作為hno供體的經(jīng)羥胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示的標的物提供某些N-取代的羥胺衍生物化合物、包含所述化合物的醫(yī)藥組合物和試劑盒和使用所述化合物或醫(yī)藥組合物的方法。具體來說，揭示的標的物提供使用所述化合物或醫(yī)藥組合物來治療、預防或延緩疾病或病癥的發(fā)作和/或發(fā)展的方法。在一些實施例中，所述疾病或病癥選自心血管疾病、局部缺血、再灌注損傷、癌性疾病、肺高血壓和響應于硝?；煼ǖ牟“Y。
【專利說明】作為HNO供體的經(jīng)羥胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉 酮衍生物
[0001] 本申請要求2011年10月17日提交的名稱為"作為生理學上適用的硝酰基 (ΗΝ0)供體的具有碳基離去基的N-取代輕胺衍生物（N-Substituted Hydroxylamine Derivatives with Carbon-Based Leaving Groups as Physiologically Useful Nitroxyl (HNO)Donors) "的美國臨時專利申請第61/548, 036號的優(yōu)先權，所述專利申請的 全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
[0002] 本發(fā)明是在以國家科學基金會（NSF)授予的批準號CHE-0911305的政府支持下部 分地進行的。政府可以在本發(fā)明中具有一定權利。
[0003] 已顯示硝?；éЕ?)具有與其氧化還原同類氧化氮（N0)和相關氮氧化物不同 的生物活性。η 1已通過表明ΗΝ0可以為用于心臟衰竭的治療的新穎治療劑的研究催化 許多近期對ΗΝ0的興趣。η在不存在化學捕獲器的中性pH的情況下，ΗΝ0有效地二聚化 (1?=8Χ10 6Μ?)為次硝酸Η0Ν=Ν0Η)，其隨后脫水為氧化亞氮（N20)。12鑒于此固有反應性， 無法直接使用ΗΝ0 ;需要供體分子以當場產(chǎn)生ΗΝ0。但是，除安吉麗氏鹽（Angeli' s salt)、 皮洛蒂氏酸（Piloty' s acid)的衍生物和酰氧基亞硝基化合物以外，存在極少生理學上適 用的ΗΝ0供體。
[0004] N-羥基氰胺為具有碳基離去基的羥胺衍生物和提出的通過過氧化氫酶對氰胺進 行氧化生物活化的中間體，其可歧化為ΗΝ0和氰化物。從未分離N-羥基氰胺以證實其反應 性。存在進一步氧化N-輕基氰胺產(chǎn)生也可以產(chǎn)生ΗΝ0的中間體的證據(jù)。長澤（Nagasawa) 和同事已合成N-羥基氰胺的N，0-雙-?；苌?，但這種衍生物僅在酶促或堿性條件下 通過酰基亞硝基中間體與氰化物一起釋放ΗΝ0。鑒于氰化物的毒性，需要替代碳基離去基。
[0005] 本文所描述的是適合于在無酶促活化的情況下在中性pH下產(chǎn)生ΗΝ0的具有碳基 離去基的N-取代羥胺衍生物。另外，這些衍生物避免釋放毒性氰化物。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0006] 圖1顯示在室溫下在10% D20、磷酸鹽緩沖鹽水（PBS)，ρΗ7· 4中的（a)4a到4b和 (b) 6a到6b的分解的1H NMR分析。在每種情況下，在實驗開始時收集底部光譜，且在完整分 解之后收集頂部光譜。在插圖（a)中，顯示分解的動力學。三角形表示4a的N-〇V s(6H) 和肟C-CH3 (3H)，且圓形表示碳陰離子4b的N-CH3' s (6H)和肟C-CH3 (3H)。實曲線經(jīng)計算 與單指數(shù)函數(shù)最佳地擬合（對于每一擬合，1^2.4x101^)。在（b)中，星號（*)指示歸因 于次要反-6b異構體的信號。
[0007] 圖2顯示（a)繪制（a)4b、4b-H+和（b)6b、6b-H+的濃度作為pH值的函數(shù)的圖。在 (a)中，正方形表示4b-H+〇最大=298nm),且圓形表示碳陰離子4b〇最大=261nm)。在（b) 中，正方形表示6b-H+U 4±=270nm)，其中由于光譜重疊而省去三個數(shù)據(jù)點中的最后一個， 且圓形表示碳陰離子6b ( λ最大=253nm)。
[0008] 圖3顯示在ρΗ7· 4的PBS中在37°C下的（a)4a(痕量之間的時間=30s)和（b)6a(痕 量之間的時間=240s)的分解的UV-Vis光譜；且（c)為繪制分解速率（如通過UV-Vis分析 測定）作為4a(監(jiān)測于261nm下）和6a(監(jiān)測于253nm下）在25°C下的pH的函數(shù)的圖。

