應(yīng)還必須將其活化，或者使用便宜的1-氯_2，2- 二氟乙烷，由此在86%的二氟氯乙烷的轉(zhuǎn)化率下所獲得的48.6%的收率和選擇性僅僅是非常小的，這可歸咎于使用了非反應(yīng)性的1-氣-2，2- 二氣乙燒。
[0011]由已知方法出發(fā)提出本發(fā)明的目的，提供簡單二成本便宜的制備2，2- 二氟乙醇的方法，其使用以相對便宜的價(jià)格可購到的化合物作為起始化合物，并且將用此化合物以高收率和好的純度得到2，2- 二氟乙醇。同樣希望的是，提供這樣的方法，其需要的反應(yīng)步驟數(shù)少并且很大程度上沒有反應(yīng)助劑也能進(jìn)行，并且如果可能，其不必在壓力容器中進(jìn)行。
[0012]本發(fā)明人現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，可容易地使1-氯-2，2-二氟乙烷在親核取代反應(yīng)中轉(zhuǎn)化成羧酸二氟乙基酯，然后通過堿催化酯交換在醇存在下進(jìn)一步反應(yīng)生成2，2- 二氟乙烷。
[0013]這是令人驚訝的，因?yàn)橥ǔＲ阎氖?，烷基氯在親核取代反應(yīng)中具有比相應(yīng)的烷基溴和烷基碘明顯更小的反應(yīng)性(March, Advanced Organic Chemistry第五版，第10章，John Wiley & Sons, New York 2001)。JP 62-273925 的低的收率證明了這點(diǎn)。
[0014]由于本發(fā)明的方法可在常規(guī)反應(yīng)容器中進(jìn)行，這也是令人驚訝的，盡管1-氯-2，2- 二氟乙烷的沸點(diǎn)僅為35°C并因此易于揮發(fā)。在易揮發(fā)物質(zhì)的情況中，為獲得足夠高的轉(zhuǎn)化速度，該反應(yīng)必須在升高的溫度下和在壓力下進(jìn)行。
[0015]因此，本申請涉及制備2，2- 二氟乙醇的方法，所述方法包含下列步驟:
步驟(i):1-氯_2，2-二氟乙烷與甲酸或乙酸的堿金屬鹽在合適的溶劑中反應(yīng)生成相應(yīng)的2，2- 二氟乙基甲酸酯或2，2- 二氟乙基乙酸酯，其特征在于將1-氯_2，2- 二氟乙烷緩慢添加到加熱到所希望的反應(yīng)溫度的溶劑與甲酸或乙酸的堿金屬鹽的混合物中。
[0016]步驟(ii):步驟⑴的2，2-二氟乙基甲酸酯或2，2-二氟乙基乙酸酯在醇(優(yōu)選甲醇)和任選堿存在下進(jìn)行酯交換。
[0017]該反應(yīng)可表示如下:
【權(quán)利要求】
1.2，2- 二氟乙醇的制備方法，所述方法包含下列步驟: 步驟(i):1-氯-2，2-二氟乙烷與甲酸或乙酸的堿金屬鹽在合適的溶劑中反應(yīng)生成相應(yīng)的2，2- 二氟乙基甲酸酯或2，2- 二氟乙基乙酸酯，其特征在于將1-氯_2，2- 二氟乙烷緩慢添加到加熱至所希望的反應(yīng)溫度的溶劑與甲酸或乙酸的堿金屬鹽的混合物中， 步驟(ii):得自步驟(i)的2，2-二氟乙基甲酸酯或2，2-二氟乙基乙酸酯在醇和任選堿的存在下進(jìn)行酯交換。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述合適的溶劑選自二甲基亞砜、四亞甲基亞砜、二丙基亞砜、芐基甲基亞砜、二異丁基亞砜、二丁基亞砜、二異戊基亞砜；二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、二丙基甲酰胺、二丁基甲酰胺、甲基吡咯烷酮、甲基己內(nèi)酰胺及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在添加1-氯_2，2-二氟乙烷的步驟(i)中的反應(yīng)溫度在70°C _200°C的范圍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)的方法，其中將緩慢添加理解為逐份或逐滴添加。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(i)之后通過蒸餾從反應(yīng)混合物中分離出2，2- 二氟乙基甲酸酯或2，2- 二氟乙基乙酸酯并且其中在步驟(ii)中添加堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬甲醇鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬乙酸鹽、堿金屬甲酸鹽和堿金屬磷酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項(xiàng)的方法，其中將得自步驟(i)的反應(yīng)混合物不經(jīng)進(jìn)一步后處理或分離步驟用于步驟`(ii)中，其中在步驟(ii)中不添加堿。
【文檔編號】C07C67/10GK103687831SQ201280035610
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年7月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月19日
【發(fā)明者】T.N.米勒, N.呂, S.莫薩爾斯基 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司