專利名稱：一種高純度替加環(huán)素的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗生素藥物替加環(huán)素的制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
替加環(huán)素(tigecycline)化學(xué)名(4S，4aS，5aR，l2aS)_4，7_雙(二甲氨基)_9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-1，4，4a, 5，5a, 6, 11，12a_ 八氫并四苯-2-甲酰胺，是首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰環(huán)素類抗生素，其結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類藥物相似，2005年6月美國FDA批準(zhǔn)其用于成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染。替加環(huán)素結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種高純度替加環(huán)素的合成方法，其包括如下步驟 (1)替加環(huán)素粗品制備在惰性氣體保護(hù)下，酸性接受體存在下，式(III) 9-氨基米諾環(huán)素與式( II) N-叔丁基甘氨酸于惰性溶劑中，在氨基酸縮合劑作用下，進(jìn)行氨基酸縮合反應(yīng)；反應(yīng)完全后用鹽酸調(diào)節(jié)pH3. 0 4. 5，氨水調(diào)節(jié)pH7. 0 7. 5，二氯甲烷/甲醇混合溶劑萃取，干燥， 濃縮得式(I)替加環(huán)素粗品；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述氨基酸縮合劑為1-羥基-7-偶氮苯并三唑、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳化二胺基鹽酸鹽， N, N’ -羰基二咪唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯、0-(苯并三唑-1-基)-N, N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸酯、N-羥基丁二酰亞胺、S- (1-氧-2-吡啶)-巰基-1，3- 二甲基丙基脲四氟硼酸酯、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的任一種或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于，步驟(1)中縮合反應(yīng)時(shí)間為3 10h，反應(yīng)溫度為10 40°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于9-氨基米諾環(huán)素與N-叔丁基甘氨酸的摩爾比為1:1 1:3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于，酸性接受體為三乙胺、 N, N- 二異丙基乙胺的一種或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷的一種或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于，9-氨基米諾環(huán)素與縮合劑以及酸接受體的摩爾比為1 :1 :1 1 :3 :3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于，步驟(2)操作是替加環(huán)素粗品于38 45°C溫度下溶于丙酮中；向清液中緩慢加入的與丙酮等量的含0. 5 5%(w/ w)乳糖的甲醇，再加入5 10%粗品重量的活性炭脫色15min，過濾，濾液中緩慢滴加與丙酮等量的甲醇，于20 25°C析晶lh，再冷卻至0 5°C析晶2小時(shí)，過濾，干燥得單雜 < 0. 1%，差向異構(gòu)體< 0. 5%，純度> 99. 5%的替加環(huán)素精制品。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于，替加環(huán)素粗品與丙酮的投料比例為Ig:8 10mL。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替加環(huán)素的合成方法，其特征在于，所述二氯甲烷/甲醇混合溶劑中，二氯甲烷與甲醇體積比為4 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗生素藥物替加環(huán)素(tigecycline)的制備新方法，以9-氨基米諾環(huán)素和N-叔丁基甘氨酸為起始原料，其特征在于N-叔丁基甘氨酸溶于惰性溶劑中，在酸性接受體和氨基酸縮合劑存在下，與9-氨基米諾環(huán)素以氨基酸縮合的路線反應(yīng)3～10h，冷卻至室溫。通過酸化、中和、萃取、干燥、濃縮、精制得到替加環(huán)素。本發(fā)明的制備方法簡化了操作，所制得的產(chǎn)品純度達(dá)99.5%以上，單雜控制在0.1%以下，差向異構(gòu)體控制在0.5%以下；收率高，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C237/26GK102391148SQ20111032413
公開日2012年3月28日 申請日期2011年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月24日
發(fā)明者宗在偉, 楊建楠, 趙俊 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司