【具體實施方式】 [0009] 定義
[0010] "Hr"或"h"是指小時。
[0011] "Min"或"m"是指分鐘。
[0012] "Sec" 或""是指秒。
[0013] "D" 是指天。
[0014] "取代"是指基團或化合物具有一或多個經(jīng)一或多個可能相同或不同的取代基替 換的氫原子。在一些實施例中，一或多個取代基為并不實質(zhì)上損害化合物的穩(wěn)定性或活性 的那些取代基。
[0015] "烷基"是指僅含有單一碳-碳鍵的單價烴基。烷基可以為直鏈、分支鏈、環(huán)狀或 其任何組合的。除非另外規(guī)定，否則術語"烷基"的任何使用包涵所有變化和幾何異構體， 如同明確且個別地列舉通過指定數(shù)目的碳原子測量的每一烷基或烷基的范圍。舉例來說， CrQ烷基包含Ci-Q烷基、Ci-CpCi-Q烷基、甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁 基、異丁基和叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、環(huán) 己基、（環(huán)己基）甲基和（環(huán)丙基）甲基。在一些實施例中，烷基為（^_(： 2(|烷基。在一些實 施例中，烷基為CfC8烷基。在一些實施例中，烷基為Ci-C；烷基。
[0016] "烯基"是指具有一或多個代替一或多個碳-碳單鍵的碳-碳雙鍵的烷基。烯基的 實例包括（但不限于）乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁-1-基、1，3-丁二烯基、戊烯 基、己烯基、辛烯基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基和1，3-環(huán)己 二烯基。
[0017] "炔基"是指具有一或多個代替一或多個碳-碳單鍵的碳-碳三鍵的烷基。炔基的 實例包括（但不限于）乙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基、戊炔基、2-己炔基、庚炔基。
[0018] "雜環(huán)烷基"是指具有一或多個獨立地選自氧、氮和硫的環(huán)狀雜原子的單環(huán)、雙環(huán) 或多環(huán)烷基，其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化且氮雜原子可以任選地被季銨化。雜環(huán) 烷基可以通過碳或雜原子附接到母結構。雜環(huán)烷基的實例包括（但不限于）吖丙啶基、環(huán) 氧乙燒基、硫雜環(huán)丙燒基、R「丁陡基、氧雜環(huán)丁燒基、硫雜環(huán)丁燒基、批略陡基、四氧咲喃基、 氧雜環(huán)戊烷基、硫雜環(huán)戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、惡唑烷基、異惡唑烷基、噻唑烷基、異噻 P坐燒基、-氧雜環(huán)戊燒基、-硫雜環(huán)戊燒基、脈陡基、氧雜環(huán)己燒基、卩基燒基、脈嚷基、N -嗎 啉基、N-硫代嗎啉基、二氧雜環(huán)己烷基、二噻烷基、三氧雜環(huán)己烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、 3-哌啶基、4-N-嗎啉基、3-N-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、 四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2哌嗪基。在一些實施例中，雜環(huán)烷基含有一到三個雜原子。在 一些實施例中，雜環(huán)烷基含有一到兩個雜原子。在一些實施例中，雜環(huán)烷基稠合至芳基或雜 芳基。在一些實施例中，雜環(huán)烷基為C 5-C1(l雜環(huán)烷基。在一些實施例中，雜環(huán)烷基為C5-C6 雜環(huán)燒基。
[0019] "雜環(huán)烯基"是指具有一或多個獨立地選自氧、氮和硫的環(huán)狀雜原子的單環(huán)、雙環(huán) 或多環(huán)烯基，其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化且氮雜原子可以任選地被季銨化。雜環(huán) 烯基可以通過碳或雜原子附接到母結構。雜環(huán)烯基的實例包括（但不限于）吡喃基、硫代 吡喃基和四氫吡啶基。在一些實施例中，雜環(huán)烯基含有一到三個雜原子。在一些實施例中， 雜環(huán)烷基含有一到兩個雜原子。在一些實施例中，雜環(huán)烯基稠合至芳基或雜芳基。在一些 實施例中，雜環(huán)烯基為c5-c 1(l雜環(huán)烯基。在一些實施例中，雜環(huán)烯基為c5-c6雜環(huán)烯基。
[0020] "芳基"是指單價芳香族烴基，其可以為單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的。芳基的實例包括（但 不限于）苯基、萘基、茚滿基、茚基和萘滿基。在一些實施例中，芳基為(： 5_(：6芳基。在一些 實施例中，芳基為雙環(huán)c9-c1(l芳基。在一些實施例中，芳基為三環(huán)c 13-c14芳基。在一些實施 例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
[0021] "雜芳基"是指具有一或多個獨立地選自氧、氮和硫的環(huán)狀雜原子的芳基。雜芳基 可以通過碳或雜原子附接到母結構。雜芳基的實例包括（但不限于）咪唑基、吡啶基、吡咯 基、吲哚基、苯硫基、苯并吡喃基、噻唑基、呋喃基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、喹 啉基、異喹啉基、喹喔啉基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基和吡唑基。在一些實施例中，雜芳基為 c 5-c6雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為雙環(huán)(：9-(：1(|雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為三 環(huán)c 13-c14雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為吡啶基。
[0022] "烷氧基"是指通過氧原子（-0-烷基）連接到親本結構的烷基。烷氧基的實例包 括（但不限于）甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)己氧基。
[0023] "醫(yī)藥學上可接受"是指關于組成、調(diào)配、穩(wěn)定性、患者接受性、生物可用性和與其 它成分的相容性從藥理學和/或毒理學觀點對于患者可接受和/或從物理和/或化學觀點 對于制藥化學家可接受的那些特性和/或物質(zhì)。
[0024] "醫(yī)藥學上可接受的鹽"是指本文所述的化合物，如式（I)、（la)或（II)或其它硝 ?；w的化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽，所述鹽可以來源于多種所屬領域中熟知的有機 和無機抗衡離子且包括（舉例來說）鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等等；當分子含有堿性官 能團時，有機或無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸 鹽、草酸鹽等等。例示性鹽包括（但不限于）硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、氯化物、溴化物、 碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、乳酸酯、水楊酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、油酸酯、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸 鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺 酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。因此，可以從具有酸性官能團，如羧酸官能團 的揭示于本文中的式中的任一者的化合物和醫(yī)藥學上可接受無機或有機堿制備鹽。合適 的堿包括（但不限于）堿金屬，如鈉、鉀和鋰的氫氧化物；堿土金屬，如鈣和鎂的氫氧化物； 其它金屬，如鋁和鋅的氫氧化物；氨和有機胺，如未經(jīng)取代或羥基取代的單_、二-或三烷基 胺；二環(huán)己基胺；二丁胺；批卩定；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；二乙胺；單-、雙-、或二-(2-輕 基-低碳烷基胺），如單_、雙-或三-(2-羥乙基）胺、2-羥基-叔丁胺或三-(羥基甲基） 甲胺、N，N，-二-低碳烷基-N-(羥基低碳烷基）-胺，如N，N-二甲基-N- (2-羥乙基）胺或 三-(2-羥乙基）胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、賴氨酸等等。因此，也可以從 具有堿性官能團，如氨基官能團的揭示于本文中的式中的任一者的化合物和醫(yī)藥學上可接 受無機或有機酸制備鹽。合適的酸包括氫硫酸、檸檬酸、乙酸、氫氯酸（H0)、溴化氫（HBr)、 碘化氫（HI)、硝酸、磷酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、丁二酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反 丁烯二酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺 酸。
[0025] "醫(yī)藥學上可接受的賦形劑"是指本身不為治療劑、用作將治療劑傳遞到患者的載 齊U、稀釋劑、佐劑、粘合劑和/或媒劑或添加到醫(yī)藥組合物來改進其處理或儲存特性或準許 或促進化合物或組合物形成用于投與的單位劑型的任何物質(zhì)。醫(yī)藥學上可接受的賦形劑 在醫(yī)藥領域中為熟知的且描述于例如雷明登氏藥學全書（Remingtor^ s Pharmaceutical Sciences)，馬克出版公司（Mack Publishing Co.)，賓夕法尼亞州伊斯頓（Easton, Pa)(例 如第 20 版，2000)和醫(yī)藥賦形劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients),美國醫(yī) 藥協(xié)會（American Pharmaceutical Association)，華盛頓（Washington, D. C.)，（例如分別 地第1、第2和第3編，1986、1994和2000)。如將為所屬領域的技術人員所已知，醫(yī)藥學上 可接受的賦形劑可以提供多種功能且可以描述為濕潤劑、緩沖劑、懸浮劑、潤滑劑、乳化劑、 崩解劑、吸附劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。醫(yī)藥學上可接受的賦形劑 的實例包括（但不限于）：（1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀 粉；（3)纖維素和其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維 素和羥丙基纖維素；（4)粉末狀黃蓍；（5)麥芽；（6)明膠；（7)滑石；（8)賦形劑、如可可脂 和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；（10)二醇， 如丙二醇；（11)多元醇，如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；（12)酯，如油酸乙酯和月 桂酸乙酯；（13)瓊脂；（14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；（15)褐藻酸；（16)熱原質(zhì)-游 離水；（17)等滲生理鹽水；（18)林格氏溶液（Ringer' s solution) ; (19)乙醇；（20)pH緩 沖溶液；（21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和（22)醫(yī)藥調(diào)配物中采用的其它無毒相容物 質(zhì)。
[0026] "單位劑型"是指適合作為用于人類或其它動物患者的單一劑量的物理上離散的 單位。每一單位劑型可以含有經(jīng)計算以產(chǎn)生期望效果的預定量的活性物質(zhì)（例如式（I)、 (la)或（II)化合物）。
[0027] 除非明確另外指示，否則"個體"或"患者"是指動物，如哺乳動物，包括（但不限 于）人類。因此，本文中所描述的方法可以對人類治療和獸醫(yī)應用有用。在一些實施例中， 個體或患者為哺乳動物。在一些實施例中，個體或患者為人類。
[0028] "有效量"是指所述量的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，與其療效和毒性參數(shù)組 合，以及基于實踐專員的知識應在給定治療形式中有效。如在所屬領域中所理解，有效量可 以呈一或多個劑量的形式。
[0029] "療法（Treatment) "或"治療（treating) "為獲得有益或期望的結果，包括臨床結 果的方法。出于本發(fā)明的目的，有益或期望的結果包括（但不限于）抑制和/或壓制疾病 的發(fā)病和/或發(fā)展或減輕這些疾病或病癥的嚴重強度，如減少與疾病或病癥相關的癥狀的 數(shù)目和/或減輕其嚴重強度、增加遭受疾病或病癥之苦的那些患者的生活品質(zhì)、減小治療 疾病或病癥所需的其它藥物的劑量、增強個體服用以治療疾病或病癥的另一藥物的效果和 延長具有疾病或病癥的個體的存活期。
[0030] "預防"是指減小不具有疾病或病癥但有罹患疾病或病癥的風險的個體罹患疾病 或病癥的機率。"有風險"的個體可能具有或不具有可檢測的疾病或病癥，且在本文所述的 治療方法之前可能已經(jīng)或尚未顯示可檢測的疾病或病癥。"有風險"指示個體具有一或多個 所謂的風險因素，其為與疾病或病癥的發(fā)展相關的可測量參數(shù)且為所屬領域中已知的。具 有這些風險因素中的一或多個的個體比不具有這些風險因素的個體具有更高罹患疾病或 病癥的機率。
[0031] "硝酰基"是指物質(zhì)ΗΝ0。
[0032] "硝?；w"或"ΗΝ0供體"是指在生理條件下供給硝酰基的化合物。如本文所 用，硝?；w可以替代地被稱作"一種化合物"或"所述化合物"。在一些實施例中，硝酰 基供體能夠體內(nèi)供給有效量的硝酰基且具有表明化合物將以實現(xiàn)治療效果所必需的量被 個體耐受的安全概況。所屬領域的技術人員將能夠確定投與特定化合物和劑量到活受試者 的安全性。本領域的技術人員也可以通過評估化合物在生理條件下是否釋放ΗΝ0來確定 化合物是否為硝?；w。用常規(guī)實驗容易地測試化合物的硝?；┙o。盡管直接測量是 否供給硝酰基為不切實際的，但若干測試對于確定化合物是否供給硝?；鶠榭山邮艿?。舉 例來說，所關注的化合物可以放置在溶液中，例如密封容器中的約7. 4的pH下的磷酸鹽緩 沖鹽水（PBS)或磷酸鹽緩沖溶液中。在已經(jīng)過用于分離的足夠時間，如幾分鐘到幾個小時 之后，抽取頂空氣體且進行分析以確定其組成，如通過氣相色譜法和/或質(zhì)譜法。若形成氣 體N 20 (其通過ΗΝ0二聚化來進行），則測試對于硝?；┙o為積極的且化合物為硝?；?體。硝?；┙o能力的水平可以表示為化合物理論最大值的百分比。供給"顯著水平的硝 ?；?的化合物意指供給其理論最大量的硝?；?0 %或40%以上或50 %或50%以上的 化合物。在一些實施例中，本文中的化合物供給理論最大量的硝?；?0%或60%以上。 在一些實施例中，本文中的化合物供給理論最大量的硝?；?0 %或70 %以上。在一些實 施例中，本文中的化合物供給理論最大量的硝酰基的80 %或80%以上。在一些實施例中， 本文中的化合物供給理論最大量的硝?；?0 %或90 %以上。在一些實施例中，本文中的 化合物供給約70%與約90%之間的理論最大量的硝?；?。在一些實施例中，本文中的化合 物供給約85%與約95%之間的理論最大量的硝?；Ｔ谝恍嵤├?，本文中的化合物 供給約90%與約95%之間的理論最大量的硝酰基。供給化合物的理論量的硝酰基的小于 40%或小于50%的化合物仍為硝?；w且可以用于所描述的方法中。供給理論量的硝 ?；男∮?0%的化合物可以用于所描述的方法中，且相比于供給顯著水平的硝?；幕?合物，可能需要較高劑量水平。也可以通過暴露測試化合物到高鐵肌紅蛋白（Mb 3+)檢測硝 ?；┙o。硝?；cMb3+反應以形成Mb2+-N0絡合物，其可以通過紫外線/可見光譜的改變 或通過電子順磁共振（EPR)來檢測。Mb 2+-N0絡合物具有以約2的8值為中心的EPR信號。 另一方面，氧化氮與Mb3+反應以形成EPR沉默的Mb 3+-N0絡合物。因此，如果候選化合物與 Mb3+反應以形成可通過常用方法，如紫外線/可見光或EPR檢測的絡合物，那么測試對于硝 ?；┙o為積極的?？梢栽谏韺W上相關的pH下進行硝酰基供給的測試。
[0033] "正性收縮影響劑"是指造成心肌收縮功能的提高的試劑。這些試劑包括β -腎上 腺素受體激動劑、磷酸二酯酶活性的抑制劑和鈣敏化劑。β -腎上腺素受體激動劑尤其包 括多巴胺、多巴酚丁胺、特布他林（terbutaline)和異丙腎上腺素。這些化合物的類似物和 衍生物也為期望的。舉例來說，美國專利第4, 663, 351號描述可以經(jīng)口投與的多巴酚丁胺 前藥。所屬領域的技術人員將能夠確定化合物以及其它β_激動劑化合物是否能夠引起正 性肌力效果。在特定實施例中，β-受體激動劑對于β-l受體為選擇性的。在其它實施例 中，β-激動劑對于β-2受體為選擇性的，或?qū)τ谌魏翁囟ㄊ荏w為非選擇性的。
[0034] "響應于硝酰基治療"的疾病或病癥包括在其中投與在生理條件下供給有效量的 硝?；幕衔镏委熀?或預防疾病或病癥的任何疾病或病癥（那些術語如本文中所定 義）。當投與硝酰基供體時癥狀得以抑制或減少的疾病或病癥為響應于硝?；委煹募膊?或病癥。響應于硝?；委煹募膊』虿“Y的非限制性實例包括冠狀動脈阻塞、冠狀動脈疾 ?。–AD)、心絞痛、心臟病發(fā)作、心肌梗塞、高血壓、缺血性心肌病和梗塞、舒張性心臟衰竭、 肺充血、肺水腫、心臟纖維化、瓣膜性心臟病、心包疾病、循環(huán)充血癥、外周性水腫、腹水、恰 加斯氏?。–hagas' disease)、心室肥大、心臟瓣膜病、心臟衰竭（包括（但不限于）充血 性心臟衰竭,如急劇充血性心臟衰竭和急劇失代償性心臟衰竭）。也預期其它心血管疾病或 病癥，因為是涉及局部缺血/再灌注損傷的疾病或病癥。癌癥為響應于硝酰基治療的疾病 或病癥的另一實例。
[0035] "肺高血壓（Pulmonary hypertension) "或"PH"是指肺動脈壓較高的病癥。PH的 當前血液動力學定義為在靜止狀態(tài)下的平均肺動脈壓（MPAP)大于或等于25毫米汞柱。 1PH 的實例包括（但不限于）PH的更新分類（表1)中所列的病癥。2
[0036] 表1.肺高血壓（PH)的分類 1 巴代施(Badescli) D.等人.肺動脈高血FK的診斷和 iif 估(Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension).美國心臟病學會雜志(/Am CV>// Cflnifo/) 2〇09; 54(補充木)：S55-S66。 2 西莫諾 G.(Simoimeau G.)爭乂. fliji 高!-k 的臨床分類更新（Updated clinical classification of pulmonary hypertension).美國心臟病學會雜志(/Am Q?// Conrft?/) 2009; 54(補充本 1): S43-54。
[0037]
[0038]
[0039] 揭示的主題提供某些N-取代羥胺衍生化合物、使用這些化合物的方法和包含這 些化合物的醫(yī)藥組合物和試劑盒。
[0040] N-取代羥胺衍生化合物
[0041] 在一些實施例中，揭示的主題提供一種式（I)或（II)化合物
[0042]

【權利要求】
1. 一種式⑴或（II)化合物
或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物，其中： X 和 Z 獨立地選自-0-、-NR3-、-s-、-CR3-和-CR3R 4-; Y 選自-C (=0) _、-C (=S) -、-C (=NR5)-和-CR5R6-; R 選自 CfCg 燒基、C2_C8 稀基、C2_C8 塊基、CfCg 燒氧基、C5_C1(I 芳基、_C (=0) R7、_C (=S) R7、-C(=NR7)R8和-C(=N0R7)R 8,其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一或 多個取代基取代； R1選自-H、烷基、C2-C8烯基、C2-C 8炔基、C5-C1(l芳基、C5-C1(l雜環(huán)烷基、C 5-C1(l雜環(huán) 烯基和C5-C1(l雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基未經(jīng)取 代或經(jīng)一或多個取代基取代；且 R2、R3、R4、R5、R6、R 7 和 R8 獨立地選自-H、烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C5-C1Q 芳基、 C5-C1(l雜環(huán)烷基、C5-C1(l雜環(huán)烯基、C 5-C1(l雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)烷基、 雜環(huán)烯基和雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個取代基取代。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式（I)化合物。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式（II)化合物。
4. 根據(jù)權利要求1到3中任一權利要求所述的化合物，其中1?為CfC8烷基，其中所述 烷基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個取代基取代。
5. 根據(jù)權利要求1到3中任一權利要求所述的化合物，其中R為烷基。
6. 根據(jù)權利要求1到3中任一權利要求所述的化合物，其中R為-C(=N0R5)R6。
7. 根據(jù)權利要求1到3中任一權利要求所述的化合物，其中R為-C(=N0R5)R6 ;且R5和 R6獨立地為烷基。
8. 根據(jù)權利要求1、2和4到7中任一權利要求所述的化合物，其中X和Z各自為-0-。
9. 根據(jù)權利要求1、2和4到7中任一權利要求所述的化合物，其中X和Z各自為-NR2-。
10. 根據(jù)權利要求1、2和4到7中任一權利要求所述的化合物，其中X和Z各自 為-NR2-;且R2為CrC 4烷基。
11. 根據(jù)權利要求1、2和4到10中任一權利要求所述的化合物，其中Y為-CR3R4-。
12. 根據(jù)權利要求1、2和4到10中任一權利要求所述的化合物，其中Y為-C(=0)-。
13. 根據(jù)權利要求1和3到7中任一權利要求所述的化合物，其中R1為-Η。
14. 根據(jù)權利要求1和3到7中任一權利要求所述的化合物，其中R1為C「C8烷基，其 中所述烷基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個取代基取代。
15. 根據(jù)權利要求1和3到7中任一權利要求所述的化合物，其中R1為CfC4烷基。
16. 根據(jù)權利要求1和3到7中任一權利要求所述的化合物，其中R1為C5-C1(l芳基或 C 5-C1(l雜芳基，其中所述芳基和雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個取代基取代。
17. 根據(jù)權利要求1和3到7中任一權利要求所述的化合物，其中R1為苯基，其中所述 苯基未經(jīng)取代或經(jīng)鹵基取代。
18. 根據(jù)權利要求1、3到7和13到17中任一權利要求所述的化合物，其中R2為 烷基，其中所述烷基未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個取代基取代。
19. 根據(jù)權利要求1、3到7和13到17中任一權利要求所述的化合物，其中R2為 燒基。
20. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自：
21. -種醫(yī)藥組合物，其包含： 根據(jù)權利要求1到20中任一權利要求所述的化合物；和 醫(yī)藥學上可接受的賦形劑。
22. -種治療選自心血管疾病、局部缺血、再灌注損傷、癌性疾病、肺高血壓和響應于硝 ?；煼ǖ牟“Y的疾病或病癥的方法，其包含向有需要的受試者投與根據(jù)權利要求1到20 中任一權利要求所述的化合物。
23. -種調(diào)節(jié)活體內(nèi)硝?；降姆椒ǎ浒蛴行枰氖茉囌咄杜c根據(jù)權利要求 1到20中任一權利要求所述的化合物。
24. -種試劑盒，其包含： 根據(jù)權利要求1到20中任一權利要求所述的化合物；和 用于治療響應于硝酰基療法的病癥的說明書。
【文檔編號】C07D231/22GK104053647SQ201280051009
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2012年10月16日 優(yōu)先權日:2011年10月17日
【發(fā)明者】約翰·P·托斯卡諾, 達里爾·A·格思里 申請人:約翰斯霍普金斯大學